Гормоны паращитовидных желез (паратгормоны). Паратгормон: функции гормона, норма, отклонения Гормональные механизмы регуляции почечной функции

Гормон синтезируется паращитовидными железами. Он является полипептидом (84 аминокислоты). Краткосрочная регуляция секреции паратгормона осуществляется Са++, а в течение длительного времени - 1,25(ОН)2D3 cовместно с кальцием.

Паратгормон взаимодействует с 7-ТМС-(R), что приводит к активации аденилатциклазы и повышению уровня цАМФ. Помимо этого, в механизм действия паратгормона включаются Са++, а также ИТФ и диацилглицерол (ДАГ). Основная функция паратгомона заключается в поддержании постоянного уровня и Са++. Эту функцию он выполняет, влияя на кости, почки и (посредством витамина D) кишечник. Влияние паратгормона на остеокласты ткани осуществляется в основном через ИТФ и ДАГ, что в конечном итоге стимулирует распад кости. В проксимальных канальцах почек паратгормон угнетает реабсорбцию фосфатов, что ведет к фосфатурии и гипофосфатемии, он увеличивает также реабсорбцию кальция, т. е. уменьшает его экскрецию. Кроме того, в почках паратгормон повышает активность 1-гидроксилазы. Этот фермент участвует в синтезе активных форм витамина D.

Поступление кальция в клетку регулируется нейрогормональными сигналами, одни из которых увеличивают скорость вхождения Са + в клетку из межклеточного пространства, другие - высвобождения его из внутриклеточных депо. Из внеклеточного пространства Са2+ попадает в клетку через кальциевый канал (белок, состоящий из 5 субъединиц). Кальциевый канал активируется гормонами, механизм действия которых реализуется через цАМФ. Высвобождение Са2+ из внутриклеточных депо происходит под действием гормонов, активирующих фосфолипазу С - фермент, способный гидролизовать фосфолипид плазматической мембраны ФИФФ (фосфатидилинозитол-4,5- бифосфат) на ДАГ (диацилглицерол) и ИТФ (инозитол-1,4,5-трифосфат):

ИТФ присоединяется к специфическому рецептору кальцисомы (где Са2+ аккумулируется). При этом изменяется конформация рецептора, что влечёт за собой открытие ворот, запиравших канал для прохождения Са2+ из кальцисомы. Высвободившийся из депо кальций связывается с протеинкиназой С, активность которой увеличивает ДАГ. Протеинкиназа С, в свою очередь, фосфосфорилирует различные белки и ферменты, из- меняя тем самым их активность.

Ионы кальция действуют двумя путями: 1) связывают отрицательно заряженные группы на поверхности мембран, изменяя тем самым их полярность; 2) связываются с белком калмодулином, активируя тем самым множество ключевых ферментов обмена угле- водов и липидов.

Недостаток кальция приводит к развитию остеопороза (хрупкости костей). К недостатку кальция в организме приводят дефицит его в пище и гиповитаминоз Д.

Суточная потребность - 0,8–1,0 г/сут.

В обмене кальция наряду с паратирином и тиреокальцитонином исключительно важную роль играет витамин Д.

За обмен кальция и фосфатов в организме отвечают три гормона – кальцитриол, кальцитонин и паратиреоидный гормон.

Кальцитриол

Строение

Представляет собой производное витамина D и относится к стероидам.

Синтез

Образующийся в коже под действием ультрафиолета и поступающие с пищей холекальциферол (витамин D 3) и эргокальциферол (витамин D 2) гидроксилируются в гепатоцитах по С 25 и в эпителии проксимальных канальцев почек по С 1 . В результате формируется 1,25-диоксихолекальциферол (кальцитриол ).

Активность 1α-гидроксилазы обнаружена во многих клетках и значение этого заключается в активации 25-оксихолекальциферола для собственных нужд клетки (аутокринное и паракринное действие).

Регуляция синтеза и секреции

Активируют : Гипокальциемия повышает гидроксилирование витамина D по С 1 в почках через увеличение секреции паратгормона, стимулирующего этот процесс.

Уменьшают : Избыток кальцитриола подавляет гидроксилирование по С 1 в почках.

Механизм действия

Цитозольный.

Мишени и эффекты

Паратиреоидный гормон

Строение

Представляет собой пептид из 84 аминокислот с молекулярной массой 9,5 кДа.

Синтез

Идет в паращитовидных железах. Реакции синтеза гормона высоко активны.

Регуляция синтеза и секреции

Активирует образование гормона гипокальциемия.

Уменьшают высокие концентрации кальция через активацию кальций-чувствительной протеазы , гидролизующей один из предшественников гормона.

Механизм действия

Аденилатциклазный.

Мишени и эффекты

Эффект паратиреоидного гормона заключается в увеличении концентрации кальция и снижении концентрации фосфатов в крови.

Это достигается тремя способами:

Костная ткань

  • при высоком уровне гормона активируются остеокласты и происходит деструкция костной ткани,
  • при низких концентрациях активируется перестройка кости и остеогенез.

Почки

  • увеличивается реабсорбция кальция и магния,
  • уменьшается реабсорбция фосфатов, аминокислот, карбонатов, натрия, хлоридов, сульфатов.
  • также гормон стимулирует образование кальцитриола (гидроксилирование по С 1).

Кишечник

  • при участии кальцитриола усиливается всасывание кальция и фосфатов.

Гипофункция

Возникает при случайном удалении железы при операциях на щитовидной железе или при аутоиммунной деструкции ткани желез. Возникающая гипокальциемия и гиперфосфатемия проявляется в виде высокой нервно-мышечной возбудимости, судорог, тетании. При резком снижении кальция возникает дыхательный паралич, ларингоспазм.

Гиперфункция

Первичный гиперпаратиреоз возникает при аденоме желез. Нарастающая гиперкальциемия вызывает повреждение почек, мочекаменную болезнь.

Вторичный гиперпаратиреоз является результатом почечной недостаточности, при которой происходит нарушение образования кальцитриола, снижение концентрации кальция в крови и компенсаторное возрастание синтеза паратиреоидного гормона.

Кальцитонин

Строение

Представляет собой пептид, включающий 32 аминокислоты с молекулярной массой 3,6 кДа.

Синтез

Осуществляется в парафолликулярных клетках щитовидной железы.

Регуляция синтеза и секреции

Активируют : ионы кальция, глюкагон.

Механизм действия

Аденилатциклазный

Мишени и эффекты

Эффект кальцитонина заключается в уменьшении концентрации кальция и фосфатов в крови:

  • в костной ткани подавляет активность остеокластов, что улучшает вход кальция и фосфатов в кость,
  • в почках подавляет реабсорбцию ионов Ca 2+ , фосфатов, Na + , K + , Mg 2+ .

ПАРАТГОРМОН (греч, para около + лат. thyroidea щитовидная железа + гормон[ы]; син.: паратиреоидный гормон, паратиреокрин, паратирин ) - полипептидный гормон, продуцируемый паращитовидными железами и регулирующий обмен кальция и фосфора. П. повышает содержание кальция и снижает содержание фосфора (фосфатов) в крови (см. Минеральный обмен). Антагонистом П. является кальцитонин (см.), вызывающий снижение концентрации кальция в крови. Органами-мишенями для П. служат скелет и почки, кроме того, П. оказывает влияние ка кишечник, где он усиливает всасывание кальция. В костях П. активирует резорбтивные процессы. Резорбция костного минерала - оксиапатита - сопровождается поступлением входящих в его состав кальция и фосфата в кровь. С этим действием П. связано повышение содержания кальция в крови (см. Гиперкальциемия). Одновременно с растворением костного минерала происходит резорбция и органического матрикса кости, состоящего гл. обр. из коллагеновых волокон и гликозаминогликанов. Это приводит, в частности, к увеличению выведения с мочой оксипролина, типичного компонента коллагена (см.). В почках П. существенно уменьшает реабсорбцию фосфата в дистальных отделах нефрона и несколько увеличивает реабсорбцию кальция. Значительное возрастание экскреции фосфата с мочой вызывает понижение содержания фосфора в крови. Несмотря на нек-рое усиление реабсорбции кальция в почечных канальцах под влиянием П., выделение кальция с мочой вследствие быстро нарастающей гиперкальциемии в конечном счете увеличивается. Важной стороной действия П. на почки является стимуляция образования в них активного метаболита витамина D - 1,25-диоксихолекальциферола. Это соединение в значительно большей степени увеличивает всасывание кальция из кишечника, чем сам витамин D. T. о., действие П. на всасывание кальция из кишечника может быть не прямым, а косвенным.

По хим. структуре П. представляет собой одноцепочечный полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков и имеющий мол. вес (массу) ок. 9500. Последовательность аминокислотных остатков полностью расшифрована для П. крупного рогатого скота и свиньи; в молекуле П. человека установлена последовательность 37 аминокислот N-концевого участка полипептидной цепи. Видовые различия в молекуле П. незначительны. Осуществлен хим. синтез фрагмента молекулы П. человека и животных, содержащего 34 аминокислотных остатка и в значительной степени обладающего биол, активностью нативного П., т. о. доказано, что для проявления биол, активности П. наличие всей его молекулы не обязательно.

Биосинтез П. начинается с синтеза его предшественника - препропа-ратгормона (полипептид, состоящий у крупного рогатого скота из 115 аминокислотных остатков). В результате действия специфических протеолитических ферментов от N-конца молекулы предшественника П. отщепляется пептид из 25 аминокислот и образуется малоактивный в гормональном отношении продукт - пропаратгормон, к-рый после протеолитического отщепления N-концевого гексапептида превращается в активный П., секретируемый в кровь.

Секреция П. регулируется концентрацией в крови ионизированного Са2+ по принципу обратной связи: при снижении концентрации ионов Са2+ увеличивается выброс в кровь П. и наоборот.

Основным местом катаболизма П. являются почки и печень; период полужизни активного П. в крови составляет ок. 18 мин. В крови П. быстро расщепляется на фрагменты (пептиды и олигопептиды), значительная часть к-рых обладает антигенными свойствами гормона, но лишена его биол, активности.

На начальном этапе действия П., как и других белково-пептидных гормонов (см.), принимают участие специфический рецептор плазматической мембраны клеток-мишеней, фермент аденилатциклаза (КФ 4.6. 1.1), циклический 3",5"-АМФ и протеинкиназа (КФ 2.7.1.37). Активация аденилатциклазы приводит к образованию внутри клеток циклического 3",5"-АМФ, к-рый активирует фермент протеинкиназу, осуществляющую реакцию фосфорилирования функционально важных белков, и таким образом «запускает» ряд биохим, реакций, обусловливающих в конечном счете физиол, эффект П. Увеличение содержания П. в крови при гиперпаратиреозе любой этиологии (см. Гиперпаратиреоз) вызывает нарушение фосфорно-кальциевого обмена, происходит усиленное выделение кальция из костей, аномально высокое выведение его с мочой, отмечается гиперкальциемия разной степени.

При недостатке или полном отсутствии П. картина нарушений фосфорно-кальциевого обмена противоположна картине нарушений этого обмена при гиперпаратиреозе. Понижение содержания кальция во внеклеточной жидкости ведет к резкому усилению возбудимости нервно-мышечной системы и, как следствие, может привести к тетании (см.).

Биол, методы определения П. основаны на его способности повышать содержание кальция в крови у экспериментальных животных (паратиреоидэктомированных крыс, цыплят, собак), а также увеличивать у них экскрецию фосфата и циклического 3",5"-АМФ с мочой. Кроме того, биол, тестом на П. является усиление под его влиянием резорбции костной ткани in vitro, стимуляция активности аденилатциклазы в корковом веществе почек, увеличение концентрации эндогенного циклического 3",5"-АМФ в костной ткани или подавление образования в ней CO 2 из цитрата.

Определение содержания П. в крови радиоиммунологическим методом (см.) не показывает истинного содержания в крови биологически активного П., т. к. нек-рые продукты его катаболизма не теряют специфических антигенных свойств, присущих нативному гормону, но этот метод позволяет судить об общем уровне активности паращитовидных желез.

Стандартизацию биол, активности препаратов П. осуществляют путем ее сопоставления с активностью международного стандартного препарата П. Активность П. выражается в условных единицах действия - МВС (Medical Research Council) ЕД.

Высокой чувствительностью отличается метод определения П., основанный на его способности активировать глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназу (КФ 1.1.1.49) дистальных отделов нефрона коркового вещества почек морских свинок in vitro. Определенное этим методом содержание активного П. в плазме крови здоровых людей находится в пределах от 6 10 -6 до 10 10 -5 ЕД/мл.

Библиография: Булатов А. А. Паратгормон и кальцитонин, в кн.: Биохимия гормонов и гормональной регуляции, под ред. Н. А. Юдаева, с. 126,М., 1976;М а ш к о fi-ский М. Д. Лекарственные средства, ч. 1, с. 555, М., 1977; P о м ан ен к оВ. Д. Физиология кальциевого обмена, Киев, 1975; Руководство по клинической эндокринологии, под ред. В. Г. Баранова, с. 7, Д., 1977; Стуккей А. JI. Околощитовидные железы, в кн.: Физиол, эндокринной системы, под ред. В. Г. Баранова, с. 191, Д., 1979; С h a m b e г s D. J. a. o. A sensitive bioassay of parathyroid hormone in plasma, Clin. Endocr., v. 9, p. 375, 1978; Labhart A. Klinik der inneren Sekretion, B. u. a., 1978; Parsons J. A. a. P o t t s J. T. Physiology and chemistry of parathyroid hormone, Clin. Endocr. Metab., v. 1, p. 33, 1972; Schneider A. B. a. S h er w o o d L. M. Calcium homeostasis and the pathogenesis and management of hypercalcemic disorders, Metabolism, v. 23, p. 975, 1974, bibliogr.

 

Возможно, будет полезно почитать: