Диффузные заболевания соединительной ткани. Ревматические болезни
ДИФФУЗНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ (ДЗСТ), или коллагенозы (термин, имеющий историческое значение), - группа заболеваний, характеризующихся системным иммуновоспалитель-ным поражением соединительной ткани и ее производных. Данное понятие является групповым, но не нозологическим, в связи с чем этим термином не следует обозначать отдельные нозологические формы. ДЗСТ объединяют достаточно большое число заболеваний. Наиболее часто встречающимися являются системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия (ССД), дерматомиозит (ДМ); к этой группе заболеваний относят также ревматическую лихорадку (традиционно описываемую в разделе заболеваний сердечно-сосудистой системы). В настоящее время доказано, что при ДЗСТ происходят глубокие нарушения иммунного гомеостаза, выражающиеся в развитии аутоиммунных процессов, т.е. реакции иммунной системы, сопровождающиеся появлением антител или сенсибилизированных лимфоцитов, направленных против антигенов собственного организма (аутоантигенов).
Основой аутоиммунной патологии является иммунорегуляторный дисбаланс, выражающийся в угнетении супрессорной и увеличении «хелпер-ной» активности Т-лимфоцитов с последующей активацией В-лимфоцитов и гиперпродукцией аутоантител самой разной специфичности.
Имеется ряд общих черт, объединяющих ДЗСТ:
Общность патогенеза - нарушение иммунного гомеостаза в виде неконтролируемой выработки аутоантител и образования иммунных комплексов антиген - антитело, циркулирующих в крови и фиксирующихся в
Тканях с последующим развитием тяжелой воспалительной реакции (особенно в микроциркуляторном русле, почках, суставах и пр.);
Сходство морфологических изменений (фибриноидное изменение основного вещества соединительной ткани, васкулиты, лимфоидные и плазмоклеточные инфильтраты и пр.);
Хроническое течение с периодами обострений и ремиссий;
Обострение под влиянием неспецифических воздействий (инфекция, инсоляция, вакцинация и др.);
Многосистемность поражения (кожа, суставы, серозные оболочки, почки, сердце, легкие);
Лечебный эффект иммуносупрессорных средств (глюкокортикосте-роиды, цитостатики).
Все заболевания, входящие в эту группу, отличаются самостоятельными клиническими и морфологическими проявлениями, поэтому в каждом конкретном случае следует стремиться к точному нозологическому диагнозу.
В данной главе рассматривается диагностический поиск при системной красной волчанке, системной склеродермии, дерматомиозите.
Системная красная волчанка
Системная красная волчанка (СКВ) - системное аутоиммунное заболевание лиц молодого возраста (преимущественно женщин), развивающееся на фоне генетически обусловленного несовершенства иммунорегуляторных процессов, приводящего к неконтролируемой продукции антител к собственным клеткам и их компонентам, с развитием аутоиммунного и иммуно-комплексного хронического поражения [Насонова В.А., 1989]. Сущность заболевания состоит в иммуновоспалительном поражении соединительной ткани и микроциркуляторного русла, кожи, суставов и внутренних органов (при этом висцеральные поражения являются ведущими, определяя течение и прогноз болезни).
СКВ, по данным разных авторов, встречается с частотой 2,7-4,8 на 100 000 населения, в молодом и среднем возрасте соотношение больных женщин и мужчин 9:1 (в детском возрасте или после менопаузы соотношение уменьшается до 2:1). Это обстоятельство подтверждает предположение, что в возникновении и развитии СКВ определенная роль принадлежит половым гормонам. Хотя заболевание у мужчин развивается значительно реже, протекает оно столь же тяжело, как и у женщин.
СКВ принадлежит к генетически детерминированным заболеваниям: исследования популяции показали, что предрасположенность к возникновению СКВ связана с определенными генами II класса гистосовместимо-сти (HLA), генетически обусловленным дефицитом отдельных компонентов комплемента, а также полиморфизмом генов некоторых рецепторов и фактором некроза опухоли а (ФНО-а).
Этиология. Конкретный этиологический фактор при СКВ не установлен, однако ряд клинических проявлений (цитопенический синдром, эритема и энантема) и определенные закономерности болезни позволяют сближать СКВ с заболеваниями вирусной этиологии. В настоящее время придается значение вирусам, принадлежащим к РНК-группе (так называемые медленные, или латентные, вирусы). Обнаружение семейных случаев заболевания, частое выявление в семьях других ревматических или аллергических заболеваний, различных нарушений иммунитета позволя-
Ют думать о возможном значении семейно-генетической предрасположенности.
Выявлению СКВ способствует целый ряд неспецифических факторов - инсоляция, неспецифическая инфекция, введение сывороток, прием некоторых лекарственных средств (в частности, периферических вазодила-таторов из группы гидралазинов), стресс. СКВ может начаться после родов, перенесенного аборта. Все эти данные позволяют рассматривать СКВ как мультифакториальное заболевание.
Патогенез. Вследствие воздействия на иммунную систему вируса (а возможно, и противовирусных антител) на фоне наследственной предрасположенности возникает дисрегуляция иммунного ответа, что приводит к гиперреактивности гуморального иммунитета. В организме больных происходит неконтролируемая продукция антител к различным тканям, клеткам, белкам организма (в том числе к различным клеточным органеллам и к ДНК). Установлено, что при СКВ вырабатываются аутоантитела только примерно к 40 из более 200 потенциальных антигенных клеточных компонентов. В последующем происходит образование иммунных комплексов и отложение их в различных органах и тканях (преимущественно в микроциркуляторном русле). Характерны разнообразные дефекты иммунорегуля-ции, характеризующиеся гиперпродукцией цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-4 и ИЛ-10). Далее разыгрываются процессы, связанные с элиминацией фиксированных иммунных комплексов, что приводит к высвобождению лизосом-ных ферментов, повреждению органов и тканей и развитию иммунного воспаления. В процессе воспаления и деструкции соединительной ткани высвобождаются новые антигены, в ответ на которые формируются антитела, образуются новые иммунные комплексы, и, таким образом, создается порочный круг, обеспечивающий хронизацию заболевания.
Классификация. В настоящее время в нашей стране [Насонова В.А., 1972-1986] принята рабочая классификация клинических вариантов течения СКВ, учитывающая: 1) характер течения; 2) активность патологического процесса; 3) клинико-морфологическую характеристику поражения органов и систем.
Характер течения болезни:
Острое, подострое, хроническое (рецидивирующий полиартрит, синдром дискоидной волчанки, синдром Рейно, синдром Верльгофа, синдром Шегрена).
Фаза и степень активности процесса.
Фаза активная: высокая активность (III), умеренная (II), минимальная (I).
Фаза неактивная (ремиссия).
Клинико-морфологическая характеристика поражений:
Кожи (симптом «бабочки», капилляриты, экссудативная эритема, пурпура, дискоидная волчанка и др.);
Суставов (артралгии, острый, подострый и хронический полиартрит);
Серозных оболочек (полисерозит: плеврит, перикардит, переспле-нит);
Сердца (миокардит, эндокардит, недостаточность митрального клапана);
Легких (острый, хронический пневмонит, пневмосклероз);
Почек (люпус-нефрит нефротического или смешанного типа; мочевой синдром);
Нервной системы (менингоэнцефалополирадикулоневрит, полиневрит).
Выделяют острое, подострое и хроническое течение болезни. Острое течение: внезапное начало - больные могут указать день, когда началась лихорадка, полиартрит, появились изменения на коже. В ближайшие 3-6 мес развиваются полисиндромность, гломерулонефрит (люпус-нефрит), поражение ЦНС. Продолжительность заболевания без лечения не более 1-2 лет, однако при своевременном распознавании и активном лечении глюкокортикостероидами и многолетней поддерживающей терапии можно добиться полной ремиссии. Этот вариант болезни наблюдается преимущественно у подростков, детей и молодых.
Подострое течение: встречается наиболее часто, начинается как бы исподволь, с общих симптомов, артралгий, рецидивирующих артритов, разнообразных неспецифических поражений кожи. Отчетлива волнообраз-ность течения. Развернутая картина болезни формируется через 2-3, реже - через 3-4 года.
Хроническое течение: заболевание длительное время проявляется рецидивами различных синдромов - полиартрита, реже полисерозита, синдромом дискоидной волчанки, синдромом Рейно. На 5-10-м году болезни присоединяются другие органные поражения (почки, легкие).
При хроническом течении болезни у 20-30 % больных развивается так называемый антифосфолипидный синдром, представляющий клинико-лабо-раторный симптомокомплекс (венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии, тромбоцитопения и разнообразные поражения органов). Характерный иммунологический признак - антитела, реагирующие с фосфолипидами и фосфолипидсвязывающими белками (более детально о антифосфолипидном синдроме будет сказано далее).
Выделяют также три степени активности патологического процесса, т.е. выраженность потенциально обратимого иммуновоспалительного повреждения, определяющая характер терапии у каждого конкретного больного. Активность следует отличать от «тяжести» болезни, под которой понимают совокупность необратимых изменений, потенциально опасных для жизни больного.
Клиническая картина. Проявления болезни чрезвычайно разнообразны, что определяется множественностью поражения органов и систем, характером течения, фазой и степенью активности воспалительного процесса.
На I этапе диагностического поиска получают информацию, на основании которой можно составить представление: 1) о варианте начала заболевания; 2) о характере течения болезни; 3) о степени вовлечения в патологический процесс тех или иных органов и систем; 4) о проводимом ранее лечении и его эффективности, а также возможных осложнениях лечения.
Варианты начала болезни могут быть разнообразными. Наиболее часто болезнь начинается с сочетания различных синдромов; моносимптомное начало, как правило, нехарактерно. В связи с этим предположение о возможности СКВ возникает с того момента, как у больного выявлено такое сочетание, что чрезвычайно важно для диагностики СКВ.
В раннем периоде СКВ наиболее частыми являются синдромы поражения суставов, кожи, серозных оболочек, а также лихорадка. Таким образом, наиболее «подозрительными» в отношении СКВ будут разнообразные сочетания: 1) лихорадка, полиартрит, трофические изменения кожи (в частности, выпадение волос - алопеция); 2) полиартрит, лихорадка, поражение плевры (плеврит); 3) лихорадка, трофические нарушения кожи, пора-
Зкения плевры. Диагностическая значимость этих сочетаний в существенной мере повышается, если поражение кожи заключается в развитии эритемы, однако в начальном периоде болезни эритема встречается лишь в 25 % случаев; все же это обстоятельство не снижает диагностического значения перечисленных сочетаний.
Малосимптомное начало болезни нехарактерно, однако отмечен дебют СКВ с развития массивных отеков вследствие развития с самого начала патологического процесса диффузного гломерулонефрита (люпус-нефрита) нефротического или смешанного типа.
Вовлечение в патологический процесс различных органов проявляется симптомами их воспалительного поражения: артрит, миокардит, перикардит, пневмонит, гломерулонефрит, полиневрит и пр.
Сведения о проводимом ранее лечении позволяют судить: 1) об его адекватности; 2) об остроте течения болезни и степени активности процесса (начальные дозы кортикостероидов, длительность их применения, поддерживающие дозы, включение в лечебный комплекс цитостатиков при выраженных иммунных нарушениях, высокой активности люпус-нефрита и т.д.); 3) о наличии осложнений кортикостероидной и цитостатической терапии.
На I этапе могут быть сделаны определенные выводы относительно диагноза при длительном течении болезни, однако в дебюте болезни диагноз устанавливается на последующих этапах исследования.
На II этапе диагностического поиска можно получить много данных, свидетельствующих о поражении органов и степени их функциональной недостаточности.
Поражение опорно-двигательного аппарата проявляется полиартритом, напоминающим ревматоидный артрит (РА), симметричным поражением мелких суставов кисти (проксимальных межфаланговых, пястно-фаланго-вых, лучезапястных) и крупных суставов (реже). При развернутой клинической картине болезни определяется дефигурация суставов, обусловленная периартикулярным отеком. С течением болезни развиваются деформации мелких суставов. Поражение суставов может сопровождаться диффузными миалгиями, очень редко - истинным полимиозитом с отеком и слабостью мышц. Иногда возникают лишь артралгий.
Кожные покровы поражаются так же часто, как и суставы. Наиболее типичны эритематозные высыпания на лице в области скуловых дуг и спинки носа («бабочка»). Повторяющие очертания «бабочки» воспалительные высыпания на носу и щеках наблюдаются в различных вариантах: 1) сосудистая (васкулитная) «бабочка» - нестойкое, пульсирующее, разлитое покраснение кожи с цианотичным оттенком в средней зоне лица, усиливающееся при воздействии внешних факторов (инсоляция, ветер, холод) или волнении; 2) «бабочка» типа центробежной эритемы (изменения кожи локализуются только в области переносицы). Кроме «бабочки», могут наблюдаться дискоидные высыпания - эритематозные приподнимающиеся бляшки с кератическим нарушением и последующей атрофией кожи лица, конечностей и туловища. Наконец, у части больных наблюдают неспецифическую экссудативную эритему на коже конечностей, грудной клетки, признаки фотодерматоза на открытых частях тела.
К поражениям кожных покровов относят капилляриты - это мелкоточечная геморрагическая сыпь на подушечках пальцев рук, ногтевых ложах, ладонях. Кожные поражения могут сочетаться с энантемой на твердом небе. На слизистой оболочке рта или носоглоточной области могут обнаруживаться безболезненные изъязвления.
Серозные оболочки поражаются у 90 % больных (классическая диагностическая триада: дерматит, артрит, полисерозит). Особенно часто выявляют поражение плевры, перикарда, реже - брюшины. Симптоматика плеврита и перикардита описана в предыдущих разделах «Руководства», подчеркнем лишь ее особенности при СКВ: 1) чаще встречаются сухой плеврит и перикардит; 2) при выпотных формах количество экссудата невелико; 3) поражение серозных оболочек длится кратковременно и обычно диагностируется ретроспективно при рентгенологическом исследовании по плевроперикардиальным спайкам или утолщению костальной, междолевой, медиастинальной плевры; 4) отмечается выраженная тенденция к развитию слипчивых процессов (всевозможные сращения и облитерации серозных полостей).
Поражение сердечно-сосудистой системы весьма характерно для СКВ и наблюдается на различных этапах болезни.
Наиболее часто возникают перикардиты, имеющие тенденцию к рецидивам. Значительно чаше, чем это представлялось прежде, поражается эндокард в виде бородавчатого эндокардита (волчаночный эндокардит) на створках митрального, а также аортального или трехстворчатого клапанов. При длительном течении процесса на II этапе можно выявить признаки недостаточности соответствующего клапана (признаков стенозирования отверстия, как правило, не отмечается).
Очаговый миокардит практически никогда не распознается, однако диффузный миокардит, протекающий тяжело, дает определенную симптоматику (см. «Миокардит»).
Поражение сосудов может проявляться в виде синдрома Рейно: приступообразно развивающиеся нарушения артериального кровоснабжения кистей и/или стоп, возникающие под воздействием холода или волнений. Во время приступа отмечаются парестезии, кожа пальцев становится бледной и/или цианотичной, пальцы холодные. Поражаются преимущественно II-V пальцы кистей и стоп, реже другие дистальные участки тела (нос, уши, подбородок и др.).
Поражения легких могут быть обусловлены основным заболеванием и вторичной инфекцией. Воспалительный процесс в легких (пневмонит) протекает либо остро, либо тянется месяцами и проявляется, как и при пневмонии, признаками синдрома воспалительной инфильтрации легочной ткани (следует отметить особенность процесса в виде малопродуктивного кашля в сочетании с одышкой). Другой вариант поражения легких - хронические интерстициальные изменения (воспаление периваску-лярной, перибронхиальной и междольковой соединительной ткани), проявляющиеся медленно прогрессирующей одышкой и изменениями легких при рентгенологическом исследовании; физикальные изменения практически отсутствуют, так что судить о подобном поражении легких на II этапе диагностического поиска практически невозможно.
Поражение пищеварительного тракта проявляется в основном субъективными признаками, выявляемыми на I этапе. При физикальном исследовании иногда можно обнаружить неопределенную болезненность в эпи-гастрии и в области проекции поджелудочной железы, а также стоматит. В ряде случаев развивается гепатит: при обследовании отмечают увеличение печени, ее болезненность.
Наиболее часто при СКВ поражаются почки (волчаночный гломеру-лонефрит или люпус-нефрит), от эволюции которого зависит дальнейшая судьба больного. Поражение почек при СКВ может протекать в виде различных вариантов, поэтому данные непосредственного обследования
Больного могут широко варьировать. При изолированной патологии мочевого осадка не обнаруживают каких-либо изменений во время физи-кального исследования; при гломерулонефрите, протекающем с нефроти-ческим синдромом, определяются массивные отеки, нередко АГ. В случае формирования хронического нефрита с постоянной АГ выявляют увеличение левого желудочка, акцент II тона во втором межреберье справа от грудины.
Аутоиммунная тромбоцитопения (синдром Верльгофа) проявляется типичными геморрагическими высыпаниями различной величины на коже внутренней стороны конечностей, груди, живота, на слизистых оболочках. Наблюдаются также кровотечения после незначительных травм, например после экстракции зуба, носовые кровотечения, изредка имеющие профуз-ный характер и приводящие к анемизации. Кожные кровоизлияния приобретают со временем различную окраску (сине-зеленоватую, бурую, желтую). СКВ может длительно проявляться лишь синдромом Верльгофа без других типичных для СКВ клинических симптомов.
Поражение нервной системы выражено в различной степени у многих больных во всех фазах болезни, так как в патологический процесс вовлекаются практически все отделы нервной системы. Больные предъявляют жалобы на головные боли типа мигрени, могут быть судорожные припадки. Возможны нарушения мозгового кровообращения (вплоть до развития инсульта). При непосредственном обследовании больного обнаруживают признаки полиневрита с нарушением чувствительности, болезненностью нервных стволов, снижением сухожильных рефлексов, парестезиями. Органический мозговой синдром характеризуется эмоциональной лабильностью, эпизодами депрессии, нарушением памяти, слабоумием.
Отмечается увеличение всех групп лимфатических узлов, селезенки, печени (обычно умеренное) при генерализации процесса.
Поражение органа зрения проявляется в виде сухого кератоконъюнкти-вита, что обусловлено патологическими изменениями слезных желез и нарушением их функции. Сухость глаз приводит к развитию конъюнктивита, эрозий роговицы или кератита с нарушением зрения.
При антифосфолипидном синдроме дополнительно к указанной клинической картине могут выявляться тромбозы - венозные (в глубоких венах нижних конечностей с повторными тромбоэмболиями легочной артерии), артериальные (в артериях головного мозга, приводящие к инсультам и транзиторным ишемическим атакам). Со стороны сердца могут выявляться клапанные пороки, внутрисердечные тромбы (имитирующие миксому сердца), тромбозы коронарных артерий с развитием инфаркта миокарда. Поражения кожи при антифосфолипидном синдроме разнообразны, наиболее частое из них - livedo reticularis.
Таким образом, после II этапа исследования выявляется полиорган-ность поражения, причем степень поражения органов весьма различна: от едва заметных клинических (даже субклинических) до выраженных, значительно превалирующих над остальными, что создает предпосылки для диагностических ошибок вследствие интерпретации этих изменений как проявление самостоятельных заболеваний (например, гломерулонефрита, миокардита, артрита).
Этап III диагностического поиска при СКВ имеет очень большое значение, так как: 1) помогает поставить окончательный диагноз; 2) демонстрирует выраженность иммунных нарушений и степень поражения внутренних органов; 3) выявляет степень активности патологического (волчаноч-ного) процесса.
На III этапе наибольшее значение имеют лабораторные исследования крови. Выделяют две группы показателей:
1) непосредственно имеющие диагностическое значение (обнаруживающие выраженные иммунные нарушения):
А) LE-клетки (клетки красной волчанки) - зрелые нейтрофилы, фаго цитирующие ядерные белки других клеток крови, распавшихся под воздей ствием антинуклеарного фактора;
Б) антинуклеарный фактор (АНФ) - гетерогенная популяция аутоанти- тел, реагирующих с различными компонентами клеточного ядра и цирку лирующих в крови (в высоком титре - 1:32 и выше, выявляется у 95 % больных); отсутствие АНФ в подавляющем большинстве случаев не под тверждает диагноз СКВ;
В) антитела к нативной (т.е. к целой молекуле) ДНК; повышение их концентрации коррелирует с активностью заболевания и развитием волча- ночного нефрита;
Г) антитела к Sm-ядерному антигену, Ro/La рибонуклеопротеину; эти антитела рассматриваются как специфичные для СКВ (они обнаруживают ся методом иммунофлюоресценции в 30 %, а методом гемагглютина- ции - в 20 % случаев);
Д) феномен «розетки» - лежащие свободно измененные ядра в тканях (гематоксилиновые тельца), окруженные лейкоцитами;
Е) диагностика антифосфолипидного синдрома при СКВ основана на определении «волчаночных антикоагулянтов» - специфических антител к фосфолипидам, которые выявляются при определении свертываемости крови с помощью функциональных тестов (увеличенное тромбопластино- вое время) и антител к кардиолипину с помощью иммуноферментного ме тода. Сам термин «волчаночный антикоагулянт» неверен, так как главным клиническим проявлением присутствия указанных антител является тром боз (а не кровотечение).
Данные антитела обнаруживаются и при так называемом первичном антифосфолипидном синдроме - самостоятельном заболевании, при котором наблюдаются тромбозы, акушерская патология, тромбоцитопения, сетчатое ливедо, аутоиммунная гемолитическая анемия.
2) Неспецифические острофазовые показатели, к которым относятся:
А) диспротеинемия с повышением содержания ос2- и у-глобулинов в сы воротке крови;
Б) появление С-реактивного белка;
В) увеличение содержания фибриногена;
Г) увеличение СОЭ.
При выраженных суставных поражениях может обнаруживаться в небольшом титре РФ (ревматоидный фактор) - антитело к Fc-фрагменту IgG. РФ выявляется с помощью реакции Ваалера-Розе или латекс-теста.
При исследовании периферической крови может выявляться лейкопения, часто выраженная (1-1,2109/л крови), со сдвигом лейкоцитарной формулы крови до метамиелоцитов и миелоцитов в сочетании с лимфопе-нией (5-10 % лимфоцитов). Обнаруживается умеренная гипохромная анемия, в некоторых случаях - гемолитическая анемия (с желтухой, ретикуло-цитозом, положительной пробой Кумбса). Также редко наблюдается тромбоцитопения, проявляющаяся геморрагическим синдромом.
Для поражения почек характерны изменения в моче, которые можно классифицировать следующим образом [Тареева И.Е., 1983]:
1) субклиническая протеинурия (содержание белка в моче 0,5 г/сут, часто в сочетании с небольшой лейкоцитурией и эритроцитурией);
2) более выраженная протеинурия, являющаяся выражением нефрит ческого синдрома, сопровождающего подострый или активный волчаночный нефрит. Очень высокая протеинурия (как при амилоидозе) встречается редко. Отмечается умеренная гематурия. Лейкоцитурия может быть следствием как волчаночного воспалительного процесса в почках, так и нередкого присоединения вторичной инфекции мочевых путей. Очень высокая лейкоцитурия - следствие вторичной мочевой инфекции.
При пункционной биопсии почек выявляют неспецифические мезангио-мембранозные изменения, часто с фибропластическим компонентом. Характерным является: 1) обнаружение в препаратах свободно лежащих в почечной ткани измененных ядер (гематоксилиновые тельца); 2) капиллярные мембраны клубочков принимают вид «проволочных петель»; 3) отложение иммунных комплексов в виде электронно-плотных депозитов на базальной мембране клубочков в «проволочных петлях», фибриноидных
Отложениях.
Рентгенологическое исследование выявляет: 1) изменения в суставах при суставном синдроме - эпифизарный остеопороз в суставах кистей и луче-запястных суставах; лишь при хроническом течении артрита и деформациях отмечают сужение суставной щели с подвывихами; 2) изменения в легких при развитии пневмонита; при длительном течении болезни - диско-видные ателектазы, усиление и деформацию легочного рисунка, что сочетается с высоким стоянием диафрагмы; 3) развитие «волчаночного» порока сердца или экссудативного перикардита.
Электрокардиографическое исследование помогает обнаружить неспецифические изменения конечной части желудочкового комплекса (зубец Т и сегмент 57), аналогичные описанным ранее при миокардите и перикардите.
Компьютерная томография (КТ) головного мозга и магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяют выявить патологические изменения у больных с поражением ЦНС.
При проведении диагностического поиска необходимо определить степень активности волчаночного процесса (табл. 21).
Диагностика. В случаях классического течения СКВ диагноз прост и основывается на обнаружении «бабочки», рецидивирующего полиартрита и полисерозита, составляющих клиническую диагностическую триаду, дополняемую присутствием LE-клеток или антинуклеарного фактора в диагностических титрах. Вспомогательное значение имеют молодой возраст больных, связь с родами, абортами, началом менструальной функции, инсоляцией, инфекцией. Значительно сложнее установить диагноз в других случаях, особенно если перечисленные выше классические диагностические признаки отсутствуют. В этой ситуации помогают диагностические критерии, разработанные Американской ревматологической ассоциацией (АРА) в 1982 г. и пересмотренные в 1992 г. (табл. 22).
Диагноз достоверен при наличии четырех критериев или более. Если имеется менее четырех критериев, то диагноз СКВ сомнителен и требуется динамическое наблюдение за больным. Такой подход обоснован: он четко предостерегает врача от назначения больным кортикостероидов, так как с такими же симптомами могут протекать и другие заболевания (в том числе паранеопластический синдром), при которых кортикостероиды противопоказаны.
Дифференциальная диагностика. СКВ следует дифференцировать от целого ряда заболеваний. Насколько велик перечень органов и систем, вовлекаемых в патологический процесс при СКВ, настолько же обширен список заболеваний, которые могут быть ошибочно диагностированы у
Таблица 22. Диагностические критерии СКВ
вания Яти rrSfinJб0ЛЬШе" степени может имитировать различные заболе- та™ ппи ™™ ОСобенно часто встречаются в дебюте заболевания, а оК™е * „яИРУЮТМ п°Ражении 1-2 органов (систем). Например, ик nSS? ™* б°Л"ЗНИ п°Ражения плевры может быть расценено
Или HSULZI^^I этиолоп™; миокардит - как ревматический бютиоует r^rnt^f ИИ^°СОбеННт,° МН0Г0 ошибок возникает, если СКВ де- ™ГрУ^ В ПОДОбНЫХ СЛуЧаЯХ СТавяТ диагн03 ТОЛЬКО
Фекгтио^нот^6 ЧаСТ° ПРИХ0ДИТСЯ Дифференцировать от ревматизма, ин- шг^ски^пия^ ТИТакХр°НИЧеского ^тивного гепатита (ХАГ), гемор- г^уппы даст (тРомбоЦитопенической пурпуры), других болезней из
Необходимость дифференциации с ревматизмом возникает, как правило, у подростков и юношей в дебюте заболевания при наличии артрита и лихорадки. Ревматический артрит отличается от волчаночного большей остротой проявлений, преимущественным поражением крупных суставов, скоротечностью. Не следует придавать дифференциально-диагностическое значение предшествующей инфекции - ангине, поскольку она может явиться неспецифическим фактором, вызывающим клинические признаки СКВ. Диагноз ревматизма становится достоверным с момента появления признаков поражения сердца (ревмокардит); последующее динамическое наблюдение позволяет выявить формирующийся порок сердца, тогда как при СКВ, если и возникает недостаточность митрального клапана, то она выражена незначительно, без отчетливых гемодинамических нарушений, митральная регургитация выражена нерезко. В отличие от СКВ в острой стадии ревматизма отмечается лейкоцитоз; LE-клетки, АНФ не обнаруживаются.
Дифференциальный диагноз между СКВ и ревматоидным артритом труден в начальной стадии болезни из-за сходства клинической симптоматики: симметричного поражения мелких суставов кисти, вовлечения в про-
Цесс других суставов, «утренней скованности». Дифференциация основывается на преобладании при РА в пораженных суставах пролиферативного компонента, раннего развития гипотрофии мышц, приводящих в движение пораженные суставы, стойкости поражений суставов. Эрозии суставных поверхностей отсутствуют при СКВ, но являются характерным признаком РА. Ревматоидный фактор (РФ) в высоком титре характерен для РА, при СКВ он обнаруживается редко и в невысоком титре. Исключительно сложен дифференциальный диагноз СКВ и висцеральной формы РА. Облегчающим обстоятельством является то, что уточненная диагностика в обоих случаях не влияет на характер лечения (кортикостероидная терапия).
При хроническом активном гепатите (ХАГ) могут развиваться системные проявления в виде лихорадки, артрита, плеврита, кожных высыпаний, гломерулонефрита; обнаруживаются лейкопения, тромбоцитопения, LE-клетки, АНФ. При дифференциации следует учесть: 1) ХАГ развивается чаще в среднем возрасте; 2) в анамнезе больных ХАГ имеется острый вирусный гепатит; 3) при ХАГ выявляются выраженные изменения структуры и функции печени - цитолитический и холестатический синдромы, признаки печеночной недостаточности, гиперспленизм, а затем и портальная гипертензия; 4) при СКВ поражение печени не слишком частое и протекает в виде гепатита легкого течения (с умеренными признаками цитолитического синдрома); 5) при ХАГ выявляются различные маркеры вирусного поражения печени (противовирусные антитела и сам вирусный антиген).
При инфекционном эндокардите (первичном) быстро выявляют поражение сердца (недостаточность аортального или митрального клапана), отчетливый эффект антибиотической терапии, LE-клетки, антитела к ДНК, АНФ, как правило, не обнаруживаются. Своевременно проведенный посев крови позволяет обнаружить рост патогенной микрофлоры.
При тромбоцитопенической пурпуре (идиопатической или симптоматической) отсутствуют многие синдромы, наблюдаемые при СКВ, нет лихорадки, типичных лабораторных признаков (LE-клетки, АНФ, антитела к ДНК).
Наиболее сложна дифференциация с другими нозологическими формами из группы ДЗСТ. Такие заболевания, как системная склеродермия и дермато-миозит, могут иметь много общих черт с СКВ; сложность диагностики усугубляется возможностью обнаружения при этих заболеваниях АНФ и LE-клеток (хотя и в меньшем титре). Основой дифференциации является более частое и более выраженное поражение внутренних органов (в особенности почек) при СКВ, совершенно иной характер поражения кожи при ССД, четкий миопатический синдром при ДМ. Однако в ряде случаев только длительное динамическое наблюдение за больным позволяет поставить правильный диагноз. Иногда на это уходит много месяцев и даже лет, особенно при хроническом течении СКВ с минимальной степенью активности.
Формулировка развернутого клинического диагноза СКВ учитывает все рубрики, приведенные в рабочей классификации заболевания; диагноз должен отражать: 1) характер течения болезни (острое, подострое, хроническое). При хроническом течении (обычно моно- или олигосиндромное) следует указать ведущий клинический синдром; 2) активность процесса; 3) клинико-морфологическую характеристику поражения органов и систем с указанием стадии функциональной недостаточности (например, при люпус-нефрите - стадия почечной недостаточности, при миокардите - наличие или отсутствие сердечной недостаточности, при поражении легких - наличие или отсутствие дыхательной недостаточности и пр.); 4) ука-
Зание на проводимую терапию (например, кортикостероидами); 5) осложнения терапии (если они имеются).
Лечение. Учитывая патогенез болезни, больным СКВ показана комплексная патогенетическая терапия, задачами которой являются: 1) подавление иммунного воспаления и иммунокомплексной патологии (неконтролируемого иммунного ответа); 2) предупреждение осложнений иммуносупрессивной терапии; 3) лечение осложнений, возникающих в процессе проведения иммуносупрессивной терапии; 4) воздействие на отдельные, резко выраженные синдромы; 5) удаление из организма циркулирующих иммунных комплексов и антител.
Прежде всего необходимо исключить психоэмоциональные стрессы, инсоляцию, активно лечить сопутствующие инфекции, потреблять пищу с низким содержанием жира и высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот, кальция и витамина D. В период обострения болезни и на фоне лечения цитостатическими препаратами необходима активная контрацепция. Не следует принимать контрацептивы с высоким содержанием эстрогенов, поскольку они вызывают обострение болезни.
Для подавления иммунного воспаления и иммунокомплексной патологии при лечении СКВ используют основные иммуносупрессоры: кортико-стероиды, цитостатические препараты, аминохинолиновые производные. Длительность лечения, величина, выбор препарата, а также поддерживающие дозы определяются: 1) степенью активности заболевания; 2) характером течения (острота); 3) обширностью вовлечения в патологический процесс внутренних органов; 4) переносимостью кортикостероидов или цито-статиков и наличием (или отсутствием) осложнений иммуносупрессивной терапии; 5) наличием противопоказаний.
В начальных стадиях болезни с признаками минимальной активности процесса и преобладанием в клинической картине поражения суставов можно назначать НПВП, однако даже при минимальной активности патологического процесса средством выбора являются ГКС. Больные должны находиться на диспансерном учете с тем, чтобы при первых же признаках обострения заболевания врач своевременно мог назначить кортикостероидную терапию.
При хроническом течении болезни с преимущественным поражением кожи можно применять 0,25 г/сут хингамина (делагила, резохина) или гид-роксихлорохина (плаквенила) в течение многих месяцев. При появлении признаков генерализации процесса (вовлечение в патологический процесс внутренних органов), а также признаков активности необходимо немедленно перейти на более действенную иммуносупрессивную терапию ГКС.
Таким образом, основным методом лечения СКВ является кортикостероидная терапия; при ее проведении следует придерживаться следующих принципов:
1) начинать лечение только при достоверном диагнозе СКВ (при подозрении на СКВ кортикостероиды назначать не следует);
2) доза ГКС должна быть достаточной для подавления активности патологического процесса;
3) лечение «подавляющей» дозой следует проводить до наступления выраженного клинического эффекта (улучшение общего состояния, нормализация температуры тела, улучшение лабораторных показателей, положительная динамика органных изменений), обычно для этого требуется приблизительно 2 мес;
4) после достижения эффекта следует постепенно переходить на поддерживающие дозы;
5) обязательна профилактика осложнений кортикостероидной терапии.
Терапия ГКС показана при II и III степени активности патологического процесса, что всегда бывает при подостром и остром течении СКВ. Больным со II степенью активности назначают средние дозы (
При III степени назначают большие дозы . Длительность приема больших доз составляет 4-12 нед. Уменьшение дозы следует проводить медленно, под тщательным клинико-лабораторным контролем, а поддерживающие дозы препаратов (10-15 мг) следует принимать многие годы.
Для предупреждения побочных действий ГКС применяют: 1) препараты калия (оротат калия, хлорид калия, панангин); 2) анаболические препараты (метандростенолон по 5-10 мг); 3) мочегонные (салуретики); 4) гипотензивные средства (ингибиторы АПФ); 5) антацидные препараты.
При развитии тяжелых осложнений назначают: 1) антибиотики (при вторичной инфекции); 2) противотуберкулезные препараты (при развитии туберкулеза, чаще всего легочной локализации); 3) препараты инсулина, диету (при развитии сахарного диабета); 4) противогрибковые средства (при кандидозе); 5) курс противоязвенной терапии (при появлении «стероидной» язвы).
Во время кортикостероидной терапии возникают ситуации, когда необходимо введение экстравысоких доз преднизолона (1000 мг внутривенно капельно в течение 30 мин в течение 3 дней): 1) резкое увеличение («всплеск») активности процесса (III степень), несмотря на, казалось бы, адекватно проводимую терапию; 2) резистентность к дозам, с помощью которых ранее достигали положительного эффекта; 3) выраженные органные изменения (нефротический синдром, пневмонит, генерализованный васку-лит, цереброваскулит).
Полагают, что подобная пульс-терапия приостанавливает образование иммунных комплексов за счет торможения синтеза антител к ДНК. Вызванное кортикостероидами понижение уровня антител к ДНК ведет к образованию иммунных комплексов меньших размеров за счет диссоциации более крупных.
Значительное подавление активности процесса после проведения пульс-терапии позволяет в дальнейшем назначать небольшие поддерживающие дозы кортикостероидов. Пульс-терапия наиболее успешна у больных молодого возраста с небольшой длительностью заболевания.
Лечение ГКС не всегда оказывается успешным, что обусловливается: 1) необходимостью снижения дозы при развитии осложнений (хотя такая терапия эффективна у данного больного); 2) непереносимостью препаратов; 3) резистентностью к терапии кортикостероидами (выявляется обычно достаточно рано). В подобных случаях (особенно при развитии пролифера-тивного или мембранозного люпус-нефрита) назначают цитостатики: цик-лофосфамид (болюсное введение в дозе 0,5-1 г/м2 внутривенно ежемесячно в течение не менее 6 мес, а затем каждые 3 мес в течение 2 лет) в сочетании с 10-30 мг/сут преднизолона. В дальнейшем можно возратиться к терапии ГКС, так как резистентность к ним обычно исчезает.
Для лечения менее тяжелых, но резистентных к ГКС проявлений болезни назначают азатиоприн или метотрексат (примерно 15 мг/нед) и циклоспорин [менее 5 мгДкгсут)] в сочетании с невысокими дозами преднизолона (10-30 мг/сут).
Критериями оценки эффективности применения цитостатиков служат. 1) уменьшение или исчезновение клинических признаков; 2) исчезнове-
Ние стероидорезистентности; 3) стойкое снижение активности процесса; 4) предотвращение прогрессирования люпус-нефрита.
Осложнения цитостатической терапии: 1) лейкопения; 2) анемия и тромбоцитопения; 3) диспепсические явления; 4) инфекционные осложнения.
При появлении лейкопении (лейкоцитов менее 3,0 109/л) дозу препарата следует снизить до 1 мг/кг, а при дальнейшем нарастании лейкопении препарат отменяют и увеличивают дозу преднизолона на 50 %.
В последние годы широкое распространение получили экстракорпоральные методы лечения - плазмаферез, гемосорбция. Эти методы позволяют удалять из организма циркулирующие иммунные комплексы, повышать чувствительность клеточных рецепторов к ГКС, уменьшать интоксикацию. Их применяют при генерализованном васкулите, тяжелом органном поражении (люпус-нефрит, пневмонит, цереброваскулит), а также при выраженных иммунных нарушениях, плохо поддающихся кортикостероидной терапии.
Обычно экстракорпоральные методы применяют в сочетании с пульс-терапией или же самостоятельно, если пульс-терапия неэффективна. Следует отметить, что при цитопеническом синдроме экстракорпоральные методы не используют.
У больных с высоким уровнем антифосфолипидных антител в сыворотке крови (но без клинических проявлений антифосфолипидного синдрома) применяют небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты (75 мг/сут). При достоверном антифосфолипидном синдроме (с клиническими проявлениями) назначают гепарин и малые дозы аспирина.
Прогноз. В последние годы в связи с эффективными методами лечения прогноз улучшился (примерно у 90 % больных удается добиться ремиссии). Однако у 10 % больных, особенно при поражении почек (смерть наступает вследствие прогрессирования ХПН) или при цереброваскулите, прогноз неблагоприятен.
Профилактика. Своевременная адекватная терапия обеспечивает предупреждение рецидивов болезни. Для первичной профилактики вьщеляют группу «угрожаемых» лиц, к которым относятся прежде всего родственники больных, а также лица, страдающие изолированным кожным поражением (дискоидная волчанка). Эти лица должны избегать инсоляции, переохлаждения, не должны подвергаться прививкам, им не показаны грязелечение и другие бальнеопроцедуры.
Системные заболевания соединительной ткани
Системные заболевания соединительной ткани, или диффузные заболевания соединительной ткани – группа заболеваний, характеризующихся системным типом воспаления различных органов и систем, сочетающимся с развитием аутоиммунных и иммунокомплексных процессов, а также избыточным фиброзообразованием.
Группа системных заболеваний соединительной ткани включает в себя следующие заболевания:
1) системная красная волчанка;
2) системная склеродермия;
3) диффузный фасциит;
4) дерматомиозит (полимиозит) идиопатический;
5) болезнь (синдром) Шегрена;
6) смешанное заболевание соединительной ткани (синдром Шарпа);
7) ревматическая полимиалгия;
8) рецидивирующий полихондрит;
9) рецидивирующий панникулит (болезнь Вебера – Крисчена).
Кроме того, в настоящее время к этой группе относят болезнь Бехчета, первичный антифосфолипидный синдром, а также системные васкулиты.
Системные заболевания соединительной ткани объединены между собой основным субстратом – соединительной тканью – и схожим патогенезом.
Соединительная ткань – это очень активная физиологическая система, определяющая внутреннюю среду организма, происходит из мезодермы. Соединительная ткань состоит из клеточных элементов и межклеточного матрикса. Среди клеток соединительной ткани выделяют собственно соединительнотканные – фибробласты – и такие их специализированные разновидности, как ходробласты, остеобласты, синовиоциты; макрофаги, лимфоциты. Межклеточный матрикс, значительно превосходящий количественно клеточную массу, включает коллагеновые, ретикулярные, эластические волокна и основное вещество, состоящее из протеогликанов. Поэтому термин «коллагенозы» устарел, более правильное название группы – «системные заболевания соединительной ткани».
В настоящее время доказано, что при системных заболеваниях соединительной ткани происходят глубокие нарушения иммунного гомеостаза, выражающиеся в развитии аутоиммунных процессов, то есть реакций иммунной системы, сопровождающихся появлением антител или сенсибилизированных лимфоцитов, направленных против антигенов собственного организма (аутоантигенов).
В основе аутоиммунного процесса лежит иммунорегуля-торный дисбаланс, выражающийся в угнетении супрессорной и увеличении «хелперной» активности Т-лимфоцитов с последующей активацией В-лимфоцитов и гиперпродукцией аутоантител самой различной специфичности. При этом патогенетическая активность аутоантител реализуется через комплементзависимый цитолиз, циркулирующие и фиксированные иммунные комплексы, взаимодействие с клеточными рецепторами и в итоге приводит к развитию системного воспаления.
Таким образом, общность патогенеза системных заболеваний соединительной ткани – нарушение иммунного гомеостаза в виде неконтролируемого синтеза аутоантител и образования иммунных комплексов «антиген – антитело», циркулирующих в крови и фиксирующихся в тканях, с развитием тяжелой воспалительной реакции (особенно в микроциркуляторном русле, суставах, почках и пр.).
Кроме близкого патогенеза, для всех системных заболеваний соединительной ткани являются характерными следующие черты:
1) мультифакториальный тип предрасположения с определенной ролью иммуногенетических факторов, связанных с шестой хромосомой;
2) единые морфологические изменения (дезорганизация соединительной ткани, фибриноидные изменения основного вещества соединительной ткани, генерализованное поражение сосудистого русла: васкулиты, лимфоидные и плазмоклеточные инфильтраты и др.);
3) схожесть отдельных клинических признаков, особенно в ранней стадии болезни (например, синдром Рейно);
4) системность, полиорганность поражения (суставы, кожа, мышцы, почки, серозные оболочки, сердце, легкие);
5) общие лабораторные показатели активности воспаления;
6) общие групповые и характерные для каждой болезни иммунологические маркеры;
7) близкие принципы лечения (противовоспалительные средства, иммуносупрессия, экстракорпоральные методы очищения и пульскортикостероидная терапия в кризовых ситуациях).
Этиология системных заболеваний соединительной ткани рассматривается с позиций мультифакторной концепции аутоиммунитета, согласно которой развитие этих болезней обусловлено взаимодействием инфекционных, генетических, эндокринных и внешнесредовых факторов (т. е. генетическая предрасположенность + внешнесредовые факторы, такие как стресс, инфекция, переохлаждение, инсоляция, травма, а также действие половых гормонов, в основном женских, беременность, аборты – системные заболевания соединительной ткани).
Чаще всего внешнесредовые факторы либо обостряют скрыто протекающую болезнь, либо являются, при наличии генетической предрасположенности, пусковыми моментами возникновения системных заболеваний соединительной ткани. До сих пор ведутся поиски конкретных инфекционных этиологических факторов, в первую очередь вирусных. Возможно, что происходит еще внутриутробное инфицирование, об этом свидетельствуют эксперименты на мышах.
В настоящее время накоплены косвенные данные о возможной роли хронической вирусной инфекции. Изучается роль пикорнавирусов при полимиозите, РНК-содержащих вирусов – при кори, краснухе, парагриппе, паротите, системной красной волчанке, а также ДНК-содержащих герпетических вирусов – Эпштейна – Барр цитомегаловируса, вируса простого герпеса.
Хронизация вирусной инфекции связана с определенными генетическими особенностями организма, что позволяет говорить о нередком семейно-генетическом характере системных заболеваний соединительной ткани. В семьях больных, по сравнению с семьями здоровых и с популяцией в целом, чаще наблюдаются различные системные заболевания соединительной ткани, особенно среди родственников первой степени родства (сестер и братьев), а также более частое поражение монозиготных близнецов, чем дизиготных.
Многочисленными исследованиями показана ассоциация между носительством определенных HLA-антигенов (которые размещаются на коротком плече шестой хромосомы) и развитием конкретного системного заболевания соединительной ткани.
Для развития системных заболеваний соединительной ткани наибольшее значение имеет носительство II класса HLA-D-генов, локализующихся на поверхности В-лимфоцитов, эпителиальных клеток, клеток костного мозга и др. Например, системная красная волчанка ассоциируется с DR3-антигеном гистосовместимости. При системной склеродермии отмечается накопление Al, В8, DR3-антигенов в сочетании с DR5-антигеном, а при первичном синдроме Шегрена – высокая связь с HLA-B8 и DR3.
Таким образом, механизм развития таких сложных и многоликих заболеваний, какими являются системные заболевания соединительной ткани, до конца не изучен. Однако практическое применение диагностических иммунологических маркеров заболевания и определение его активности позволит улучшить прогноз при этих заболеваниях.
Остановимся подробнее на некоторых наиболее значимых системных заболеваниях соединительной ткани.
Системная красная волчанка
Системная красная волчанка – это хроническое прогрессирующее полисиндромное заболевание преимущественно молодых женщин и девушек (соотношение больных женщин и мужчин 10: 1), которое развивается на фоне генетически обусловленного несовершенства иммунорегуляторных механизмов и ведет к неконтролируемому синтезу антител к собственным тканям организма с развитием аутоиммунного и иммунокомплексного хронического воспаления (В. А. Насонова, 1989 г.).
По своей сущности системная красная волчанка является хроническим системным аутоиммунным заболеванием соединительной ткани и сосудов, характеризующимся множественными поражениями различной локализации: кожи, суставов, сердца, почек, крови, легких, центральной нервной системы и других органов. При этом висцеральные поражения определяют течение и прогноз заболевания.
Распространенность системной красной волчанки увеличилась за последние годы с 17 до 48 человек на 100 тыс. населения. Вместе с тем улучшение диагностики, раннее распознавание доброкачественных вариантов течения со своевременным назначением адекватного лечения привели к удлинению продолжительности жизни больных и улучшению прогноза в целом.
Начало заболевания часто можно связать с длительным пребыванием на солнце в летний период, перепадами температуры при купании, введением сывороток, приемом некоторых лекарственных средств (в частности, периферических вазодилататоров из группы гидролазинов), стрессами, а также системная красная волчанка может начаться после родов, перенесенного аборта.
Клиническая картина
Выделяют острое, подострое и хроническое течение болезни. Острое течение характеризуется внезапным началом с указанием больным конкретного дня, лихорадкой, полиартритом, поражением кожи по типу центральной эритемы в виде «бабочки», с цианозом на носу и щеках. В ближайшие 3–6 месяцев развиваются явления острого серозита (плеврит, пневмонит, люпус-нефрит, поражение центральной нервной системы, менингоэнцефалит, эпилептиформные припадки), резкое похудание. Течение тяжелое. Продолжительность заболевания без лечения – не более 1–2 лет.
Подострое течение. Начало как бы исподволь, с общих симптомов, артралгий, рецидивирующих артритов, разнообразных неспецифических поражений кожи в виде дисковидной волчанки, фотодерматозов на лбу, шее, губах, ушах, верхней части груди. Отчетлива волнообразность течения. Развернутая картина болезни формируется через 2–3 года.
Отмечаются:
1) поражение сердца, чаще в виде бородавчатого эндокардита Либмана – Сакса с отложениями на митральном клапане;
2) часты миалгии, миозиты с атрофией мышц;
3) всегда присутствует синдром Рейно, довольно часто заканчивающийся ишемическим некрозом кончиков пальцев;
4) лимфаденопатия;
5) люпус-пневмонит;
6) нефрит, который не достигает такой степени активности, как при остром течении;
7) радикулиты, невриты, плекситы;
8) упорные головные боли, утомляемость;
9) анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гипергаммаглобулинемия.
Хроническое течение. Заболевание длительное время проявляется рецидивами различных синдромов: полиартрита, реже – полисерозита, синдромом дискоидной волчанки, синдромами Рейно, Верльгофа, эпилептиформным. На 5-10-м году болезни присоединяются другие органные поражения (преходящий очаговый нефрит, пневмонит).
В качестве начальных признаков заболевания следует отметить кожные изменения, лихорадку, исхудание, синдром Рейно, диарею. Больные жалуются на нервозность, плохой аппетит. Обычно, за исключением хронических олигосимптомных форм, заболевание прогрессирует достаточно быстро и развивается полная картина болезни.
При развернутой картине на фоне полисиндромности весьма часто начинает доминировать один из синдромов, что позволяет говорить о люпус-нефрите (наиболее часто встречающаяся форма), люпус-эндокардите, люпус-гепатите, люпус-пневмоните, нейролюпусе.
Кожные изменения. Симптом «бабочки» – наиболее типичное эритематозное высыпание на щеках, скулах, спинке носа. «Бабочка» может иметь различные варианты, начиная от нестойкого пульсирующего покраснения кожи с цианотичным оттенком в средней зоне лица и до центробежной эритемы только в области переносицы, а также дискоидных высыпаний с последующим развитием рубцовых атрофий на лице. Среди других кожных проявлений наблюдаются неспецифическая экссудативная эритема на коже конечностей, грудной клетки, признаки фотодерматоза на открытых частях тела.
К поражениям кожных покровов относят капилляриты – мелкоотечную геморрагическую сыпь на подушечках пальцев рук, ногтевых ложах, ладонях. Встречается поражение слизистой оболочки твердого нёба, щек и губ в виде энантемы, иногда с изъязвлениями, стоматитом.
Довольно рано наблюдается выпадение волос, увеличивается ломкость волос, поэтому на этот признак следует обращать внимание.
Поражение серозных оболочек отмечается у подавляющего числа больных (90 %) в виде полисерозита. Наиболее часто встречаются плеврит и перикардит, реже – асцит. Выпоты необильные, с тенденцией к пролиферативным процессам, ведущим к облитерации плевральных полостей и перикарда. Поражение серозных оболочек кратковременно и обычно диагностируется ретроспективно по плевроперикардиальным спайкам или утолщению костальной, междолевой, медиастинальной плевры при рентгенологическом исследовании.
Поражение опорно-двигательного аппарата проявляет себя полиартритом, напоминающим ревматоидный артрит. Это наиболее часто встречающийся признак системной красной волчанки (у 80–90 % больных). Характерно преимущественно симметричное поражение мелких суставов кистей, лучезапястных, а также голеностопных суставов. При развернутой картине болезни определяется дефигурация суставов за счет периартикулярного отека, а в последующем – развитие деформаций мелких суставов. Суставной синдром (артрит или артралгии) сопровождается диффузными миалгиями, иногда тендовагинитами, бурситами.
Поражение сердечно-сосудистой системы встречается достаточно часто, примерно у трети больных. На различных этапах заболевания выявляют перикардиты с тенденцией к рецидивам и облитерации перикарда. Наиболее тяжелой формой поражения сердца является бородавчатый эндокардит Лимбана – Сакса с развитием вальвулитов митрального, аортального и трехстворчатого клапанов. При длительном течении процесса можно выявить признаки недостаточности соответствующего клапана. При системной красной волчанке достаточно часто встречается миокардит очагового (практически никогда не распознается) или диффузного характера.
В. А. Насонова обращает внимание на то, что поражения сердечно-сосудистой системы при системной красной волчанке имеют место чаще, чем это обычно удается распознать. Вследствие этого следует уделять внимание жалобам больных на боли в области сердца, сердцебиения, одышку и т. д. Больные системной красной волчанкой нуждаются в тщательном кардиологическом обследовании.
Поражение сосудов может проявляться в виде синдрома Рейно – расстройстве кровоснабжения кистей и (или) стоп, усиливающемся под воздействием холода или волнения, характеризующемся парестезиями, бледностью и (или) цианотичностью кожи II–V пальцев, их похолоданием.
Поражение легких. При системной красной волчанке наблюдаются изменения двоякого характера, как вследствие вторичной инфекции на фоне пониженной физиологической иммунологической реактивности организма, так и волчаночного васкулита легочных сосудов – люпус-пневмонита. Возможно также осложнение, возникающее как следствие люпус-пневмонита – вторичная банальная инфекция.
Если диагностика бактериальной пневмонии не представляет затруднений, то диагностика люпус-пневмонита иногда затруднительна вследствие ее мелкоочаговости с преимущественной локализацией в интерстиции. Люпус-пневмонит протекает либо остро, либо тянется месяцами; характеризуется малопродуктивным кашлем, нарастающей одышкой при скудных аускультативных данных и типичной рентгенологической картиной – сетчатым строением легочного рисунка и дисковидными ателектазами, преимущественно в средне-нижних долях легкого.
Поражение почек (волчаночный гломерулонефрит, люпус-нефрит). Часто является определяющим в исходе заболевания. Обычно он характерен для периода генерализации системной красной волчанки, однако иногда является и ранним признаком болезни. Варианты поражения почек различны. Очаговый нефрит, диффузный гломерулонефрит, нефротический синдром. Поэтому изменения характеризуются в зависимости от варианта либо скудным мочевым синдромом (протеинурией, цилиндрурией, гематурией), либо – чаще – отечно-гипертензивной формой с хронической почечной недостаточностью.
Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется в основном субъективными признаками. При функциональном исследовании можно иногда обнаружить неопределенную болезненность в эпигастрии и в области проекции поджелудочной железы, а также признаки стоматита. В ряде случаев развивается гепатит – при обследовании отмечают увеличение печени, ее болезненность.
Поражение центральной и периферической нервной системы описывается всеми авторами, изучавшими системную красную волчанку. Характерно разнообразие синдромов: астено-вегетативный синдром, менингоэнцефалит, менингоэнцефаломиелит, полиневрит-радикулит. Поражения нервной системы возникают в основном за счет васкулитов. Иногда развиваются психозы – либо на фоне кортикостероидной терапии как ее осложнение, либо по причине ощущения безвыходности страдания. Может быть эпилептический синдром.
Синдром Верльгофа (аутоиммунная тромбоцитопения) проявляется высыпаниями в виде геморрагических пятен различной величины на коже конечностей, груди, живота, на слизистых оболочках, а также кровотечениями после незначительных травм.
Если определение варианта течения системной красной волчанки важно для оценки прогноза заболевания, то для определения тактики ведения больного необходимо уточнение степени активности патологического процесса.
Лечение
Основные задачи комплексной патогенетической терапии:
1) подавление иммунного воспаления и иммунокомплексной патологии;
2) предупреждение осложнений иммуносупрессивной терапии;
3) лечение осложнений, возникающих в процессе проведения иммуносупрессивной терапии;
4) воздействие на отдельные, резко выраженные синдромы;
5) удаление из организма циркулирующих иммунных комплексов и антител.
Основным методом лечения системной красной волчанки является кортикостероидная терапия, которая остается средством выбора даже в начальных стадиях болезни и при минимальной активности процесса. Поэтому больные должны находиться на диспансерном учете с тем, чтобы при первых же признаках обострения заболевания врач своевременно мог назначить кортикостероиды. Доза глюкокортикостероидов зависит от степени активности патологического процесса.
При III степени активности – лечение в условиях специализированного или терапевтического стационара – пульстерапия глюкокортикостероидами, иммунодепрессанты. Пульстерапия: метипред – 1000 мг 3 дня подряд внутривенно капельно, одновременно глюкокортикостероиды per os – 40–60 мг в сутки до получения эффекта (снижение активности волчаночного процесса). Параллельно целесообразно делать плазмаферез 2–3-4 процедуры (с целью удаления ЦИК). В некоторых случаях можно проводить гемосорбцию.
Если нельзя использовать глюкокортикостероиды (непереносимость, резистентность), назначаются депрессанты в таблетках (метотрексат – 7,5 мг в неделю) или пульс-терапия: 20 мг/кг массы тела циклофосфамида 1 раз в месяц в течение 6 месяцев внутривенно с последующим плазмаферезом.
При уменьшении степени активности заболевания дозы глюкокортикостероидов снижают по 10 мг в неделю до 20 мг, а затем по 2,5 мг в месяц до поддерживающей дозы 5-10 мг в сутки. Никогда не отменять глюкокортикостероиды летом!
При II степени активности патологического процесса подавляющая доза преднизолона составляет 30–40 мг в сутки, а при I степени активности – 15–20 мг в сутки. Если через 24–48 ч состояние больного не улучшается, то первоначальную дозу увеличивают на 25–30 %, и если эффект наблюдается, то дозу оставляют без изменений. После достижения клиниколабораторного эффекта (снижение активности процесса), что обычно бывает после 2 месяцев кортикостероидной терапии, а при нефротическом синдроме или признаках поражения почек – спустя 3–6 месяцев, дозу преднизолона постепенно снижают до поддерживающей (5-10 мг), которую принимают годами.
Из книги Фармакологическая помощь спортсмену: коррекция факторов, лимитирующих спортивный результат автора Кулиненков Олег Семенович1. Системные факторы При отсутствии динамики спортивного результата на определенном тренировочном этапе необходимо выявить причину, препятствующую повышению работоспособности. Зная причину, можно попытаться воздействовать на нее.Для выявления причин, препятствующих
Из книги Факультетская терапия: конспект лекций автора Кузнецова Ю В Из книги Народные советы и трюки автора Климов АСистемные иконки Давайте добавим папку "Принтеры" в меню Пуск, причем все значки в ней превратятся в пункты подменю. Это поможет облегчить и ускорить доступ к этим элементам. Для этого надо зайти в настройку Панели задач и меню "Пуск", перейти на вкладку "Настройка меню" и
Из книги 500 лучших программ для Windows автора Уваров Сергей Сергеевич Из книги Самые популярные лекарственные средства автора Ингерлейб Михаил БорисовичСистемные коагулянты Викасол (Vicasolum)Викасол является синтетическим аналогом витамина К.Показания: для применения при ряде патологических состояний, сопровождающихся гипопротромбинемией и кровоточивостью. Применяют также при гипопротромбинемии и кровотечениях,
Из книги Оксфордское руководство по психиатрии автора Гельдер МайклЗаболевания соединительной ткани РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТОдним из семи психосоматических заболеваний, выделенных Александером, был ревматоидный артрит, но нет убедительных данных, которые свидетельствовали бы о важной роли психологических факторов в его этиологии (см.:
Из книги Полный медицинский справочник диагностики автора Вяткина П.Клиническая характеристика отеков при диффузных заболеваниях соединительной ткани Системная красная волчанка Отеки, обусловленные развитием нефротического синдрома, часто встречаются при диффузных болезнях соединительной ткани, особенно при системной красной
Из книги Большой справочник по массажу автора Васичкин Владимир ИвановичЛечение отеков при заболеваниях соединительной ткани традиционными методами Основу лечения волчаночного нефрита составляют глюкокортикостероиды (в первую очередь преднизолон) и цитостатики. При тяжелых формах волчаночного нефрита показано лечение гепарином в
Из книги Справочник медсестры [Практическое руководство] автора Храмова Елена ЮрьевнаСистемные заболевания соединительной ткани Третье место по частоте лихорадочных состояний занимают системные заболевания соединительной ткани (коллагенозы). К данной группе относятся системная красная волчанка, склеродермия, узелковый артериит, дерматомиозит,
Из книги Справочник педиатра автора Соколова Наталья Глебовна Из книги Справочник медицинской сестры автора Храмова Елена Юрьевна Из книги автора Из книги автора Из книги автораНарушения обмена веществ соединительной ткани Мукополисахаридозы Этиология. Заболевания связаны с наследственными аномалиями обмена, проявляются в виде «болезни накопления» и приводят к различным дефектам костной, хрящевой, соединительной тканей.Главная причина
Из книги автораЗаболевания соединительной ткани Основные симптомы при заболеваниях соединительной ткани При заболеваниях соединительной ткани больные жалуются на повышение температуры тела, ознобы, слабость, утомляемость, эритематозные высыпания на коже, боли в мышцах, суставах.
Из книги автораОсновные симптомы при заболеваниях соединительной ткани При заболеваниях соединительной ткани больные жалуются на повышение температуры тела, ознобы, слабость, утомляемость, эритематозные высыпания на коже, боли в мышцах, суставах. Заболевания часто сопровождаются
Смешанное заболевание соединительной ткани является редким заболеванием, характеризующимся одновременным наличием проявлений системной красной волчанки, системной склеродермии, полимиозита или дерматомиозита и ревматоидного артрита при очень высоких титрах циркулирующих антинуклеарных аутоантител к рибонуклеопротеинам (РНП). Характерно развитие отека кистей, феномена Рейно, полиартралгии, воспалительной миопатии, гипотонии пищевода и нарушения функции легких. Диагностика основывается на анализе клинической картины заболевания и выявлении антител к РНП при отсутствии антител, характерных для других аутоиммунных заболеваний. Лечение сходно с таковым при системной красной волчанке и предусматривает применение глюкокортикоидов при средней и тяжелой степени выраженности заболевания.
Смешанное заболевание соединительной ткани (СЗСТ) встречается во всем мире, у представителей всех рас. Максимум заболеваемости приходится на подростковый возраст и вторую декаду жизни.
Клинические проявления смешанного заболевания соединительной ткани
Феномен Рейно может на несколько лет опережать другие проявления болезни. Часто первые проявления смешанного заболевания соединительной ткани могут напоминать начало системной красной волчанки, склеродермии, ревматоидного артрита, полимиозита или дерматомиозита. Однако независимо от характера начальных проявлений болезни заболевание склонно к прогрессированию и распространению с изменением характера клинических проявлений.
Наиболее часто отмечается отечность кистей рук, особенно пальцев, в результате чего они напоминают сосиски. Изменения кожи напоминают таковые при волчанке или дерматомиозите. Поражения кожи, сходные с аналогичными при дерматомиозите, а также ишемический некроз и изъязвление кончиков пальцев встречаются реже.
Почти все пациенты жалуются на полиартралгии, 75 % имеют явные признаки артрита. Обычно артриты не приводят к анатомическим изменениям, однако могут встречаться эрозии и деформации, как при ревматоидном артрите. Часто наблюдается слабость проксимальных мышц, как сопровождающаяся болезненностью, так и без нее.
Поражение почек имеет место приблизительно у 10 % больных и часто бывает невыраженным, однако в некоторых случаях может приводить к развитию осложнений и смерти. При смешанном заболевании соединительной ткани чаще, чем при других заболеваниях соединительной ткани, развивается сенсорная нейропатия тройничного нерва.
Диагностика смешанного заболевания соединительной ткани
Смешанное заболевание соединительной ткани должно быть заподозрено у всех больных, страдающих СКВ, склеродермией, полимиозитом или РА, при развитии дополнительных клинических проявлений. Прежде всего, необходимо проведение исследования на наличие антиядерных антител (АRА), антител к экстрагируемому ядерному антигену и РНП. Если полученные результаты будут соответствовать возможному СЗСТ (например, обнаруживается очень высокий титр антител к РНК), для исключения других заболеваний должны быть выполнены исследования концентрации гамма-глобулинов, комплемента, ревматоидного фактора, антител к Jo-1-антигену (гистидил-т-РНК-синтетазе), антител к рибонуклеазо-резистентному компоненту экстрагируемого ядерного антигена (Sm) и двойной спирали ДНК. План дальнейших исследований зависит от имеющихся симптомов поражения органов и систем: миозиты, поражение почек и легких требуют выполнения соответствующих методов диагностики (в частности, МРТ, электромиографии, биопсии мышц).
Почти все пациенты имеют высокие титры (часто >1:1000) антиядерных антител, выявляемых методом флуоресценции. Антитела к экстрагируемому ядерному антигену обычно присутствуют в очень высоком титре (>1:100 000). Характерно наличие антител к РНП, в то время как антитела к Sm-компоненту экстрагируемого ядерного антигена отсутствуют.
В достаточно высоких титрах может обнаруживаться ревматоидный фактор. Часто повышена СОЭ.
Прогноз и лечение смешанного заболевания соединительной ткани
Десятилетняя выживаемость соответствует 80 %, однако прогноз зависит от степени выраженности симптоматики. Основными причинами смерти являются легочная гипертензия, почечная недостаточность, инфаркт миокарда, перфорация толстой кишки, диссеминированные инфекции, кровоизлияние в головной мозг. У некоторых пациентов возможно поддержание длительной ремиссии без всякого лечения.
Исходное и поддерживающее лечение смешанного заболевания соединительной ткани напоминает таковое при системной красной волчанке. Большинство пациентов, имеющих заболевание средней и тяжелой степени выраженности, отвечают на лечение глюкокортикоидами, особенно если оно начато достаточно рано. Заболевание легкой степени успешно контролируется салицилатами, другими НПВП, антималярийными препаратами, в некоторых случаях - низкими дозами глюкокортикоидов. Выраженные поражения органов и систем требуют назначения глюкокортикоидов в высоких дозах (например, преднизолона в дозе 1 мг/кг 1 раз в сутки, перорально) или иммуносупрессантов. При развитии системного склероза проводится соответствующее лечение.
Системные заболевания соединительной ткани
Системная красная волчанка, системная склеродермия, дерматомиозит-полимиозит относятся к системным заболеваниям соединительной ткани (СЗСТ) - группе нозологически самостоятельных болезней, имеющая определенное сходство этиологии, патогенеза, клинических проявлений. Их лечение проводится сходными препаратами.
Общим моментом в этиологии всех СЗСТ является латентная инфекция различными вирусами. С учетом тканевой тропности вирусов, генетической предрасположенности больного, выражающейся в носительстве вполне определенных антигенов гистосовместимости HLA, могут развиваться различные заболевания из рассматриваемой группы.
Пусковые или «триггерные» механизмы включения патогенетических процессов СЗСТ неспецифические. Чаще всего это переохлаждение, физические воздействия (вибрация), вакцинация, интеркурентная вирусная инфекция.
Возникающий под влиянием пускового фактора всплеск иммуннореактивности в организме предрасположенного больного оказывается не способным самостоятельно угаснуть. В результате антигенной мимикрии пораженных вирусом клеток формируется порочный круг самоподдерживающегося воспалительного процесса, ведущего к деградации всей системы специализированных тканевых структур в организме больного до уровня богатой коллагеном фиброзной соединительной ткани. Отсюда и старое название этой группы болезней - коллагенозы.
Для всех СЗСТ характерно поражение эпителиальных структур - кожи, слизистых, эпителиальных желез внешней секреции. Поэтому одним из типичных клинических проявлений этой группы болезней является сухой синдром Шегрена.
Обязательно в той или иной мере вовлекаются мышцы, серозные и синовиальные оболочки, что проявляется миалгиями, артралгиями, полисерозитом.
Системному поражению органов и тканей при СЗСТ способствует обязательное формирование при всех болезнях этой группы вторичного иммуннокомплексного васкулита средних и мелких сосудов, включая микроскопические, участвующие в микроциркуляции.
Типичным проявлением иммуннокомплексного васкулита является ангиоспастический синдром Рейно, обязательный компонент клинической картины всех заболеваний из рассматриваемой группы.
На теснейшую связь между собой всех СЗСТ указывают клинические случаи с убедительными признаками сразу нескольких заболеваний из этой группы, например, системной красной волчанки, системной склеродермии, дерматомиозита-полимиозита. В таких случаях речь может идти о смешанном диффузном заболевании соединительной ткани - синдроме Шарпа.
. Системная красная волчанка
соединительный заболевание волчанка полимиозит
Определение
Системная красная волчанка (СКВ) - диффузное заболевание соединительной ткани с образованием аутоантител к структурным элементам тканей, компонентам клеточных ядер, циркуляцией в крови иммунных комплексов конъюгированных с активным комплементом, способных вызывать прямое иммунное и иммуннокомплексное повреждение клеточных структур, сосудов, нарушения функции внутренних органов.
Этиология
Заболевание чаще встречается у лиц с HLA DR2 и DR3, в семьях с наследуемым дефицитом отдельных компонентов комплемента. Этиологическую роль может играть инфекция РНК-содержащими ретровирусами из группы «медленных». Запустить патогенетический механизм СКВ могут интенсивная солнечная инсоляция, лекарственные, токсические, неспецифические инфекционные воздействия, беременность. К заболеванию склонны женщины в возрасте 15-35 лет.
Патогенез
Генетический дефект и / или видоизменение «медленными» ретровирусами генетической базы иммунной системы обусловливает дисрегуляцию иммунного ответа на некоторые внешние воздействия. Возникает перекрестная иммунореактивность с перемещением в разряд антигенов нормальных тканевых и внутриклеточных структур.
Формируется широкий спектр аутоантител, обладающих агрессивностью к собственным тканям. В том числе аутоантитела против нативной ДНК, полипептидов коротких ядерных РНК (анти-Sm), полипептидов рибонуклеопротеидов (анти-RNP), РНК-полимеразы (анти-Ro), протеина в составе РНК (анти-La), кардиолипина (антифосфолипидные антитела), гистонов, нейронов, клеток крови - лимфоцитов, эритроцитов, тромбоцитов и др.
В крови появляются иммунные комплексы, способные объединяться с комплементом и активировать его. В первую очередь это комплексы IgM с нативной ДНК. Коньюгаты иммунных комплексов с активным комплементом фиксируются на стенке сосудов, в тканях внутренних органов. Система микрофагов состоит в основном из нейтрофилов, которые в процессе разрушения иммунных комплексов высвобождают из своей цитоплазмы большое количество протеаз, выделяют атомарный кислород. Вместе с протеазами активного комплемента эти субстанции повреждают ткани, сосуды. Одновременно через С3-компонент комплемента включаются процессы фибриногенеза с последующим синтезом коллагена.
Иммунная атака на лимфоциты аутоантителами, реагирующими с комплексом ДНК-гистон и активным комплементом завершается разрушением лимфоцитов, а их ядра фагоцитируется нейтрофилами. Нейтрофилы, содержащие в цитоплазме поглощенный ядерный материал лимфоцитов, возможно и других клеток, называются LE-клетками. Это классический маркер системной красной волчанки.
Клиническая картина
Клиническое течение СКВ может быть острым, подострым, хроническим.
При остром течении, характерном для наиболее молодых больных, внезапно повышается температура до 380С и выше, возникают боли в суставах, появляются характерные для СКВ изменения кожи, серозных оболочек, васкулит. Быстро формируются сочетанные поражения внутренних органов - легких, почек, нервной системы и др. Без лечения через 1-2 года эти изменения становятся не совместимыми с жизнью.
При подостром варианте, наиболее типичном для СКВ, заболевание начинается с постепенного ухудшения общего самочувствия, снижения трудоспособности. Появляются боли в суставах. Возникают кожные изменения, другие типичные проявления СКВ. Болезнь протекает волнообразно с периодами обострения и ремиссии. Несовместимые с жизнью полиорганные нарушения возникают не ранее чем через 2-4 года. При хроническом течении момент начала СКВ трудно установить. Заболевание долгое время остается не распознанным, так как проявляется симптомами одного из многочисленных синдромов, характерных для этого заболевания. Клиническими масками хронической СКВ могут являться локальная дискоидная волчанка, доброкачественный полиартрит неясной этиологии, полисерозит неясной этиологии, ангиоспастический синдром Рейно, тромбоцитопенический синдром Верльгофа, сухой синдром Шегрена и др. При этом варианте болезни клиническая картина, типичная для СКВ, появляется не ранее чем через 5-10 лет. Развернутая фаза СКВ характеризуется множественными симптомами поражения различных тканевых структур, сосудов, внутренних органов. Минимальные типичные отклонения характеризуются триадой: дерматит, полисерозит, артрит. Существует не менее 28 вариантов поражения кожи при СКВ. Ниже приведен ряд наиболее часто встречающихся патологических изменений кожи и ее придатков, слизистых оболочек. ·Эритематозный дерматит лица. На щеках и спинке носа формируется стойкая эритема, напоминающая своей формой бабочку.
·Дискоидное поражение. На лице, туловище, конечностях возникают приподнятые округлые очаги, похожие на монеты, с гиперемированными краями, депигментацией и атрофическими изменениями в центре.
·Нодулярное (узловатое) поражение кожи.
·Фотосенсибилизация - патологическая гиперчувствительность кожи к солнечной инсоляции.
·Алопеция - генерализованное или очаговое облысение.
·Васкулит сосудов кожи в виде крапивницы, капиллярита (мелкоточечная геморрагическая сыпь на подушечках пальцев рук, на ладонях, ногтевых ложе), изъязвлений в местах микроинфарктов кожи. На лице может возникать сосудистая «бабочка» - пульсирующее покраснение переносицы и щек с цианотичным оттенком.
·Эрозии на слизистых оболочках, хейлит (стойкое утолщение губ с образованием в их толще мелких гранулем).
Волчаночный полисерозит включает в себя поражение плевры, перикарда, иногда брюшины. Поражение суставов при СКВ ограничивается артралгиями, симметричным неэрозивным артритом без деформации, анкилозов. Для волчаночного артрита характерны симметричные поражения мелких суставов кисти, коленных суставов, выраженная утренняя скованность. Может сформироваться синдром Жакку - артропатия со стойкими деформациями суставов за счет поражения сухожилий, связок, но без эрозивного артрита. В связи с васкулитом нередко развиваются асептические некрозы головок бедренной, плечевой, других костей Сопутствующий СКВ миозит проявляется миалгиями, мышечной слабостью. Часто поражаются легкие и плевра. Поражение плевры обычно двустороннее. Возможны адгезивный (слипчивый), сухой, экссудативный плевриты. Адгезивный плеврит может не сопровождаться объективной симптоматикой. Сухой плеврит проявляется болями в грудной клетке, шумом трения плевры. Тупость перкуторного звука, ограничение подвижности диафрагмы свидетельствуют о накоплении в плевральных полостях жидкости, обычно в небольшом объеме. Характерный для СКВ асептический пневмонит проявляется малопродуктивным кашлем, одышкой. Его объективная симптоматика не отличается от пневмонии. Васкулит легочных артерий может вызывать кровохарканье, легочную недостаточность, повышение давления в малом круге с перегрузкой правых отделов сердца. Возможны тромбозы ветвей легочной артерии с формированием инфарктов легких. Клинические проявления сердечной патологии обусловлены характерным для СКВ панкардитом: перикардитом, миокардитом, эндокардитом, васкулитом коронарных артерий. Перикардит при СКВ чаше адгезивный (слипчивый) или сухой, может проявляться шумом трения перикарда. Реже возникает экссудативный перикардит с небольшим накоплением жидкости в перикардиальной полости. Волчаночный миокардит является основной причиной нарушений ритма, проводимости, сердечной недостаточности. Бородавчатый эндокардит Либмана-Сакса может сопровождаться множественными тромбоэмболиями в сосуды внутренних органов с последующими инфарктами, являться причиной формирования пороков сердца. Обычно возникают недостаточность клапанов устья аорты, недостаточность митрального клапана. Стенозы клапанных отверстий формируются редко. Волчаночный васкулит коронарных артерий вызывает ишемические повреждения сердечной мышцы вплоть до инфаркта миокарда. Спектр возможных изменений в почках очень широкий. Очаговый нефрит может протекать бессимптомно или с минимальными изменениями мочевого осадка (микрогематурия, протеинурия, цилиндрурия). Диффузные формы люпус-нефрита могут стать причиной нефротического синдрома с отеками, гипопротеинемией, протеинурией, гиперхолестеринемией. Нередко поражение почек протекает со злокачественной артериальной гипертензией. В большинстве случаев диффузного волчаночного нефрита возникает и быстро декомпенсирует почечная недостаточность. Волчаночный гепатит отличается доброкачественностью, проявляется умеренной гепатомегалией, умеренными нарушениями функции печени. Он никогда не приводит к печеночной недостаточности, циррозу печени. Боли в животе, иногда весьма интенсивные, напряжение мышц передней брюшной стенки (волчаночный абдоминальный криз) обычно связаны с васкулитом брыжеечных сосудов. У большинства больных возникают очаговые и диффузные изменения в ЦНС, обусловленные васкулитом, тромбозами мозговых сосудов, непосредственным иммунным повреждением нервных клеток. Типичны головные боли, депрессия, возможны психозы, эпилептиформные припадки, полинейропатии, нарушения двигательных функций. При СКВ увеличиваются периферические лимфоузлы, появляется спленомегалия не связанная с нарушениями портальной гемодинамики. Больные СКВ анемичны. Часто возникает гипохромная анемия, относящаяся к группе железоперераспределительных. При иммуннокомплексных заболеваниях, к которым относится и СКВ, макрофаги интенсивно реагируют с гемосидериновыми тельцами, являющимися депо железа, удаляя (перераспределяя) их из костного мозга. Появляется дефицит железа для кроветворения при сохранении общего содержания этого элемента в организме в пределах нормы. Гемолитическая анемия у больных СКВ возникает при разрушении эритроцитов в процессе элиминации иммунных комплексов, фиксированных на их мембране, а также в результате гиперреактивности макрофагов увеличенной селезенки (гиперспленизм). Для СКВ характерны клинические синдромы Рейно, Шегрена, Верльгофа, антифосфолипидный. Синдром Рейно обусловлен иммуннокомплексным васкулитом. У больных после воздействия холодом или эмоционального стресса возникает острая спастическая ишемия определенных участков тела. Внезапно бледнеют и становятся ледяными пальцы рук кроме большого пальца, реже - пальцы стоп, подбородок, нос, уши. Через короткий промежуток времени бледность сменяется багрово-цианотичной окраской, припуханием кожи в результате постишемического пареза сосудов. Синдром Шегрена - аутоиммунное поражение слюнных, слезных и других внешнесекреторных желез с развитием сухого стоматита, кератоконьюнктивита, панкреатита, секреторной недостаточности слизистой желудка. У больных может изменяться форма лица в связи с компенсаторной гипертрофией околоушных слюнных желез. Синдром Шегрена часто возникает вместе с синдромом Рейно. Синдром Верльгофа (симптоматическая тромбоцитопеническая пурпура) при СКВ обусловлен аутоиммунным угнетением процессов тромбоцитообразования, большим потреблением тромбоцитов в процессе аутоиммунных реакций. Характеризуется внутрикожными петехиальными кровоизлияниями - пурпурой. У больных с хроническим вариантом клинического течения СКВ синдром Верльгофа может длительное время быть единственных проявлением этого заболевания. При волчанке нередко даже глубокое падение уровня тромбоцитов в крови не сопровождается геморрагиями. В практике автора этой книги были случаи, когда у больных в начальный период СКВ количество тромбоцитов в периферической крови не поднималось выше 8-12 на 1000 лейкоцитов при отсутствии кровоточивости, тогда как уровень ниже которого обычно начинается тромбоцитопеническая пурпура - 50 на 1000. Антифосфолипидный синдром формируется в связи с возникновением аутоантител к фосфолипидам, кардиолипину. Антифосфолипидные антитела называют волчаночным антикоагулянтом. Они отрицательно воздействуют на некоторые этапы свертываемости крови, увеличивая показатели тромбоопластинового времени. Парадоксально, но присутствие в крови волчаночного антикоагулянта характеризуется склонностью к тромбозам а не к кровотечениям. Рассматриваемый синдром обычно проявляется тромбозами глубоких вен нижних конечностей. Сетчатое livedo - древовидный сосудистый рисунок на коже нижних конечностей, также может формироваться в результате тромбозов мелких вен голеней. У больных СКВ антифосфолипидный синдром являться одной из главных причин тромбоза мозговых, легочных сосудов, печеночных вен. Часто сочетается с синдромом Рейно. Диагностика
Общий анализ крови: уменьшение количества эритроцитов, гемоглобина, в некоторых случаях одновременно с уменьшением значений цветного показателя (ЦП). В некоторых случаях выявляется ретикулоцитоз - свидетельство гемолитической анемии. Лейкопения, нередко выраженная. Тромбоцитопения, часто глубокая. Увеличенная СОЭ. Общий анализ мочи: гематурия, протеинурия, цилиндрурия. Биохимический анализ крови: увеличение содержания фибриногена, альфа-2- и гамма-глобулинов, общего и непрямого билирубина (при гемолитической анемии). При поражении почек гипопротеинемия, гиперхолестеринемия, увеличение содержания мочевины, креатинина. Иммунологическое исследование позволяет получить положительные результаты ряда достаточно специфичных для СКВ реакций. ·LE-клетки - нейтрофилы, содержащие в цитоплазме ядро фагоцитированного лимфоцита. Диагностическое значение имеет выявление более пяти LE-клеток на тысячу лейкоцитов.
·Повышенный уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).
·Антитела к Sm-антигену - полипептидам коротких ядерных РНК.
·Антинуклеарный фактор - комплекс антинуклеарных аутоантител, специфичных к различным компонентом клеточного ядра.
·Антитела к нативной ДНК.
·Феномен розетки - выявление групп лейкоцитов, окружающих свободно лежащие клеточные ядра.
·Антифосфолипидные аутоантитела.
·Положительная реакция Кумбса при гемолитической анемии.
·Ревматоидный фактор появляется в умеренных диагностических титрах только при выраженных суставных проявлениях СКВ.
ЭКГ - признаки гипертрофии миокарда левого желудочка при сформировавшихся пороках (недостаточность митрального и / или аортального клапанов), артериальной гипертензии почечного генеза, разнообразные нарушения ритма и проводимости, ишемические нарушения. Рентгенография легких - выпот в плевральных полостях, очаговая инфильтрация (пневмонит), интерстициальные изменения (легочный васкулит), треугольные тени инфарктов при эмболиях ветвей легочной артерии. Рентгенография пораженных суставов - умеренно выраженный остеопороз без узурации, анкилозирования. Ультразвуковое исследование: выпот в плевральных полостях, иногда небольшое количество свободной жидкости в брюшной полости. Определяется умеренная гепатомегалия, спленомегалия без нарушения портальной гемодинамики. В некоторых случаях определяются признаки тромбоза печеночных вен - синдром Бад-Киари. Эхокардиография - выпот в полости перикарда, нередко значительный (вплоть до тампонады сердца), дилатация камер сердца, уменьшение фракции выброса левого желудочка, участки гипокинезии стенки левого желудочка ишемического генеза, пороки митрального, аортальных клапанов. Ультразвуковое исследование почек: диффузное, симметричное увеличение эхогенности паренхимы обоих органов, иногда признаки нефросклероза. Пункционная биопсия почек - исключается или подтверждается один из морфологических вариантов люпус-нефрита. Степень активности СКВ определяется исходя из следующих критериев. ·I ст. - минимальная активность. Температура тела нормальная. Небольшое похудение. На коже дискоидные очаги. Артралгии. Адгезивный перикардит. Дистрофия миокарда. Адгезивеный плеврит. Полиневрит. Гемоглобин более 120 г./л. СОЭ 16-20 мм/час. Фибриноген менее 5 г/л. Гамма-глобулины 20-23%. LE-клетки отсутствуют или единичные. Антинуклеарный фактор менее 1:32. Титр антител к ДНК низкий. Уровень ЦИК низкий.
·II ст. - умеренная активность. Лихорадка до 380С. Умеренное похудение. На коже неспецифическая эритема. Подострый полиартрит. Сухой перикардит. Умеренно выраженный миокардит. Сухой плеврит. Диффузный гломерулонефрит смешанного типа с артериальной гипертензией, гематурией, протеинурией. Энцефалоневрит. Гемоглобин 100-110 г./л. СОЭ 30-40 мм/час. Фибриноген 5-6 г./л. Гамма-глобулины 24-25%. LE-клетки 1-4 на 1000 лейкоцитов. Антинуклеарный фактор 1:64. Титр антител к ДНК средний. Уровень ЦИК средний.
·III ст. - максимальная активность. Лихорадка выше 380С. Выраженное похудение. Поражение кожи в виде волчаночной эритемы, «бабочка» на лице, капиллярит. Острый или подострый полиартрит. Выпотный перикардит. Выраженный миокардит. Волчаночный эндокардит. Выпотный плеврит. Диффузный гломерулонефрит с нефротическим синдромом. Острый энцефалорадикулоневрит. Гемоглобин менее 100 г./л. СОЭ более 45 мм/час. Фибриноген более 6 г/л. Гамма-глобулины 30-35%. LE-клетки более 5 на 1000 лейкоцитов. Антинуклеарный фактор выше 1:128. Титр антител к ДНК высокий. Уровень ЦИК высокий.
Пересмотренные диагностические критерии СКВ Американской ревматологической ассоциации:
Диагноз считается достоверным, если имеют место 4 или критериев из перечисленных ниже. При наличии меньшего числа критериев диагноз считается предположительным (не исключается). 1.
Люпоидная «бабочка
»: плоская или приподнятая фиксированная эритема на скулах, имеющая тенденцию к распространению к носогубной зоне.
2.
Дискоидная сыпь:
приподнятые эритематозные бляшки с прилегающими чешуйками, фолликулярными пробками, атрофическими рубцами на старых очагах.
3.
Фотодерматит:
высыпания на коже, появляющиеся в результате действия на кожу солнечного света.
4.
Эрозии и язвы в ротовой полости:
болезненные изъязвления слизистой полости рта или носоглотки.
5.
Артрит:
неэрозивный артрит двух и более периферических суставов, проявляющийся болезненностью, отеком, экссудацией.
6.
Серозиты:
плеврит, проявляющийся плевральными болями, шумом трения плевры или признаками плеврального выпота; перикардит, проявляющийся шумом трения перикарда, внутриперикардиальным выпотом, обнаруженным эхокардиографически.
7.
Поражение почек:
стойкая протеинурия 0,5 г/сутки и более или гематурия, присутствие в моче цилиндров (эритроцитарных, канальцевых, гранулярных, смешанных).
8.
Поражение центральной нервной системы:
судороги - при отсутствии лекарственной или наркотической интоксикации, метаболических нарушений (кетоацидоза, уремии, электролитных нарушений); психоз - при отсутствии приема психотропных лекарств, электролитных нарушений.
9.
Гематологические сдвиги:
лейкопения 4·109/л и менее, зарегистрированная два и более раза; лимфопения 1,5·109/л и менее, зарегистрированная не менее двух раз; тромбоцитопения менее 100·109/л не обусловленная приемом лекарств.
10.
Иммунологические нарушения:
антитела против нативной ДНК в повышенном титре; антитела к гладкой мускулатуре (анти-Sm); антифосфолипидные антитела (повышенный уровень IgG- или IgM - антител к кардиолипину, присутствие в крови волчаночного коагулянта; ложноположительная реакция Вассермана при отсутствии доказательств сифилитической инфекции (по результатам РИТ - реакции иммобилизации трепонем или РИФ - реакции иммунофлуоресцентной идентификации трепонемных антигенов).
11.
Антинуклеарные антитела:
выявление их в повышенном титре при отсутствии приема лекарств, способных вызывать волчаночноподобный синдром.
Дифференциальный диагноз
Проводят в первую очередь с люпоидным гепатитом (хроническим аутоиммунным гепатитом с внепенечночными проявлениями), ревматоидным артритом, а также со смешанным системным заболеванием соединительной ткани (синдром Шарпа), хроническим гломерулонефритом, системными васкулитами. Хронический аутоиммунный гепатит с внепеченочными проявлениями называется еще люпоидным, так как сопровождается множественными поражениями внутренних органов, артралгиями, полисерозитом, васкулитом и др., напоминая СКВ. Однако, в отличие люпоидного гепатита, при СКВ поражение печени доброкачественное. Отсутствуют массивные некрозы гепатоцитов. Волчаночный гепатит не переходит в цирроз печени. В противоположность, при люпоидном гепатите по данным пункционной биопсии имеют место выраженные и тяжелые некротические повреждения паренхимы печени, с последующим переходом в цирроз. В период формирования ремиссии люпоидного гепатита в первую очередь угасают симптомы внепеченочных поражений, но сохраняются хотя бы минимальные признаки воспалительного процесса в печени. При системной красной волчанке все происходит наоборот. Признаки поражения печени угасают в первую очередь. На начальных этапах заболевания СКВ и ревматоидный артрит имеют практически одинаковые клинические проявления: лихорадка, утренняя скованность, артралгии, симметричный артрит мелких суставов кистей рук. Однако, при ревматоидном артрите поражения суставов более тяжелые. Типичны эрозии суставных поверхностей, пролиферативные процессы с последующим анкилозом пораженного сустава. Для СКВ эрозивный анкилозирующий артрит не характерен. Значительные трудности представляет дифференциальный диагноз СКВ и ревматоидного артрита с системными проявлениями, особенно на начальных этапах болезни. Обычным проявлением СКВ является тяжелый гломерулонефрит, ведущий к почечной недостаточности. При ревматоидном артрите гломерулонефрит возникает редко. В тех случаях, когда не представляется возможным разграничить СКВ и ревматоидный артрит, следует думать синдроме Шарпа - смешанном системном заболевании соединительной ткани, объединяющем в себе признаки СКВ, ревматоидного артрита, системного склероза, полимиозита и др. План обследования
·Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов.
·Общий анализ мочи.
·Проба по Зимницкому.
·Биохимический анализ крови: фибриноген, общий белок и фракции, билирубин, холестерин, мочевина, креатинин.
·Иммунологический анализ: LE-клетки, ЦИК, ревматоидный фактор, антитела к Sm-антигену, антинуклеарный фактор, антитела к нативной ДНК, антифосфолипидные антитела, реакция Вассермана, прямая и непрямая пробы Кумбса.
·Рентгенография легких.
·Рентгенография пораженных суставов.
·ЭКГ.
·УЗИ плевральных, брюшной полостей, печени, селезенки, почек.
·Эхокардиография.
·Биопсия кожно-мышечного лоскута (по показаниям - при необходимости дифференциальной диагностики с другими системными заболеваниями соединительной ткани, доказательстве смешанного заболевания соединительной ткани - синдром Шарпа).
·Биопсия почек (по показаниям - при необходимости проведения дифференциальной диагностики с другими системными заболеваниями почек, хроническим гломерулонефритом).
Лечение
Тактика лечения СКВ включает в себя: ·Подавление гиперреактивности иммунных механизмов, иммунного воспаления, иммуннокомплексных поражений.
·Лечение отдельных клинически значимых синдромов.
С целью уменьшения гиперреактивности иммунитета, воспалительных процессов применяются глюкокортикостероиды, иммунодепересанты (цитостатики), аминохинолиновые препараты, эфферентные методы (плазмоферез, гемосорбция). Основанием для назначения глюкокортикоидных препаратов является убедительное доказательство диагноза СКВ. На начальных этапах болезни с минимальными признаками активности обязательно используют глюкокортикостероидные препараты, но не нестероидные противовоспалительные. В зависимости от течения СКВ, активности иммунновоспалительных процессов применяют различные схемы монотерапии глюкокортикоидами, сочетанного их применения с другими средствами. Начинают лечение с «подавляющей» дозы глюкокортикоидов с постепенным переходом на поддерживающую при угасании активности иммуновоспалительного процесса. Чаще всего для лечения СКВ применяют преднизолон для перорального приема, метилпреднизолон для парентерального введения. ·При хроническом течении СКВ с минимальной активностью иммунного воспаления назначают пероральный прием преднизолона в минимальных поддерживающих дозах - 5-7,5 мг/сутки.
·При остром и подостром клиническом течении с II и III ст. активности СКВ преднизолон назначают в дозе по 1 мг/кг/сутки. Если через 1-2 дня состояние больного не улучшается, дозу увеличивают до 1,2-1,3 мг/кг/сутки. Такое лечение продолжают в течение 3-6 недель. При уменьшении активности иммунновоспалительного процесса дозу начинают снижать сначала на 5 мг в неделю. При достижении уровня в 20-50 мг/сутки темп снижения уменьшают до 2,5 мг в неделю вплоть до достижения минимальной поддерживающей дозы в 5-7,5 мг/сутки.
·При высокоактивной СКВ с тяжелым васкулитом, люпус-нефритом, выраженной анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией, волчаночным энцефалорадикулневритом с острыми психическими, двигательными расстройствами на фоне систематического лечения преднизолоном проводят пульс-терапию метилпреднизолоном. В течение трех дней подряд вводят по 1000 мг метилпреднизолона внутривенно капельно в течение 30 минут. Эту процедуру можно повторять ежемесячно в течение 3-6 месяцев. В последующие дни после пульс-терапии больной должен продолжать систематический пероральный прием преднизолона во избежание почечной недостаточности, обусловленной уменьшением клубочковой фильтрации.
Иммунодепресанты (цитостатики) назначаются при СКВ только вместе с глюкокортикостероидными препаратами или на фоне их систематического приема. Иммунодепресанты позволяют усилить противовоспалительный эффект и, одновременно, уменьшить необходимую дозу глюкокортикоидов, снижая, тем самым, побочные эффекты их длительного приема. Применяются циклофосфан, азатиоприн, реже другие цитостатики. ·При высокой активности СКВ, системном васкулите с распространенным язвенно-некротическим поражением кожи, тяжелыми патологическими изменениями в легких, ЦНС, активном люпус-нефрите при невозможности дальнейшего увеличения дозы глюкокортикоидов дополнительно назначается:
oЦиклофосфан 1-4 мг/кг/сутки перорально, или:
oАзатиоприн 2,5 мг/кг/сутки внутрь.
·При активном люпус-нефрите:
oАзатиоприн 0,1 1 раз в сутки внутрь и циклофосфан 1000 мг внутривенно 1 раз в 3 месяца.
·Для повышения эффективности трехдневной пульс-терапии метилпреднизолоном во второй день дополнительно вводят внутривенно 1000 мг циклофосфана.
Аминохинолиновые препараты имеют вспомогательное значение. Они предназначены для длительного применения при невысокой активности воспалительного процесса, хроническом течении СКВ с преимущественным поражением кожи. · · Для устранения из крови избытка аутоантител, иммунных комплексов, медиаторов воспалительного процесса применяются: ·Плазмоферез - 3-5 процедур с однократным удалением до 1000 мл плазмы.
·Гемосорбция на активированных углях и волоконных сорбентах - 3-5 процедур.
Для лечения тромбоцитопенического синдрома применяют: ·препараты иммуноглобулина по 0,4 г/кг/сутки в течение 5 дней;
·диназол по 10-15 мг/кг/сутки.
При появлении склонности к тромбозам назначают низкомолекулярный гепарин по 5 тыс. ЕД под кожу живота 4 раза в день, антиагреганты - курантил по 150 мг в день. При необходимости применяют антибиотики широкого спектра действия, анаболические гормоны, мочегонные препараты, ингибиторы АПФ, периферические вазодилятаторы. Прогноз.
Неблагоприятный. Особенно в случаях с высокоактивным люпус-нефритом, церебральным васкулитом. Относительно благоприятный прозноз у больных с хроническим, малоактивным течением СКВ. В таких случаях адекватное лечение обеспечивает больным продолжительность жизни свыше 10 лет.
. Системная склеродермия
Определение
Системная склеродермия (СС) или системный склероз - диффузное заболевание соединительной ткани с фиброзно-склеротическими изменениями кожи и внутренних органов, васкулитом мелких сосудов в форме облитерирующего эндартериита. МКБ 10:
М 34 - Системный склероз.
М34.0 - Прогрессирующий системный склероз. М34.1 - Синдром CR(E) ST. Этиология.
Заболеванию предшествует инфекция неизвестным РНК-содержащим вирусом, длительный профессиональный контакт с поливинилхлоридом, работа в условиях интенсивной вибрации. К заболеванию предрасположены лица с антигенами гистосовместимости HLA типа B35 и Cw4. У подавляющего большинства больных СС имеют место хромосомные аберрации - разрывы хроматид, кольцевые хромосомы и др. Патогенез
В результате воздействия на эндотелиальные клетки этиологического фактора, возникает иммуннопатологическая реакция. Т-лимфоциты, сенсибилизированные к антигенам поврежденных эндотелиоцитов, продуцируют лимфокины, стимулирующие макрофагальную систему. В свою очередь монокины стимулированных макрофагов еще в большей степени повреждают эндотелий и одновременно стимулируют функцию фибробластов. Возникает порочный иммунновоспалительный круг. Поврежденные стенки мелких сосудов мышечного типа становятся гиперчувствительными к вазоконстрикторным влияниям. Формируются патогенетические механизмы вазоспастического ишемического синдрома Рейно. Активный фиброгенез в сосудистой стенке ведет к уменьшению просвета и облитерации пораженных сосудов. В результате сходных иммунновоспалительных реакций, нарушения кровообращения в мелких сосудах, возникает интерстициальный отек тканей, стимуляция тканевых фибробластов с последующим необратимым склерозом кожи и внутренних органов. В зависимости от характера иммунных сдвигов формируются различные варианты заболевания. Появление в крови антител к Scl-70 (Scleroderma-70) связано с диффузной формой СС. Антитела к центромерам типичны для CREST-синдрома. Нуклеарные антитела - для склеродермического поражения почек и перекрестного (overlap) синдрома с дерматомиозитом-полимиозитом. Ограниченная и диффузная формы СС патогенетически существенно различаются: ·Ограниченная (лимитированная) форма СС известна как CREST
-синдром. Его признаками являются кальциноз (C
alcinosis), синдром Рейно (R
eynaud), нарушения перистальтики пищевода (E
sophageal motility disorders), склеродактилия (S
clerodactilya), телеангиэктазии (T
eleangiectasia). Характерны патологические изменения главным образом кожи лица и пальцев кистей рук дистальнее пястнофалангового сустава. Это сравнительно доброкачественный вариант заболевания. Повреждения внутренних органов бывают редко и появляются только при длительном течении болезни, и если возникают, то протекают легче, чем при диффузной форме СС.
·Диффузная форма СС (прогрессирующий системный склероз) характеризуется склеротическими изменениями кожи верхних конечностей проксимальнее пястнофаланговых суставов, других участков тела, вплоть до всей его поверхности. Поражения внутренних органов значительно возникают раньше, чем при ограниченной форме. В патологический процесс вовлекается больше органов и тканевых структур. Особенно часто и тяжело поражаются почки и легкие.
Клиническая картина
Заболевание может протекать в острой, подострой, хронической формах. Острая форма диффузной СС характеризуется быстрым, в течение менее одного года развитием всех этапов поражения кожи. Одновременно появляются и достигают своего кульминационного развития поражения внутренних органов, в первую очередь почек, легких. В течение всего периода болезни выявляются максимальные отклонения показателей общего, биохимического анализов крови, демонстрирующих высокую активность патологического процесса. При подостром течении заболевание разворачивается в относительно медленном темпе, но с присутствием всех типичных для диффузной СС поражений кожи, вазомоторных расстройств, поражений внутренних органов. Отмечаются отклонения лабораторных и биохимических показателей, отражающие умеренную активность патологического процесса. Хроническое течение СС характеризуется постепенным началом, медленным прогрессированием в течение длительного времени. Чаще всего формируется ограниченная форма болезни - CREST-синдром. Клинически значимых поражений внутренних органов, отклонений лабораторных и биохимических показателей обычно не наблюдается. С течением времени у больных могут появиться симптомы гипертензии малого круга, обусловленной облитерирующим эндартериитом легочной артерии и ее ветвей, признаки фиброза легких. В типичных случаях СС начинается с патологических изменений кожи. Больные замечают появление у себя болезненного утолщения кожи пальцев обеих кистей (отечная фаза). Затем кожа уплотняется (индуративная фаза). Возникающий в дальнейшем склероз вызывает ее истончение (атрофическая фаза). Склерозированая кожа становятся гладкой, блестящей, натянутой, очень сухой. Ее нельзя взять в складку, так как она спаяна с подлежащими фасциями, надкостницей, периартикулярными структурами. Исчезает пушковый волос. Деформируются ногти. На истонченной коже рук легко возникают и медленно заживают травматические повреждения, спонтанные изъязвления, гнойнички. Появляются телеангиоэктазии. Ни с чем нельзя спутать очень характерное для СС поражение кожи лица. Лицо становится амимичным, маскообразным, неестественно блестящим, неравномерно пигментированным, часто с багровыми очагами телеангиоэктазий. Нос заостряется в виде птичьего клюва. Появляется «удивленный» взгляд, так как склеротическое стягивание кожи лба и щек широко раскрывает глазные щели, затрудняет моргание. Ротовая щель сужается. Кожа вокруг рта сжимается с формированием не расправляющихся радиальных складок, напоминая форму «кисета». При лимитированной форме СС поражения ограничиваются только кожей пальцев рук и лица. При диффузной форме отечные, индуративно-склеротические изменения постепенно распространяется на грудь, спину, ноги, все тело. Поражение кожи груди и спины создает у больного ощущение корсета, мешающего дыхательным движениям грудной клетки. Тотальный склероз всех кожных покровов формирует картину псевдомумификации больного - феномен «живых мощей». Одновременно с кожными покровами могут поражаться слизистые оболочки. Больные нередко указывают на появившиеся у них на сухость, отсутствие слюны во рту, рези в глазах, невозможность плакать. Часто эти жалобы свидетельствуют о формировании у больного СС «сухого» синдрома Шегрена. Вместе с отечно-индуративными изменениями кожи, а в отдельных случаях и до кожных поражений может сформироваться ангиоспастический синдром Рейно. Больных начинают беспокоить приступы внезапнй бледности, онемения пальцев рук, реже ног, кончиков носа, ушей после воздействия холода, на фоне эмоций, и даже без явных причин. Бледность вскоре переходит в яркую гиперемию, умеренную отечность с появлением вначале болей, а затем ощущений пульсирующего жара. Отсутствие синдрома Рейно обычно ассоциируется с формированием у больного тяжелого склеродермического поражения почек Суставной синдром также относится к ранним проявлениям СС. Он может ограничиваться полиартралгиями без поражения суставов и околосуставных структур. В некоторых случаях это симметричный фиброзирующий склеродермический полиартрит мелких суставов кистей с жалобами на скованность и боли. Для него характерны вначале экссудативные, а затем пролиферативные изменениями как при ревматоидном артрите. Может также сформироваться склеродермический псевдоартрит, характеризующийся ограничениями подвижности суставов, вызванными не поражением суставных поверхностей, а сращениями капсулы сустава и сухожилий мышц с индуративно измененной или склерозированной кожей. Нередко суставной синдром сочетается с остеолизом, укорочением концевых фаланг пальцев - склеродактилией. Могут сформироваться синдром карпального канала с парастезиями среднего и указательного пальцев кисти рук, болями, распространяющимися вверх по предплечью до локтя, сгибательные контрактуры кисти. Мышечная слабость характерна для диффузной формы СС. Ее причинами являются диффузная мышечная атрофия, невоспалительный мышечный фиброз. В некоторых случаях это проявление воспалительной миопатии, идентичной возникающей у больных с дерматомиозитом-полимиозитом (перекрестный синдром). Подкожные кальцинаты обнаруживаются главным образом при лимитированной СС (CREST-синдром), и только у небольшого числа больных с диффузной формой заболевания. Кальцинаты чаще располагаются в местах естественной травматизации - кончики пальцев кистей рук, наружная поверхность локтей, колен - синдром Тибьерже-Вайссенбаха. Нарушения глотания при СС обусловлены нарушениями структуры стенки и моторной функции пищевода. У больных СС гладкая мускулатура нижней трети пищевода замещается коллагеном. Поперечно-полосатая мускулатура верхней трети пищевода обычно не поражается. Возникает стеноз нижних отделов пищевода и компенсаторное расширение верхних. Изменяется структура слизистой пищевода - метаплазия Беретта. Вследствие гастроэзофагального рефлюкса часто возникает эрозивный рефлюкс-эзофагит, развиваются язвы пищевода, постязвенные стриктуры пищеводно-желудочного соустья. Возможны атония и дилятация желудка, двенадцатиперстной кишки. При возникновении диффузного фиброза желудка может нарушаться всасывание железа с формированием сидеропениического синдрома. Нередко развивается атония, дилатация тонкой кишки. Фиброз стенки тонкой кишки проявляется синдромом мальабсорбции. Поражение толстой кишки приводит к дивертикулезу, проявляется запорами. У больных с лимитированной формой заболевания в виде CREST-синдрома иногда может сформироваться первичный билиарный цирроз печени, первым симптомом которого может быть «беспричинный» зуд кожных покровов. У больных с диффузной СС поражение легких в виде базального, а затем диффузного пневмофиброза проявляется прогрессирующей легочной недостаточностью. Больные жалуются на постоянную одышку, усиливающуюся при физической активности. Может возникать сухой плеврит с болями в грудной клетке, шумом трения плевры. У больных с лимитированной СС при формировании облитерирующего эндартериита легочной артерии и ее ветвей возникает легочная гипертензия с перегрузкой правых отделов сердца. Диффузная форма СС иногда осложняется поражением сердца. Миокардит, миокардиальный фиброз, ишемия миокарда обусловленная облитерирующим васкулитом коронарных артерий, фиброз створок митрального клапана с формированием его недостаточности могут стать причиной декомпенсации гемодинамики. Поражение почек характерно для диффузной формы СС. Патология почек является своеобразной альтернативной синдрома Рейно. Для склеродермической почки характерно поражение сосудов, гломерул, канальцев, интерстициальных тканей. По клиническим проявлениям склеродермическая почка не отличается от гломерулонефрита, протекающего с артериальной гипертензией, мочевым синдромом в виде протеинурии, гематурии. Прогрессирующее снижение клубочковой фильтрации приводит к ХПН. В результате облитерирующего фиброза междольковых артерий в сочетании с каким-либо сосудосуживающим воздействием (переохлаждение, кровопотеря и др.) могут произойти кортикальные некрозы почки с клиникой острой почечной недостаточности - склеродермический почечный криз. Поражение нервной системы обусловлено облитерирующим васкулитом мозговых артерий. Спастические приступы с вовлечением внутричерепных артерий, как одно из проявлений синдрома Рейно, могут вызывать судорожные припадки, психозы, преходящий гемипарез. Для диффузной формы СС характерно поражение щитовидной железы в виде аутоиммунного тиреоидита, фиброзной атрофии органа. Диагностика
·Общий анализ крови: может быть нормальным. Иногда признаки умеренной гипохромной анемии, небольшого лейкоцитоза или лейкопении. Бывает увеличенной СОЭ.
·Общий анализ мочи: протеинурия, цилиндрурия, микрогематурия, лейкоцитурия, при ХПН - снижение удельного веса мочи. Увеличена экскреция оскипролина - признак нарушенного метаболизма коллагена.
·Биохимический анализ крови: может быть нормальным. Активный процесс сопровождается увеличением содержания фибриногена, альфа-2- и гамма-глобулинов, серомукоида, гаптоглобинов, оксипролина.
·Иммунологический анализ: специфические аутоантитела к Scl-70 при диффузной форме СС, аутоантитела к центромерам при лимитированной форме заболевания, нуклеарные антитела при поражении почек, перекрестном синдроме СС-дерматомиозит-полимиозит. У большей части больных выявляется ревматоидный фактор, в отдельных случаях единичные LE-клетки.
·Биопсия кожно-мышечного лоскута: облитерирующий васкулит мелких сосудов, фиброзно-склеротические изменения.
·Пункционная биопсия щитовидной железы: выявление морфологических признаков аутоиммунного тиреоидита, васкулита мелких сосудов, фиброзной артрофии органа.
·Рентгенологическое исследование: кальцинаты в тканях концевых фаланг пальцев, локтевых, коленных суставов; остеолиз дистальных фаланг пальцев кисти; остеопороз, сужение суставной щели, иногда анкилоз пораженных суставов. Грудная клетка - межплевральные спайки, базальный, диффузный, нередко кистозный (ячеистое легкое) пневмофиброз.
·ЭКГ: признаки миокардиодистрофии, ишемии, крупноочагового кардиосклероза с нарушениями проводимости, возбудимости, гипертрофии миокарда левых желудочка и предсердия при сформировавшейся недостаточности митрального клапана.
·Эхокардиография: верификация митрального порока, нарушений сократительной функции миокарда, дилятации камер сердца, могут выявляться признаки перикардита.
·Ультразвуковое исследование: выявление структурных признаков двустороннего диффузного поражения почек, характерного для нефрита, свидетельств аутоиммунного тиреоидита, фиброзной атрофии щитовидной железы, в отдельных случаях признаков билиарного цирроза печени.
Клинические критерии Американской ревматологической ассоциации для распознавания системной склеродермии: ·«Большие» критерии:
oПроксимальная склеродерма - двустороннее, симметричное утолщение, уплотнение, индурация, склероз дермы пальцев, кожи конечностей проксимально от пястно-фаланговых и плюсне-фаланговых суставов, вовлечение в патологический процесс кожных покровов лица, шеи, грудной клетки, живота.
·«Малые» критерии:
oСклеродактилия - индурация, склероз, остеолиз концевых фаланг, деформация пальцев кистей рук;
oРубцы, дефекты тканей на подушечках пальцев кистей рук;
oБазальный легочный фиброз с двух сторон.
Для диагноза СС у больного должны присутствовать либо «большой», либо, по меньшей мере, два «малых» критерия. Клинико-лабораторные признаки активности индуративно-склеротического процесса у больных СС: ·0 ст. - отсутствие активности.
·I ст. - минимальная активность. Умеренные трофические нарушения, артралгии, вазоспастический синдром Рейно, СОЭ до 20 мм/час.
·II ст. - умеренная активность. Артралгии и / или артрит, адгезивный плеврит, симптомы кардиосклероза, СОЭ - 20-35 мм/час.
·III ст. - высокая активность. Лихорадка, полиартрит с эрозивными поражениями, крупноочаговый или диффузный кардиосклероз, недостаточность митрального клапана, склеродермическая почка. СОЭ превышает 35 мм/час.
Дифференциальный диагноз
Проводится в первую очередь с очаговой склеродермией, другими диффузными заболеваниями соединительной ткани - ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, дерматомиозитом-полимиозитом. Различают бляшечную, каплевидную, кольцевидную, линейную формы очаговой (местной) склеродермии. В отличие от лимитированной и диффузной форм СС при очаговой склеродермии в патологический процесс не вовлекаются кожные покровы пальцев рук и лица. Системные проявления возникают редко и только при длительном течении болезни. Ревматоидный артрит и СС легче разграничить при формировании у больных СС суставного синдрома в виде псевдоартрита с индуративно-склеротическим поражением периартикулярных кожных покровов. Рентгенологически в этих случаях нет серьезных поражений самого сустава. Однако и при СС, и при ревматоидном артрите может возникать симметричный полиартрит мелких суставов кистей рук, с характерной скованностью, тенденцией к анкилозированию. При таких обстоятельствах дифференциации заболеваний в пользу СС помогает выявление симптомов индуративного, а затем склеротического поражения кожи пальцев рук, лица, а при диффузной форме СС - кожи других участков тела. Для СС характерно поражение легких (пневмофиброз), чего не бывает у больных ревматоидным артритом. Дифференциальная диагностика с системной красной волчанкой основана на выявлении специфических для СС поражений кожных покровов. При волчанке в отличие от СС полиартрит доброкачественный, никогда не приводит к деформациям, анкилозированию суставов. Волчаночный псевдоартрит - синдром Жакку - артропатия со стойкими деформациями суставов за счет поражения сухожилий, связок. Она протекает без эрозивного артрита. Отличается от склеродермического псевдоартрита отсутствием сращения суставной сумки с индуративно измененной или склерозированной кожей над пораженным суставом. Диффузную форму заболевания можно отграничить от системной красной волчанки по присутствию в крови специфичных для СС аутоантител к антигену Scl-70. Для СС в отличие от дерматомиозита-полимиозита характерны индуративные и склеротические поражения кожи, вторичная умеренно выраженная миопатия. При дерматомиозите-полимиозите в крови выявляются высокие показатели активности креатинфосфокиназы, чего не бывает при классических вариантах СС. Если же имеет место сочетание симптомов СС с признаками дерматомиозита-полимиозита, то следует рассматривать вероятность диагноза перекрестного (overlap) синдрома системного поражения соединительной ткани. План обследования
·Общий анализ крови.
·Общий анализ мочи.
·Содержание оксипролина в моче.
·Иммунологический анализ: аутоантитела к Scl-70, аутоантитела к центромерам, антинуклеарные антитела, ревматоидный фактор, LE-клетки, ЦИК.
·Биопсия кожно-мышечного лоскута.
·Тонкоигольная биопсия щитовидной железы.
·Рентгенологическое исследование кистей рук, пораженных локтевых, коленных суставов.
·Рентгенография грудной клетки.
·ЭКГ.
·Эхокардиография.
·Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек, щитовидной железы.
Лечение
Тактика лечения подразумевает выполнение следующих воздействий на организм больного: ·Торможение активности облитерирующего эндартериита мелких сосудов, склерозирования кожи, фиброза внутренних органов.
·Симптоматическое лечение болевого (артралгии, миалгии) и других синдромов, нарушенных функций внутренних органов.
Для подавления избыточного коллагенообразования у больных с активным воспалительным процессом, подостром течении СС назначается: ·D-пенициламин (купренил) перорально по 0,125-0,25 в сутки через день. При неэффективности дозировку повышают до 0,3-0,6 в сутки. Если прием D-пенициламина сопровождается появлением кожных высыпаний, его дозу уменьшают и добавляют к лечению преднизолон - 10-15 мг/сутки внутрь. Появление на фоне такого лечения нарастающей протеинурии является основанием для полной отмены D-пенициламина.
Для снижения активности механизмов синтеза коллагена, особенно при неэффективности или возникновении противопоказаний для D-пенициламина, можно применить: ·колхицин - 0,5 мг/сутки (3,5 мг в неделю) с постепенным повышением дозы до 1-1,5 мг/сутки (около 10 мг в неделю). Препарат можно принимать в течение полутора-четырех лет подряд.
При диффузной форме СС с выраженными и тяжелыми системными проявлениями целесообразно применить иммуносупрессивные дозы глюкокортикоидов и цитостатиков. ·преднизолон перорально по 20-30 мг/сутки до достижения клинического эффекта. Затем дозировку препарата медленно уменьшают до поддерживающей - 5-7,5 мг/сутки, которую рекомендуют принимать в течение 1 года.
При отсутствии эффекта, возникновении побочных реакций на прием больших доз глюкокортикоидов, используют цитостатики: ·Азатиоприн перорально 150-200 мг/сутки в сочетании с пероральным приемом 15-20 мг/сутки преднизолона в течение 2-3 месяцев.
При хроническом течении СС с преимущественно кожными проявлениями, минимальной активности фиброзирующего процесса, следует назначать аминохинолиновые препараты: ·Гидроксихлорохин (плаквенил) 0,2 - 1-2 таблетки в день в течение 6-12 месяцев.
·Хлорохин (делагил) 0,25 - 1-2 таблетки в день в течение 6-12 месяцев.
Симптоматические средства предназначены в первую очередь для компенсации вазоспастической реактивности, лечения синдрома Рейно, других сосудистых нарушений. С этой целью применяются блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, антиагреганты: ·Нифедипин - до 100 мг/сутки.
·Верапапил - до 200-240 мг/сутки.
·Каптоприл - до 100-150 мг/сутки.
·Лизиноприл - до 10-20 мг/сутки.
·Курантил - 200-300 мг/сутки.
При суставном синдроме показаны препараты из группы нестероидных противововпалительных средств: ·Диклофенак-натрий (ортофен) 0,025-0,05 - 3 раза в день внутрь.
·Ибупрофен 0,8 - 3-4 раз в день внутрь.
·Напроксен 0,5-0,75 - 2 раза в день внутрь.
·