Фактор роста фибробластов аминокислотный состав. Факторы роста фибробластов (FGFs)

Нарушение минерального обмена при хронической болезни почек (ХБП) способствует развитию гиперпаратиреоза, заболеваний кости и ведет к повышению кардиоваскулярной заболеваемости и летальности. Недавно был открыт фактор роста фибробластов-23 (fibroblast growth factor-23, FGF-23) — белок, состоящий из 251 аминокислоты (молекулярная масса 32 kDa), который секретируется из остеоцитов, главным образом из остеобластов . Этот белок состоит из аминоконцевой последовательности сигнального пептида (остатки 1-24), центральной последовательности (остатки 25-180) и карбоксилконцевой последовательности (остатки 181-251). Период полужизни FGF-23 в циркуляции у здоровых людей составляет 58 мин . FGF-23 проявляет свои биологические эффекты через активацию FGF-рецепторов. FGF1с-рецепторы, связываясь с Kлото (англ. Klotho) белком, становятся в 1000 раз более чувствительными для взаимодействия с FGF-23, чем другие FGF-рецепторы или Клото-белок отдельно. Белок Kлото — это 130 kDa трансмембранный белок, бета-глюкорозонидаза, который был открыт в 1997 г. M. Kuro-o. Белок Клото был назван в честь одной из трех греческих богинь судьбы — Клото, прядущей нить жизни и определяющей ее срок. Было обнаружено, что уровень белка Клото в организме с возрастом существенно снижается. Затем ученые доказали его роль в регуляции механизмов старения. Генетически модифицированные мыши, в организме которых уровень белка Клото был повышен в течение всей жизни, жили на треть дольше своих диких собратьев. Мыши с дефицитом белка Клото быстро старели, и у них стремительно развивался атеросклероз и кальциноз. Белок Клото представляет собой тот редчайший случай в биологии млекопитающих, когда один-единственный белок столь существенным образом влияет на продолжительность жизни и связанные с этим физиологические процессы. Как правило, такие сложные процессы регулируются множеством генов, и роль каждого из них сравнительно невелика.

Роль FGF-23 в метаболизме фосфора

Биологическая активность и физиологическая роль FGF-23 была выяснена только в последнее время. На моделях животных (нокаутных мышах по FGF-23) было показано повышение реабсорбции фосфора (Р) и уровня 1,25-дигидрооксивитамина D (1,25 (ОН)2D) . Мыши с отсутствием FGF-23 характеризовались тяжелой кальцификацией сосудов и мягких тканей . Важно знать, что и у мышей с отсутствием Клото-белка также отмечалась тяжелая сосудистая кальцификация, ассоциированная с гиперфосфатемией и гипервитаминозом D. Биологическая функция FGF-23 была изучена на моделях мышей при назначении рекомбинантного FGF-23 и с гиперэкспрессией FGF-23. В почках FGF-23 индуцирует фосфатурию, супрессируя экспрессию натрий-фосфорного котранспортера типа IIа и IIс в проксимальных канальцах . Фосфатурическое действие FGF-23 не проявляется в отсутствие натрий-водородного обменного регуляторного фактора 1 (NHERF-1) и увеличивается в присутствии паратгормона (ПТГ). Кроме того, FGF-23 супрессирует образование 1,25 (ОН)2D, ингибируя 1-альфа-гидроксилазу (CYP27B1), которая конвертирует 25-гидроксивитамин D в 1,25 (ОН)2D и стимулирует образование 24-гидроксилазы (CYP24), которая конвертирует 1,25 (ОН)2D в неактивные метаболиты в проксимальных канальцах почек. FGF-23 также ингибирует экспрессию интестинального натрий-фосфорного транспортера NPT2b , уменьшая всасывание фосфора в кишечнике. Механизм снижения уровня фосфора в крови представлен на рис. 1.

FGF-23 прямо воздействует на паращитовидные железы, регулируя секрецию и синтез паратгормона. Было показано, что FGF-23 активирует митоген-активированный протеин-киназный путь и таким образом снижает экспрессию гена ПТГ и секрецию как in vivo у крыс, так и in vitro в культуре паращитовидных клеток . В другом исследовании было показано, что FGF-23 повышает экспрессию паратиреоидной 1-альфа-гидроксилазы , которая конвертирует 25-гидроксивитамин D в 1,25 (ОН)2D.

Регуляция FGF-23

Секреция FGF-23 регулируется местно в костях при участии белкового матрикса дентина-1 и фосфат-регулирующей эндопептидазы . Увеличение секреции FGF-23 под воздействием 1,25 (ОН)2D показано как in vivo, так и in vitro, этот эффект опосредован через витамин D ответственные частицы, представленные в FGF-23 активаторе . В клинических исследованиях показано, что назначение 1,25 (ОН)2D диализным пациентам приводило к повышению уровня FGF-23 в крови . Применение высокофосфорной диеты в течение нескольких дней в экспериментальных и клинических исследованиях также приводило к увеличению уровня FGF-23 у мышей и у людей . Недавно проведенные исследования показали, что эстрогены и применение парентерального железа при лечении железодефицитной анемии могут приводить к значительному повышению FGF-23 .

FGF-23 и хроническая почечная недостаточность

Изучение уровня FGF-23 у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) показало четкую его зависимость от уровня клубочковой фильтрации . Повышение FGF-23 уже на ранних стадиях ХПН направлено на поддержание нейтрального баланса фосфора, за счет увеличения экскреции фосфора с мочой, уменьшения гастроинтестинальной абсорбции фосфора и супрессии продукции 1,25 (ОН)2D . У больных с терминальной стадией ХПН уровень FGF-23 может повышаться уже в 1000 раз по сравнению с нормой . Несмотря на такое значительное повышение уровня FGF-23, оно не приводит к должному результату, что связано с дефицитом необходимого кофактора — белка Kлото, снижение уровня которого было показано в работах Koh N. с соавт. и Imanishi Y. у больных с ХПН . Кроме этого, повышение уровня FGF-23 происходит компенсаторно, в силу значительного снижения числа функционирующих нефронов у больных с уремией. Лечение кальцитриолом вторичного гиперпаратиреоза также может быть одной из причин повышенного уровня FGF-23, независимо от уровня фосфора в крови . Имеется обратная зависимость между уровнями 1,25 (ОН)2D и FGF-23 в сыворотке крови больных. Повышение FGF-23 у больных с ХПН, направленное на поддержание нормального уровня фосфора, приводит к снижению продукции 1,25 (ОН)2D, что запускает развитие вторичного гиперпаратиреоза. Паратгормон также поддерживает нормальный баланс фосфора, но не только через экскрецию фосфора, но и редуцируя экскрецию кальция и стимулируя продукцию 1,25 (ОН)2D. Однако, несмотря на это, при ХПН, в связи с уменьшением числа нефронов, компенсаторно увеличивается уровень ПТГ. При ХПН уровень FGF-23 прямо коррелирует с уровнем ПТГ, в отличие от нормы, когда имеется обратная зависимость, так как FGF-23 супрессирует синтез и экскрецию ПТГ. Это может происходить только при наличии резистентности паращитовидных желез к действию FGF-23. Подобный парадокс наблюдается и при рефрактерном вторичном гиперпаратиреоидизме, при котором нет ответа паращитовидных желез на прием кальция и кальцитриола. Это явление частично объясняется снижением экспрессии кальций-чувствительных рецепторов (CаЧР) и витамин D-рецепторов (ВДР), в паращитовидных железах с нодулярной и тотальной гиперплазией . Недавно было также показано, что содержание белка Клото и экспрессия FGF рецепторов 1 значительно снижено при уремической гиперплазии паращитовидных желез . Это положение подтверждено в эксперименте на уремических крысах in vivo, когда высокое содержание FGF-23 не привело к ингибиции секреции ПТГ , и in vitro на культуре паращитовидных желез крыс . Надо отметить, что уровень FGF-23 может быть предиктором эффективности лечения вторичного гиперпаратиреоза у диализных больных активными метаболитами витамина D . Длительное применение больших доз активных метаболитов витамина D при вторичном гиперпаратиреозе неуклонно ведет к повышению уровня FGF-23, а следовательно, к гиперплазии паращитовидных желез и резистентности к терапии.

FGF-23 как самостоятельный фактор риска

Гиперфосфатемия — один из основных факторов риска кардиоваскулярных болезней, нарушений минерального обмена и заболеваний кости. На ранних стадиях ХПН уровень фосфора поддерживается на нормальном уровне, в частности, за счет гиперсекреции FGF-23. Однако в последующем в силу ряда причин, описанных выше, наступает гиперфосфатемия, несмотря на высокий уровень FGF-23. Гиперфосфатемия прямо коррелирует с кальцификацией сосудов, кардиомиопатией, что может объяснять прямую корреляцию между уровнем фосфора, кардиоваскулярной заболеваемостью и летальностью. При высоком уровне фосфора в крови наблюдается и высокий уровень FGF-23 у больных с терминальной ХПН, этот факт мог бы отражать вторичность влияния FGF-23 на летальность. Однако недавно были получены данные, свидетельствующие о том, что летальность у больных на диализе прямо коррелирует с уровнем FGF-23, независимо от уровня концентрации фосфора в крови . Одним из объяснений высокой смертности пациентов при повышении уровня FGF-23 может служить выявленная независимая ассоциация FGF-23 с гипертрофией левого желудочка (рис. 2) . Однако до последнего времени не был выяснен вопрос: FGF-23 — только простой маркер гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) или имеется патогенетическая связь между ними. В фундаментальной работе Christian Faul с большим авторским коллективом было убедительно показано, что FGF-23 может прямо приводить к развитию гипертрофии левого желудочка. Исследование включало несколько этапов, на первом этапе было обследовано более 3000 пациентов с почечной недостаточностью, у которых определяли базовый уровень FGF-23 и проводили эхокардиографию (ЭхоКГ) через 1 год. Средний индекс массы ЛЖ (ИМЛЖ) к росту составил 52 ± 0,3 гм -2,7 (нормальный уровень < 50 у мужчин; < 47 у женщин), ГЛЖ была выявлена у 52% пациентов. Каждое увеличение на 1 логарифмическую единицу FGF-23 (lnFGF23) ассоциировалось с повышением ИМЛЖ на 1,5 г/м 2 (p < 0,001), после коррекции на другие факторы риска. Затем исследователи изучили риск появления ГЛЖ у 411 пациентов, которые имели нормальные ЭхоКГ- показатели, через 2,9 ± 0,5 г. У 84 пациентов (20%) впервые была выявлена ГЛЖ, причем у нормотензивных пациентов каждое повышение на 1 ед. lnFGF23 приводило к учащению возникновения ГЛЖ de novo в 4,4 раза (p = 0,001), а высокие содержание FGF-23 обуславливало 7-кратное увеличение частоты ГЛЖ независимо от наличия или отсутствия артериальной гипертензии. В этой же работе была подтверждена гипотеза прямого влияния FGF-23 на кардиомиоциты. Сравнивали ответ изолированных кардиомиоцитов новорожденных крыс путем воздействия на них FGF-23. Иммуногистохимический и морфометрический анализ кардиомиоцитов показал значительное увеличение площади их клеточной поверхности, а также повышение уровня белка альфа-актинина, свидетельствующего об увеличении саркомеров. Были обнаружены повышение экспрессии эмбриональных бета-миозиновых тяжелых цепей (МТЦ) и одновременная депрессия зрелых альфа-миозиновых тяжелых цепей при увеличении FGF-23. Такое переключение изоформ МТЦ со зрелых на эмбриональные указывает на реактивацию эмбриональной генной программы, которая ассоциируется с гипертрофией . FGF-23 и FGF-2 также уменьшают экспрессию предсердного и мозгового натрийуретического пептида, маркеров ГЛЖ . FGF-23 уменьшает экспрессию средней цепочки ацил-КoA дегидрогеназы (СЦАГ), энзима, регулирующего оксидацию жирных кислот. Гипертрофированные кардиомиоциты переключаются на энергию с жирных кислот на углеводы, что является маркером уменьшения экспрессии СЦГА . FGF-23 вызывает ГЛЖ независимо от корецептора белка Клото, который экспрессируется преимущественно в почках и паращитовидных железах и отсутствует в кардиомиоцитах . Биологические эффекты факторов роста фибробластов проявляются после связывания с FGF1-FGF4-рецепторами , при этом FGF-23 может связываться с разными изоформами FGF-рецепторов с различной степенью аффинности . В работе Christian Faul с соавт. был показан прогипертрофический эффект FGF-23 и FGF-2 на кардиомиоциты, который исчезал после применения ингибитора FGF-рецепторов PD173074, что доказало возможность воздействия FGF-23 через FGF-рецепторы, независимо от белка Клото. Активация рецепторов, как было выяснено, происходит через активацию кальцийнерин-А дефосфорилирующие факторы транскрипции ядерного фактора, активирующего Т-клетки, ведущих к ядерной транслокации, а блокада их приводит к снижению действия FGF-23. Интересно отметить, что применение PD173074 предотвращало развитие ГЛЖ у крыс, несмотря на наличие у них ХПН и гипертензии.

Другой важной причиной летальности больных с ХПН является наличие у больных кальцификации сосудов, которая ассоциируется с высокой смертностью . Особенно это важно с учетом большой распространенности кальцификации коронарных сосудов у диализной популяции больных (рис. 3) .

У больных с ХПН развивается преимущественно кальцификации медии, которая ведет к повышению жесткости сосудов и высокой смертности от кардиоваскулярных причин . У диализных пациентов имеются разнообразные факторы риска развития сосудистой кальцификации (уремические токсины, сахарный диабет, длительный диализ, воспаление), однако нарушение минерального обмена играет ключевую роль в этом процессе. Повышение уровня фосфора > 2,4 ммоль/л индуцирует кальцификацию гладко- мышечных клеток (ГМК) in vitro . Фосфор транспортируется в клетки из экстрацеллюлярного пространства преимущественно при помощи мембранного натрий-зависимого котранспортера фосфатов III типа (Pit1), ассоциируясь с кальцификацией ГМК . Подобно фосфору, повышение кальция (> 2,6 ммоль/л) в культуре медии приводит к минерализации и фенотипическому изменению ГМК через Pit1, в результате ГМК трансформируются к остеобласт-подобные клетки . В последнее время получены данные о прямой корреляционной связи уровня FGF-23 c кальцификацией сосудов . Ассоциация FGF-23 с кальцификацией сосудов до сих пор не имеет ясного объяснения. Ряд авторов рассматривает FGF-23 как только биомаркер минерального нарушения при ХПН , так как понятна роль повышения уровня FGF-23 в ответ на повышение уровня фосфора в крови, а гиперфосфатемия доказанный фактор развития кальцификации сосудов. Однако новые данные свидетельствуют и о другой возможности воздействия FGF-23 на кальцификацию сосудов. Так, Giorgio Coen и соавт. показали обратную зависимость между фетуином А и FGF-23, а между тем ранее было продемонстрировано, что фетуин А может синтезироваться остеобластами и храниться в костях , что может предполагать влияние FGF-23 на уровень фетуина А, который, как известно, предотвращает кальцификацию сосудов .

В работе Majd A. I. и соавт. получены данные и о корреляции уровня FGF-23 с атеросклерозом, в ней авторы высказывают гипотезу, объясняющую это явление с повреждающим влиянием FGF-23 на эндотелий сосудов .

Дефицит витамина D часто наблюдается у больных с ХПН, в частности, из-за снижения продукции 1,25 (ОН)2D под влиянием FGF-23, что способствует развитию вторичного гиперпаратиреоза. Основным показанием для назначения активных метаболитов витамина D у больных с почечной недостаточностью является супрессия синтеза ПТГ и предотвращение болезней кости . Однако активация витамин D-рецепторов приводит к ряду биологических эффектов: супрессии ренина , регуляции иммунной системы и воспаления , индукции апоптоза , сохранению эндотелия и др. У мышей, нокаутированных по ВДР-гену, индуцируется гипертрофия и фиброз миокарда . Дефицит витамина D — доказанный нетрадиционный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений и летальности у больных с ХПН , но также повышает риск смерти у больных сердечной недостаточностью . Кроме того, дефицит витамина D ассоциируется с сердечной недостаточностью и внезапной смертью в общей популяции . Высокий уровень FGF-23 ассоциируется с низким содержанием витамина D, что также может приводить к увеличению летальности, однако надо помнить, что чрезмерные дозы витамина D могут повышать уровень FGF-23 . Механизм действия FGF-23 в норме и патологии представлен на рис. 4.

До настоящего времени не разработаны подходы к коррекции уровня FGF-23 у больных с ХПН, однако появились обнадеживающие результаты при применении цинакалцета, который снижал уровень FGF-23 , супрессируя функции остеобластов (рис. 5). С другой стороны, применение ингибиторов ангиотензина II приводит к повышению Klotho mRNA и увеличению продолжительности жизни .

Литература

Riminucci M., Collins M. T., Fedarko N. S. et al. FGF-23 in fibrous dysplasia of bone and its relationship to renal phosphate wasting // Journal of Clinical Investigation. 2003; 112 (5): 683-692.
Khosravi A., Cutler C. M., Kelly M. H. et al. Determination of the elimination half-life of fibroblast growth factor-23 // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007; 92 (6): 2374-2377.
Sitara D., Razzaque M. S., Hesse M. et al. Homozygous ablation of fibroblast growth factor-23 results in hyperphosphatemia and impaired skeletogenesis, and reverses hypophosphatemia in Phex-deficient mice // Matrix Biology. 2004; 23 (7): 421-432.
Shimada T., Kakitani M., Yamazaki Y. et al. Targeted ablation of Fgf23 demonstrates an essential physiological role of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism // Journal of Clinical Investigation. 2004; 113 (4): 561-568.
Kuro-o M., Matsumura Y., Aizawa H. et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing // Nature. 1997; 390: 45-51.
Shimada T., Hasegawa H., Yamazaki Y. et al. FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis // J Bone Miner Res. 2004; 19: 429-435.
Shimada T., Yamazaki Y., Takahashi M. et al. Vitamin D receptor-independent FGF23 actions in regulating phosphate and vitamin D metabolism // Am J Physiol Renal Physiol. 2005; 289: F1088-F1095.
Saito H., Kusano K., Kinosaki M. et al Human fibroblast growth factor-23 mutants suppress Na+-dependent phosphate co-transport activity and 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 production // J Biol Chem. 2003, 278: 2206-2211.
Ben-Dov I. Z., Galitzer H., Lavi-Moshayoff V. et al. The parathyroid is a target organ for FGF23 in rats // J Clin Invest. 2007; 117: 4003-4008.
Krajisnik T., Bjorklund P., Marsell R. et al. Fibroblast growth factor-23 regulates parathyroid hormone and 1 alpha-hydroxylase expression in cultured bovine parathyroid cells // J Endocrinol. 2007; 195: 125-131.
Lorenz-Depiereux B., Bastepe M., Benet-Pagиs A. et al. DMP1 mutations in autosomal recessive hypophosphatemia implicate a bone matrix protein in the regulation of phosphate homeostasis // Nat Genet. 2006; 38: 1248-1250.
Liu S., Tang W., Zhou J. et al. Fibroblast growth factor 23 is a counter-regulatory phosphaturic hormone for vitamin D // J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17: 1305-1315.
et al. Intravenous calcitriol therapy increases serum concentration of fibroblast growth factor 23 in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism // Nephron Clin Pract. 2005; 101: c94-c99.
Perwad F., Azam N., Zhang M. Y. et al. Dietary and serum phosphorus regulate fibroblast growth factor 23 expression and 1,25-dihydroxyvitamin D metabolism in mice // Endocrinology. 2005; 146: 5358-5364.
Carrillo-Lуpez N., Romбn-Garcнa P., Rodrнguez-Rebollar A. et al. Indirect regulation of PTH by estrogens may require FGF23 // J Am Soc Nephrol. 2009; 20: 2009-2017.
Schouten B. J., Hunt P. J., Livesey J. H., Frampton C. M., Soule S. G. FGF23 elevation and hypophosphatemia after intravenous iron polymaltose: a prospective study // J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 2332-2337.
Gutierrez O., Isakova T., Rhee E. et al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease // J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 2205-2215.
Seiler S., Heine G. H., Fliser D. Clinical relevance of FGF-23 in chronic kidney disease // Kidney International. 2009; 114, supplement: S34-S42.
Gutierrez O., Isakova T., Rhee E. et al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease // Journal of the American Society of Nephrology. 2005; 16 (7): 2205-2215.
Koh N., Fujimori T., Nishiguchi S. et al. Severely reduced production of klotho in human chronic renal failure kidney // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2001; 280 (4): 1015-1020.
Imanishi Y., Inaba M., Nakatsuka K. et al. FGF-23 in patients with end-stage renal disease on hemodialysis // Kidney Int. 2004; 65: 1943-1946.
Nishi H., Nii-Kono T., Nakanishi S. et al. Intravenous calcitriol therapy increases serum concentrations of fibroblast growth factor-23 in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism // Nephron Clin Pract. 2005; 101: c94-c99.
Saito H., Maeda A., Ohtomo S. et al. Circulating FGF-23 is regulated by 1-alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 and phosphorus in vivo // J Biol Chem. 2005; 280: 2543-2549.
Kifor O., Moore F. D. Jr., Wang P. et al. Reduced immunostaining for the extracellular Ca2+-sensing receptor in primary and uremic secondary hyperparathyroidism // J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 1598-1606.
Yano S., Sugimoto T., Tsukamoto T. et al. Association of decreased calcium-sensing receptor expression with proliferation of parathyroid cells in secondary hyperparathyroidism // Kidney Int. 2000; 58: 1980-1986.
Tokumoto M., Tsuruya K., Fukuda K., Kanai H., Kuroki S., Hirakata H. Reduced p21, p27 and vitamin D receptor in the nodular hyperplasia in patients with advanced secondary hyperparathyroidism // Kidney Int. 2002; 62: 1196-1207.
Komaba H., Goto S., Fujii H. et al. Depressed expression of Klotho and FGF receptor 1 in hyperplastic parathyroid glands from uremic patients // Kidney Int. 2010; 77: 232-238.
Kumata C., Mizobuchi M., Ogata H. et al. Involvement of α-klotho and fibroblast growth factor receptor in the development of secondary hyperparathyroidism // Am J Nephrol. 2010; 31: 230-238.
Galitzer H., Ben-Dov I. Z., Silver J., Naveh-Many T. Parathyroid cell resistance to fibroblast growth factor 23 in secondary hyperparathyroidism of chronic kidney disease // Kidney Int. 2010; 77: 211-218.
Canalejo R., Canalejo A., Martinez-Moreno J. M. et al. FGF23 fails to inhibit uremic parathyroid glands // J Am Soc ephrol. 2010; 21: 1125-1135.
Nakanishi S., Kazama J. J., Nii-Kono T. et al. Serum fibroblast growth factor-23 levels predict the future refractory hyperparathyroidism in dialysis patients // Kidney Int. 2005; 67: 1171-1178.
Kazama J. J., Sato F., Omori K. et al. Pretreatment serum FGF-23 levels predict the efficacy of calcitriol therapy in dialysis patients // Kidney Int. 2005; 67: 1120-1125.
Guillaume Jean, Jean-Claude Terrat, Thierry Vanel et al. High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients // Nephrol. Dial. Transplant. 2009, 24 (9): 2792-2796.
Mirza M. A., Larsson A., Melhus H., Lind L., Larsson T. E. Serum intact FGF23 associate with left ventricular mass, hypertrophy and geometry in an elderly population // Atherosclerosis. 2009; 207 (2): 546-551.
Kardami E. et al. Fibroblast growth factor 2 isoforms and cardiac hypertrophy // Cardiovasc Res. 2004; 63 (3): 458-466.
Negishi K., Kobayashi M., Ochiai I. et al. Association between fibroblast growth factor 23 and left ventricular hypertrophy in maintenance hemodialysis patients. Comparison with B-type natriuretic peptide and cardiac troponin T // Circ J. 2010, Nov 25; 74 (12): 2734-2740.
Christian Faul Ansel P. Amaral, Behzad Oskouei et al. FGF23 induces left ventricular hypertrophy // J Clin Invest. 2011; 121 (11): 4393-4408.
Morkin E. Control of cardiac myosin heavy chain gene expression // Microsc Res Tech. 2000; 50 (6): 522-531.
Izumo S. et al. Myosin heavy chain messenger RNA and protein isoform transitions during cardiac hypertrophy. Interaction between hemodynamic and thyroid hormone-induced signals // J Clin Invest. 1987; 79 (3): 970-977.
Molkentin J. D. et al. A calcineurin-dependent transcriptional pathway for cardiac hypertrophy // Cell. 1998; 93 (2): 215-228.
Komuro I., Yazaki Y. Control of cardiac gene expression by mechanical stress // Ann Rev Physiol. 1993; 55: 55-75.
Rimbaud S. et al. Stimulus specific changes of energy metabolism in hypertrophied heart // J Mol Cell Cardiol. 2009; 46 (6): 952-959.
Urakawa I. et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23 // Nature. 2006; 444 (7120): 770-774.
Jaye M., Schlessinger J., Dionne C. A. Fibroblast growth factor receptor tyrosine kinases: molecular analysis and signal transduction // Biochim Biophys Acta. 1992; 1135 (2): 185-199.
Zhang X., Ibrahimi O. A., Olsen S. K., Umemori H., Mohammadi M., Ornitz D. M. Receptor specificity of the fibroblast growth factor family. The complete mammalian FGF family // J Biol Chem. 2006; 281 (23): 15694-15700.
Yu X. et al. Analysis of the biochemical mechanisms for the endocrine actions of fibroblast growth factor-23 // Endocrinology. 2005; 146 (11): 4647-4656.
Jacques Blacher, Alain P. Guerin, Bruno Pannier et al. Arterial Calcifications, Arterial Stiffness, and Cardiovascular Risk in End-Stage Renal Disease Hypertension. 2001; 38: 938-942.
Kalpakian M. A., Mehrotra R. Vascular calcification and disordered mineral metabolism in dialysis patients // Semin Dial. 2007; 20: 139-143.
London G. M. Cardiovascular calcifications in uremic patients: clinical impact on cardiovascular function // Journal of the American Society of Nephrology. 2003; 14 (supplement 4): S305-S309.
Jono S., McKee M. D., Murry C. E. et al. Phosphate regulation of vascular smooth muscle cell calcification // Circulation Research. 2000; 87 (7): E10-E17.
Li X., Yang H. Y., Giachelli C. M. Role of the sodium-dependent phosphate cotransporter, Pit-1, in vascular smooth muscle cell calcification // Circulation Research. 2006; 98 (7): 905-912.
Yang H., Curinga G., Giachelli C. M. Elevated extracellular calcium levels induce smooth muscle cell matrix mineralization in vitro // Kidney International. 2004; 66 (6): 2293-2299.
Giachelli C. M. Vascular calcification mechanisms // Journal of the American Society of Nephrology. 2004; 15 (12): 2959-2964.
Nasrallah M. M., El-Shehaby A. R., Salem M. M. et al. Fibroblast growth factor-23 (FGF-23) is independently correlated to aortic calcification in haemodialysis patients // Nephrol Dial Transplant. 2010; 25 (8): 2679-2685.
Inaba M., Okuno S., Imanishi Y. et al. Role of fibroblast growth factor-23 in peripheral vascular calcification in non-diabetic and diabetic hemodialysis patients // Osteoporos Int. 2006; 17: 1506-1513.
Giorgio Coen, Paolo De Paolis, Paola Ballanti et al. Peripheral artery calcifications evaluated by histology correlate to those detected by CT: relationships with fetuin-A and FGF-23 // J. Nephrol. 2011; 24 (03): 313-321.
Coen G., Ballanti P., Silvestrini G. et al. Immunohistochemical localization and mRNA expression of matrix Gla protein and fetuin-A in bone biopsies of hemodialysis patients // Virchows Arch. 2009; 454: 263-271.
Ketteler M., Wanner C., Metzger T. et al. Deficiencies of calcium-regulatory proteins in dialysis patients: a novel concept of cardiovascular calcification in uremia // Kidney Int Suppl. 2003; 84: 84-87.
Majd A. I. Mirza, Tomas Hansen, Lars Johansson et al. Relationship between circulating FGF23 and total body atherosclerosis in the community // Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24 (10): 3125-3131.
Mirza M. A., Larsson A., Lind L. et al. Circulating fibroblast growth factor-23 is associated with vascular dysfunction in the community // Atherosclerosis. 2009; 205 (2): 385-390.
Eknoyan G., Levin A., Levin N. W. Bone metabolism and disease in chronic kidney disease // Am J Kidney Dis. 2003: 42: 1-201.
Li Y. C., Kong J., Wei M. et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D (3) is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system // J Clin Invest. 2002: 110: 229-238.
Li Y. C. Vitamin D regulation of the renin-angiotensin system // J Cell Biochem. 2003: 88: 327-331.
Tokuda N., Kano M., Meiri H. et al. Calcitriol therapy modulates the cellular immune responses in hemodialysis patients // Am J Nephrol. 2000: 20: 129-137.
Tabata T., Shoji T., Kikunami K. et al. In vivo effect of 1 alpha-hydroxyvitamin D3 on interleukin-2 production in hemodialysis patients // Nephron. 1988: 50: 295-298.
Welsh J. Induction of apoptosis in breast cancer cells in response to vitamin D and antiestrogens // Biochem Cell Biol. 1994: 72: 537-554.
Yamamoto T., Kozawa O., Tanabe K., Akamatsu S., Matsuno H., Dohi S., Hirose H., Uematsu T. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 stimulates vascular endothelial growth factor release in aortic smooth muscle cells: Role of p38 mitogen-activated protein kinase // Arch Biochem Biophys. 2002: 398: 1-6.
Xiang W., Kong J., Chen S. et al. Cardiac hypertrophy in vitamin D receptor knockout mice: Role of the systemic and cardiac renin-angiotensin systems // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005: 288: E125-E132.
Ravani P., Malberti F., Tripepi G. et al. Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease // Kidney International. 2009; 75 (1): 88-95.
Zittermann A., Schleithoff S. S., Koerfer R. Vitamin D insufficiency in congestive heart failure: Why and what to do about it? // Heart Fail Rev. 2006; 11: 25-33.
Zittermann A., Schleithoff S. S., Gotting C. et al. Poor outcome in end-stage heart failure patients with low circulating calcitriol levels // Eur J Heart Fail. 2008: 10: 321-327.
Pilz S., Marz W., Wellnitz B. et al. Association of vitamin D deficiency with heart failure and sudden cardiac death in a large cross-sectional study of patients referred for coronary angiography // J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 3927-3935.
Nishi H., Nii-Kono T., Nakanishi S. et al. Intravenous calcitriol therapy increases serum concentrations of fibroblast growth factor-23 in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism // Nephron Clin Pract. 2005; 101 (2): c94-99.
James B. Wetmore, Shiguang Liu, Ron Krebill et al. Effects of Cinacalcet and Concurrent Low-Dose Vitamin D on FGF23 Levels in ESRD. CJASN January 2010, vol. 5, № 1: 110-116.
Hryszko T., Brzosko S., Rydzewska-Rosolowska A. et al. Cinacalcet lowers FGF-23 level together with bone metabolism in hemodialyzed patients with secondary hyperparathyroidism // Int Urol Nephrol Int Urol Nephrol. 2011: 27.
Tang R., Zhou Q., Shu J. et al. Effect of cordyceps sinensis extract on Klotho expression and apoptosis in renal tubular epithelial cells induced by angiotensin II // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2009; 34: 300-307.
Kurosu H., Yamamoto M., Clark J. D. et al. Suppression of aging in mice by the hormone Klotho // Science. 2005; 309: 1829-1833.

Е. В. Шутов, доктор медицинских наук, профессор

Клеток и организация их в трубчатую структуру. FGF-1, ускоряя ангиогенез, обеспечивает рост новых кровеносных сосудов из существующей сосудистой сети.

Современные лекарственные средства для регуляции уровня сахара в крови у пациентов с диагнозом «сахарный диабет 2 типа », который является результатом сниженной чувствительности организма к , сопровождаются риском снижения концентрация в крови (гипогликемии). Проведя новый эксперимент с мышами, болеющими диабетом 2 типа, исследователи из Института Солка установили факт: одна инъекция фактора роста фибробластов FGF-1, без каких-либо побочных эффектов, приводит уровень глюкозы в крови к норме.

В 2012 году те же ученые сообщили о неожиданном открытии: у мышей с дефицитом фактора роста фибробластов FGF-1 сахарный диабет развивался быстрее при рационе питания, насыщенном .

Ученые продолжили делать инъекции фактора роста фибробластов FGF-1 мышам с ожирением и сахарным диабетом. Они были ошеломлены эффективностью, с которой белок воздействует на метаболизм животных: единственная его доза быстро снижала уровень глюкозы крови до нормальных показателей, остававшихся неизменными на протяжении двух дней.

Помимо серьезной вероятности возникновения гипогликемии, среди недостатков современных лекарств от диабета, является последствия в виде набора веса тела, появление проблем с сердцем и печенью. Подобные возможные побочные эффекты могут возникнуть при приеме гипогликемического препарата в форме таблеток Актос.

В высоких концентрациях FGF-1 не вызывал у мышей никаких нежелательных явлений. Посредством запуска естественной способности организма регулировать инсулин, белок поддерживал содержание глюкозы в крови на приемлемо безопасном уровне, эффективно подавляя основные симптомы заболевания.

Основной причиной, по которой исследователи считают фактор роста фибробластов FGF-1 наиболее подходящим средством лечения – FGF-1 воздействует непосредственно на специфические типы клеток, быстро включает их метаболизм.

Ученые уточняют: механизм влияния FGF-1 до конца не исследован, остаются нерешенные вопросы инсулинорезистентности.

Ученые обращают внимание: способность белка стимулировать рост, радикально отличается от его действия на глюкозу – это необходимо учитывать при рассмотрении фактора роста фибробластов FGF-1 как потенциального медикамента. Необходимо установить, какие процессы задействованы в ходе метаболизма и развития заболевания.

Опыты с участием людей планируются провести в будущем, однако должно пройти много времени, прежде чем медикамент будет допущен к клиническим испытаниям. В первую очередь нужно разработать новое поколение фактора роста фибробластов FGF-1, влияющее исключительно на глюкозу, а не на клеточный рост. При разработке достойной альтернативы, в руках ученых, возможно, окажется эффективный инструмент для борьбы с сахарным диабетом.

Факторы роста фибробластов

Факторы роста фибробластов (FGFs) – это семейство факторов роста (естественных соединений, способных стимулировать рост живых клеток), участвующих в процессе формирования новых кровеносных сосудов тканей или органов (ангиогенезе), заживлении ран и эмбриональном развитии. Факторы роста фибробластов играют важнейшую роль в процессах дифференцировки пролиферации . В человеческом организме присутствует двадцать два члена семейств FGF, все они являются структурно сходными сигнальными молекулами. Первый фактор роста фибробластов открыл бразильский ученый, доктор биохимии и молекулярной биологии Уго Агирре Армелин (Hugo Aguirre Armelin) в 1973 году, исследуя вытяжку из гипофиза.

Диабет

Существуют две основные разновидности сахарного диабета – 1 и 2 типа:

Диабет 1 типа (СД 1) характеризуется тем, что иммунная система сама атакует клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин. При этом в значительной степени разрушается способность тела производить этот гормон, регулирующий уровень глюкозы в крови,
Диабет 2 типа (СД 2) обычно развивающийся вследствие избыточного веса тела и гиподинамии, отличается формированием инсулинорезистентности – поджелудочная железа продолжает нормально продуцировать гормон, при этом клетки тела не могут его правильно использовать, в результате чего повышается концентрация сахара в крови. Частота заболеваемости диабетом 2 типа сильно возросла за последние несколько десятилетий. Сахарный диабет 2 типа является хроническим заболеванием, приводящем к серьезным проблемам со здоровьем. Излечить болезнь невозможно, можно лишь изменить течение заболевания приемом медикаментов, изменением образа жизни, включением в него диеты, приступив к мероприятиям по снижению веса тела и регулярные физические нагрузки.

Диабет 1 и 2 типов всегда сопровождается глюкозурией и кетонурией, реже протеинурией и гематурией:

Примечания

Примечания и пояснения к новости «Фактор роста фибробластов FGF-1 при сахарном диабете».

При написании новости о применении фактора роста фибробластов FGF-1 при сахарном диабете, в качестве источников использовались новостные материалы сайта Salk.Edu Института биологических исследований Солка (Salk Institute), информация интернет-портала Википедия, а также следующие печатные издания:

Серов В., Шехтер А. «Соединительная ткань». Издательство «Медицина», 1981 год, Москва ,
Лака Г., Захарова Т. «Сахарный диабет и беременность». Издательство «Феникс», 2006 год, Ростов-на-Дону ,
Иванов Д. «Нарушения обмена глюкозы у новорожденных». Издательство «Н-Л», 2011 год, Санкт-Петербург ,
Нижегородова Д., Зафранская М. «^7,^8,т-лимфоциты при рассеянном склерозе». Издательство «LAP Lambert Academic Publishing», 2012 год, Саарбрюккен, Германия .

> Команда молодости нашей

Понятие «фибробласт» состоит из двух слов, переводимых с латыни как «росток» и «волокно». По своей сущности фибробласты - клетки соединительной ткани, которые обладают способностью синтезировать межклеточный матрикс, обеспечивающий механическую поддержку клеток кожи и транспорт необходимых химических веществ в нужном направлении. При этом активные и пребывающие в состоянии покоя клетки характеризуются различной структурой: активные дифференцированные фибробласты обладают ядром и отростками, имеют относительно больший размер и содержат множество рибосом. Фибробласты в большем количестве встречаются в рыхлой соединительной ткани, наряду с макрофагами, тучными клетками, адвентициальными и плазматическими. В эмбриональном периоде мезенхима зародыша дает начало дифферону фибробластов, к которому относятся следующие клетки: стволовые, полустволовые предшественники, малоспециализированные фибробласты, дифференцированные (зрелые) фибробласты, фиброциты, миофибробласты и фиброкласты.

Фибробласты в дифференцированной (зрелой) форме способны вырабатывать вещества - предшественники коллагена, эластина, гликозаминогликанов (в том числе гиалуроновой кислоты), фибрина. В них осуществляется интенсивный синтез коллагеновых, эластиновых белков, протеогликанов, формирующих основное вещество и волокна межклеточного матрикса. При понижении уровня кислорода процессы усиливаются. Также стимулируют синтез ионы железа, меди и хрома и аскорбиновая кислота. Один из гидролитических ферментов - коллагеназа - расщепляет незрелый коллаген внутри клеток, тем самым регулируя интенсивность его синтеза. Такие фибробласты - это мобильные клетки. Их цитоплазма, особенно в периферическом слое, содержит микрофиламенты, в которых содержатся белки типа актина и миозина. Их движение становится возможным только после связывания их с опорными фибриллярными структурами посредством фибронектина - гликопротеина, синтезируемого ими самими наряду с другими клетками и обеспечивающего адгезию клеток и неклеточных структур.

Во время движения фибробласт уплощается, а его поверхность может увеличиться в 10 раз. Важно отметить, что плазмолемма фибробластов - важная рецепторная зона, которая опосредует воздействие различных регуляторных факторов.

Активизация фибробластов обычно сопровождается накоплением гликогена и повышенной активностью гидролитических ферментов. Метаболизм гликогена фибробластов, сопровождающийся выделением энергии, используется для синтеза полипептидов и других компонентов, секретируемых клеткой.

К фибробластам также относятся миофибробласты - клетки, сочетающие в себе способность к синтезу не только коллагеновых, но и сократительных белков в значительном количестве. Фибробласты могут превращаться в миофибробласты, функционально сходные с гладкими мышечными клетками, но, в отличие от последних, имеют хорошо развитую эндоплазматическую сеть. Такие клетки наблюдаются в грануляционной ткани заживающих ран и в матке при развитии беременности. Фиброкласты - это клетки с высокой фагоцитарной и гидролитической активностью, принимающие участие в «рассасывании» межклеточного вещества в период инволюции органов. Фиброкласты сочетают в себе структурные признаки фибриллообразующих клеток (развитая гранулярная эндоплазматическая сеть, аппарат Гольджи, относительно крупные, но немногочисленные митохондрии), а также лизосомы с характерными для них гидролитическими ферментами. Выделяемый ими за пределы клетки комплекс ферментов расщепляет цементирующую субстанцию коллагеновых волокон, после чего происходят фагоцитоз и внутриклеточное переваривание коллагена.

Фиброциты - высокодифференцированные, не способные к делению клетки соединительной ткани, образовавшиеся из фибробласта и находящиеся в покое. Они уменьшаются и обретают веретенообразную форму с крыловидными отростками. Это завершающая ступень развития фибробластов. В них содержится небольшое число органелл, вакуолей, липидов и гликогена, а синтез коллагена и других веществ резко снижен. Количество делений фибробластов ограничено, в среднем каждая клетка запрограммирована на 50-60 делений.

Функции фибробластов дермы

Фибробласты - один из основных типов клеток, образующих соединительные ткани человека, которые составляют бо льшую часть массы тела. Эти ткани участвуют в формировании стромы органов, прослоек между другими тканями внутри органов, образуют дерму, скелет, фасции, сухожилия, связки, хрящи. Как известно, соединительные ткани представляют собой комплекс, состоящий из тканей мезенхимального происхождения. Их основные функции заключаются в поддержании гомеостаза внутренней среды. Основное их отличие - меньшая потребность в аэробных окислительных процессах, нежели у других тканей организма. Соединительные ткани, кровь и лимфа в совокупности называются тканями внутренней среды. Среда, в свою очередь, состоит из клеток и межклеточного вещества, которое подразделяется на волокна и основное, или амфорное, вещество. Основные функции соединительных тканей - трофическая, защитная, опорная, пластическая и морфогенетическая.

Что касается фибробластов дермы, то здесь наиболее важны опорная (биомеханическая), пластическая и морфогенетическая функции. Опорная функция обеспечивается коллагеновыми и эластиновыми волокнами, то есть непосредственно связана с дермальными фибробластами. Пластическая - это функция адаптации к условиям внешней среды, непосредственное участие в процессе регенерации, формировании рубцовых тканей, что также невозможно без дермальных фибробластов.Морфогенетическая функция заключается в формировании тканевых комплексов и регулирующем влиянии на пролиферацию и дифференцировку тканей.

Соединительные ткани подразделяются на три основных вида: это собственно соединительная ткань, соединительные ткани со специальными свойствами и скелетные ткани. Они различаются соотношением клеток, волокон и амфорного межклеточного вещества. Главнейшие компоненты соединительных тканей - волокнистые структуры коллагенового и эластического типов, основное вещество, осуществляющее метаболическую функцию.

Коллагеновые волокна в составе разных типов соединительной ткани и определяют их прочность. Топология этих волокон различна: в рыхлой соединительной ткани они располагаются в различных направлениях, в виде волнообразно изогнутых, спиралевидно скрученных, округлых или уплощенных в сечении тяжей (толщиной один-три микрометра и более). Длина их также различна.

Внутренняя структура коллагенового волокна определяется фибриллярным белком коллагеном, который синтезируется на рибосомах гранулярной эндоплазматической сети фибробластов. Известно более 20 типов коллагена, различающихся молекулярной организацией, органной и тканевой принадлежностью. Например:

коллаген II типа

коллаген III типа

коллаген IV типа

коллаген V типа

протеогликаны, гликопротеины и комплексы, образованные ими.

Синтез факторов роста

В современной науке появляется все больше работ, доказывающих значительную роль факторов роста в эпителизации кожи. Многие синтезируются собственно фибробластами, некоторые - другими тканями.

Фактор роста эпидермиса (EGF) синтезируется в эпителиальных клетках и железах эпителиального происхождения, петле Генле, макрофагах и фибробластах.

Трансформирующий фактор роста альфа (TGF-альфа ) синтезируют макрофаги, фибробласты, эпителий, клетки саркомы. TGF-альфа состоит из 50 аминокислот, гомологичен фактору роста эпидермиса и инициирует ангиогенез.

Трансформирующий фактор роста бета (TGF-бета) производят макрофаги, Т-лимфоциты, эндотелиоциты, тромбоциты, эпителий тимуса. Этот пептид активно катализирует фиброгенез путем стимуляции синтеза коллагена фибробластами, стимуляции синтеза фибронектина, ангиогенеза, выступает хемоаттрактантом фибробластов, ингибитором протеолиза; также способствует синтезу коллагена.

Тромбоцитарный фактор роста вырабатывают альфа-гранулы тромбоцитов, активированные макрофаги, фибробласты, гладкомышечные клетки, эндотелий. Это термостабильный катионный гетеродимерный гликопротеид с высоким содержанием цистеина. Тромбоцитарный фактор роста стимулирует миграцию, пролиферацию и синтез белка в клетках-мишенях, обладает провоспалительным эффектом, способствует синтезу коллагена.

Фактор роста фибробластов (основной) (bFGF) вырабатывается в нервной ткани, гипофизе. Это гепаринсвязывающий полипептид, он фиксируется в базальных мембранах, активно стимулирует пролиферацию всех клеток сосудистой стенки и синтез фактора ангиогенеза.

Фактор роста фибробластов (кислый) (FGF) производят активированные макрофаги и Т-лимфоциты, которые вырабатывают специализированный дермальный ФРФ.

Трансформирующий фактор роста (a-NGF) синтезируют сами фибробласты. Этот ФРФ активно влияет на ангиогенез.

Фактор роста кератиноцитов (KGF) усиливает заживление и эпителизацию ран. Это ростовой фактор, вырабатываемый клетками эпидермиса.

Также важна роль интерлейкинов в стимуляции фибробластной активности.

Интерлейкин IL-1 преимущественно синтезируются макрофагами, фибробластами, дендритическими клетками, тимоцитами, эндотелиоцитами, астроцитами. Это вещество, с атомной массой 17 килодальтон, имеет 152 аминокислотных остатка, стимулирует размножение мультипотентных стволовых клеток и фиброгенез.

Интерлейкин IL-4 вырабатывают Т-лимфоциты, особенно хелперы II типа. Его атомная масса - 17-20 килодальтон, он содержит 112 аминокислотных остатков, служит стимулятором роста и изотопической селекции в пользу В-клеток, вырабатывающих гомоцитотропные антитела, катализирует фиброгенез. Его мишени - пре-В-лимфоциты, протимоциты, тучные клетки, клетки базофильного ряда (III-V класса), фибробласты.

Интерлейкин IL-6 синтезируют макрофаги, лимфоциты, эндотелий, фибробласты, эпителий тимуса. Его атомная масса - 26 килодальтон, он имеет 184 аминокислотных остатка, служит стимулятором роста и дифференцировки В- и Т-лимфоцитов, полустволовых миелоидных клеток. Катализирует синтез белков острой фазы в печени. Его мишени - В- и Т-лимфоциты (по III класс включительно), полустволовые миелоидные предшественники, гепатоциты.

Кахектин (фактор некроза опухолей) вырабатывают макрофаги, активированные Т- и В-лимфоциты, эндотелий, микроглия, адипоциты, тимоциты. Его атомная масса - 17 (альфа) и 20-25 (бета) килодальтон. Это хемоаттрактант и стимулятор роста и белкового синтеза фибробластов.

Кроме того, фибробласты продуцируются компонентами внеклеточного матрикса (нидоген, ламинин, тинасцин, хондроитин-4-сульфат, протеогликаны).

Как продлить жизнь фибробласта?

Все вышеперечисленные вещества способны продлить жизненный цикл фибробластов, увеличить число активных клеток, что лучшим образом скажется на состоянии кожи пациента. Какие процедуры положительно повлияют на функциональную активность фибробластов? Учитывая различия в оснащении кабинетов, уровне владения методиками и пр., перечислю процедуры в порядке возрастания эффекта.

Пилинги (механические, химические, ферментативные, лазерные, микродермабразия и т. д.), фракционный термолиз, ДОТ, лазерная шлифовка. Вызывая травму, стимулируют синтез фибробластов и их активность для скорейшей репарации тканей. Топическое применение средств, стимулирующих фибробласты, - факторов роста фибробластов - активирует их как клетки-мишени, что способствует синтезу коллагена.

Аппаратные методики введения вышеуказанных препаратов - гальванофорез, фонофорез, микротоки, электропорация - усиливают действие препаратов.

Инъекционные методики: мезотерапия, биоревитализация препаратами гиалуроновой кислоты.

Инъекционное введение нативного коллагена вызывает асептический раневой процесс в области вмешательства, приводящий к провоцированию ответной реакции организма - стимуляции фибриллогенеза в пораженной области; это обеспечивает область коррекции основным биологическим ресурсом, требующимся для заживления ран, - натуральным, кожно-тканевым специфическим коллагеном. Коллаген - основной белок, вовлеченный в заживление раны. Фибробласты мигрируют к нему из окружающих тканей, создается переходный матрикс, который стимулирует иммунную систему организма и активацию гранулоцитов, макрофагов и фибробластов, улучшает перенос факторов роста, высвобождающихся из клеток, усиливает миграцию фибробластов и пролиферацию эпителиальных клеток.

Плазмолифтинг - это запатентованный метод обработки крови, заключающийся в том, что из цельной крови выделяется тромбоцитарная аутоплазма, вводимая пациенту. Будучи по своей сути «магическим эликсиром молодости», она содержит высокую концентрацию факторов роста, гормоны, белки и витамины в уникальной для каждого человека комбинации. При введении в кожу вызывает образование новых фибробластов, что стимулирует выработку ими коллагена, эластина, гликозаминогликанов и формирование обновленного межклеточного матрикса.

PRP-лифтинг - инъекционное введение аутоплазмы, богатой тромбоцитами, выделенной из крови пациента, в кожу. При сепарации цельной крови, благодаря данной технологии, удается сохранить до 90 процентов живых тромбоцитов, которые содержат большое количество факторов роста; последние инициируют все процессы регенерации, происходящие при непосредственном участии фибробластов.

Различные виды RF-терапии. RF-лифтинг воздействует по принципу локального разогрева, так как радиочастотная энергия здесь преобразуется в тепловую. При температуре 40 градусов фибробласты сжимаются и уменьшаются в размерах, что обеспечивает лифтинг кожи и запуск процессов синтеза коллагена и эластина.

Не стоит забывать и о факторах, влияющих на синтез фибробластов. Избыточная инсоляция, употребление продуктов, содержащих консерванты, игнорирование гормонозаместительной терапии с антиандрогенным эффектом в период пре- и менопаузы, пренебрежение банальными методами ухода за кожей, курение. Эти причины способны свести к минимуму наши действия, направленные на достижение положительных результатов.

НРАВИТСЯ ЭТА СТАТЬЯ?

Косметология

Фотостарение: поэтапная коррекция Oсенью наступает жаркая пора для косметолога. Клиенты возвращаются из отпусков отдохнувшие и загорелые, однако их кожа требует восстановления. Ультрафиолет, жаркий сухой воздух и морская вода провоцируют появление целого ряда эстетических проблем, часть из которых встречается у большинства людей, а другая часть носит индивидуальный характер.Удаление татуировок: обойдемся без лазера Неудачный перманентный макияж или надоевшую татуировку в России чаще всего удаляют лазером. Но в Европе и США уже два десятилетия успешно практикуется техника химического извлечения пигмента кремом Rejuvi Tattoo Remover. Расскажем об этом методе подробнее.Угревая сыпь: факторы развития и комплексное лечение Научно доказано, что угревая болезнь – это не просто косметически, й недостаток, а заболевание сальных желез, связанное с особенностью развития и функционированием сального волосяного фолликула. С данной проблемой сталкиваются люди, имеющие жирную или комбинированную, склонную к жирности кожу. Поговорим о причинах и эффективных способах коррекции акне.Путь к идеальной коже Как правильно выполнять домашний уход между процедурами эпиляции?Процедура «Лактодермагенез» Для косметологов, предпочитающих неинвазивные методики, компания «АЛЬПИКА» представляет новую программу обновления кожи «Лактодермагенез».Пилинги: зимние, летние и круглогодичные кислоты Самой частой процедурой в кабинете косметолога по-прежнему остается пилинг, удерживая лидерство среди косметических уходов. Многообразие агентов, с помощью которых происходит воздействие, позволяет достичь результата при разных состояниях и типах кожи.Парадокс бровей Птоз бровей – характерная возрастная особенность. Морщины в области переносицы и лба изменяют выражение лица, придавая ему грустный вид и явно намекая на возраст. Что может современная косметология? Наши эксперты поделились своим уникальным опытом.Осенняя терапия: время работы над летними ошибками Большинство людей грустят, когда приходит осень, но у косметологов приближение сентября – время предвкушения активной работы и подготовки к ней.Омоложение без инъекций Инвазивные методики имеют свои плюсы и минусы. Поэтому научные лаборатории крупных марок разрабатывают новые продукты, способные обеспечить омолаживающий эффект без инъекций. Именно таким свойством обладают две новинки, которые компания «Мезофарм» выпустила весной 2017 года.Неинвазивная коррекция: утопия или реальность? Новая тенденция эстетической медицины – снижение травматичности и объема коррекции. Если можно добиться того же результата, меньше травмируя пациента и меньше рискуя, зачем от этого отказываться?Механизмы старения и возможности косметологии Что представляет собой старение как таковое? Для исследователей старение – бесконечный источник загадок, многоярусный мир, который можно изучать бесконечно: что происходит с клеткой? а с ядрами клеток? а с ДНК в ядре клетки? а с РНК в митохондриях?Купероз: не просто косметический недостаток Как часто глаз опытного косметолога замечает в толпе лица, знакомые с куперозом не понаслышке. И сколько пациентов приходит с просьбой избавить их от «противной красной сеточки». Познакомимся с куперозом поближе, ведь борьба с недугом проще и эффективнее, когда понимаешь его этиопатогенез.Крем против иглы Мнения экспертов. Неинвазивная коррекция: утопия или реальность?Косметика будущего: версия HINOKI Clinical Разговоры о косметических средствах, создающихся для конкретного человека, а не для абстрактного типа кожи, звучат всё громче. Уже сегодня некоторые кремы способны работать на генетическом уровне. И это только начало. Что ждет косметологию в недалеком будущем?Команда молодости нашей Регенеративная терапия фибробластами – одна из самых передовых и перспективных методик, позволяющих решить широкий спектр эстетических проблем.Зоны-предатели: экстрафасциальные признаки старения Увы, старение организма – неизбежный физиологический процесс, который сопровождается определенными изменениями, запрограммированными наследственностью. У женщин же с наступлением менопаузы процесс старения приобретает более стремительный характер. Это касается не только лица, кожи в целом, но и всего организма.Загар – удовольствие или стресс? Длительное пребывание под ультрафиолетовыми лучами – серьезный стресс для нашей кожи. Его последствия: нарушение барьерных свойств, потеря влаги, сухость и шелушение кожи. Все это приводит к преждевременному старению. Поэтому очень важно правильно ухаживать за кожей после летнего периода.Дисхромии – расстройства пигментации кожи Дисхромия кожи в последние годы очень беспокоит врачей, так как пигментные клетки являются родоначальниками самой злокачественной опухоли – меланомы. Меланогенез – один из важных и сложных механизмов приспособления организма к внешней среде. Поэтому данная дерматологическая проблема требует особого внимания от врача.Гипертонус мышц как причина преждевременного старения Зачастую пациенты впервые приходят в косметологический кабинет, когда их начинают беспокоить изменения в нижней трети лица. Несмотря на эффективность современных инвазивных и малоинвазивных методов, нередко их бывает недостаточно для получения выраженного и стойкого результата.Борьба с возрастом: в атаку идут стимуляторы клеток Каждый косметолог наверняка слышал о стимуляции фибробластов. Косметологи настолько привыкли к этому расхожему утверждению, что уже почти перестали обращать на него внимание: ну стимулирует, и что? Однако если некое средство действительно «стимулирует» клетки кожи, то неплохо бы понять: как это происходит и, главное, зачем это нам может быть необходимо?

Факторы роста фибробластов - многофункциональные белки, играющие важнейшую роль как в эмбриогенезе, так и в жизнедеятельности взрослого организма. Они участвуют в процессах дифференцировки и пролиферации клеток различных типов, а также в регуляции клеточной миграции и выживания, регенерации тканей, в процессах ангиогенеза и нейрогенеза.

Факторы роста фибробластов - многофункциональные белки с большим набором эффектов; чаще всего они являются митогенами, но также оказывают регуляторное, структурное и эндокринное воздействие. Функции FGFs в процессах развития включают мезодермальную индукцию, развитие конечностей и нервной системы, а в зрелых тканях или системах - регенерацию тканей, рост кератиноцитов и заживление ран .

Факторы роста фибробластов у человека продуцируются кератиноцитами, фибробластами, хондроцитами, эндотелиальными, гладко-мышечными, тучными, глиальными клетками и стимулируют их пролиферацию[Использование факторов роста фибробластов для ле- чения ран и ожогов / В. И. Никитенко, С. А. Павло- вичев, В. С. Полякова [и др.] // Хирургия. – 2012. – № 12. – С. 72–76].

Семейство человеческого фактора роста фибробластов (FGF) включает 23 белковых молекулы. По принципу действия их можно разделить на следующие группы:

Лиганды к рецепторам (FFGFRs): FGF1–10, 16–23.

Лиганды, обладающие ауто- и/или паракринным действием: FGF1–10, 16–18, 20, 22.

Лиганды, функционирующие как гормоны: FGF19, 21, 23.

Факторы, не способные связываться с рецепторами, также известные как FGF-гомологичные факторы: FGF11–14. Они действуют внутриклеточно. Предполагается, что белки этой группы участвуют в регуляции работы мембранных натриевых каналов .

Факторы роста фибробластов воздействуют на клетки через группу рецепторов (FGFRs). У человека описано 4 функционально активных рецептора к семейству белков FGF (FGFR1–4). У пятого рецептора, FGFR5, отсутствует тирозинкиназный домен, в связи с чем он, будучи способным связывать молекулы FGF, не проводит сигнал внутрь клетки, выступая, таким образом, как негативный регулятор сигнального пути FGF .

В норме FGFRs отвечают за развитие костно-суставной системы у позвоночных, участвуя в регуляции дифференцировки и пролиферации остеобластов и хондроцитов. Повышенная активность сигнального пути FGF у эмбриона и детей приводит к развитию аномалий скелета, включая карликовость и краниосиностозные синдромы, ахондроплазии. Во взрослом организме FGFs вовлечены в процессы физиологического и патологического ангиогенеза .

FGFs осуществляют свои функции в клетке через классический сигнальный путь, включающий в себя активацию PI3K/AKT, MAPK, PLC сигнальных каскадов, а также активацию транскрипционных факторов STAT. В свою очередь, STAT путь приводит к экспрессии генов, ответственных за такие клеточные процессы как рост, дифференцировка, апоптоз .

Локализация FGFs может быть различной: их можно обнаружить во внеклеточном матриксе, в цитоплазме, а также в ядре клетки. Находясь в экстрацеллюлярном пространстве, FGFs образуют комплексы с гепарин сульфат протеогликанами (ГСП) матрикса. Взаимодействие с рецептором на поверхности клетки (FGFR) возможно только при высвобождении молекулы FGF из комплекса с ГСП; этот процесс обеспечивается гепариназами и протеазами внеклеточного матрикса. После высвобождениямолекула FGF связывается с ГСП на мембране клетки, что облегчает дальнейшее образование лиганд-рецепторного комплекса с FGFR. Обнаружение FGFs (а также их рецепторов) в ядре клетки позволило предположить, что они также могут регулировать процессы жизнедеятельности клеток через механизмы, отличные от классического тирозинкиназного сигнального пути .

Фактор роста фибробластов 10

Фактор роста фибробластов 10 (FGF10) – белок, часть семейства факторов роста фибробластов, участвующих в процессах деления клеток, регуляции клеточного роста и созревания, образования кровеносных сосудов, заживления ран. Белки данного семейства играют центральную роль в процессе внутриутробного развития, постнатального роста и регенерации различных тканей, способствуя клеточной пролиферации и дифференцировки. Фактор роста фибробластов 10 является гликопротеином с молекулярной массой 20 кДа и содержит на N-конце серин-богатый участок. Последовательность FGF-10 представлена 170 аминокислотными остатками. Ген FGF10 располагается в 5 хромосоме человека и содержит 4 экзона .

Фактор роста фибробластов 10 взаимодействует с FGFR1 и FGFR2. При присоединении к белку рецептора, FGF10 запускает каскад химических реакций внутри клетки, необходимых для передачи сигнала в клетку, при которых PIP3 активирует AKT-сигнализацию. PIP3, или фосфатидилинозит-3-киназа является одним из важнейших регуляторных белков, находящихся на пересечении различных сигнальных путей и контролирующих регуляцию таких функций клетки, как рост и выживаемость, старение, опухолевая трансформация .

В норме FGF 10 отвечает за развитие костно-суставной системы у позвоночных, участвуя в регуляции дифференцировки и пролиферации остеобластов и хондроцитов .

Соединительная ткань: коллаген

Биокомпозитные материалы

Восстановление утраченной костной ткани является одной из важнейших проблем в реконструктивной хирургии различных опорно-двигательных систем организма. Врожденные дефекты костной ткани или ее возрастная утрата, патологические состояния не могут быть устранены путем физиологической регенерации или простого хирургического вмешательства. В таких случаях, как правило, применяют различные материалы, чтобы не только восполнить утраченный дефект, но и обеспечить полноценную функцию органа .

Круг материалов, используемых в медицине, весьма широк и включает материалы природного и искусственного происхождения, среди которых – металлы, керамики, синтетические и естественные полимеры, различные композиты и др. Материалы, предназначенные для контакта со средой живого организма и используемые для изготовления медицинских изделий и устройств, получили название «биоматериалы» .

Биоматериалы должны обеспечивать относительную простоту проведения хирургического вмешательства, расширение возможностей моделирования, стабильность химической структуры, отсутствие инфекционных возбудителей и т. д .

Металлические материалы, как правило, это сочетания металлических элементов (железа, титана, золота, алюминия), используются в силу высокой механической прочности. Выбор металлических материалов или сплавов для медицины проводят, исходя из следующих характеристик: 1) биосовместимость, 2) физические и механические свойства, 3) старе- ние материала. Наибольшее распространение получили нержавеющие стали, титан и его сплавы, сплавы кобальта. Благородные металлы (золото и платина) применяют в ограниченных масштабах для изготовления химически инертных протезов .

Негативным для медицины свойством многих металлов является коррозия. Металлы склонны к коррозии (за исключением благородных металлов). Коррозия имплантированного металлического изделия под воздействием агрессивных биологических жидкостей может привести к выходу его из строя, а также накоплению в организме токсичных продуктов. .

Помимо металла, в медицине так же применяются и материалы из керамики. Керамики состоят из неорганических и органических соединений. Керамические материалы, используемые в медицине, называются биокерамикой. Среди биокерамик, нашедших клиническое применение – оксид алюминия, двуокись циркония, окись титана, трикальцийфосфат, гидроксиапатит, алюминаты кальция, биоактивное стекло и стеклокерамика. В зависимости от «поведения» в организме биокерамику подразделяют на биоинертную, биоактивную и растворяющуюся in vivo .

Главными характеристиками керамики являются биосовместимость, высокая твердость, изолирующие свойства теплоты и электричества, термо- и коррозиостойкость Общим свойством керамических материалов является стойкость к воздействию высоких температур. Среди недостатков, ограничивающих применение керамики в медицинских целях, ее хрупкость и ломкость .

Исходя из того, что металлические и керамические материалы имеют свои недостатки, в настоящее время широко применяются композиты, представляющие собой сочетание самых ценных свойств тех или иных материалов.

Композиты - это, как правило, полимерная матрица с керамическими или стеклянными волокнами или частицами, усиливающими матрицу. Композитные материалы выполняют опорную функцию: постоянную или временную. Если в области технического материаловедения приветствуется как можно более длительное сохранение первоначальных свойств композита, составляющего элемент конструкции, то для решения задач биологического характера наоборот, композитные материалы обеспечивают каркасные свойства какой-то промежуток времени, пока организм не восстановит исходную поврежденную или утраченную ранее биологическую ткань. При этом превращение материала в собственную ткань должно быть как можно меньше .

Композиционные материалы состоят, как правило, из пластичной основы (матрицы), армированной наполнителями, обладающими высокой прочностью, жесткостью и т. д. Сочетание разнородных веществ приводит к созданию нового материала, свойства которого количественно и качественно отличаются от свойств каждого из его составляющих. Варьируя состав матрицы и наполнителя, их соотношение, ориентацию наполнителя, получают широкий спектр материалов с требуемым набором свойств. Многие композиты превосходят традиционные материалы и сплавы по своим механическим свойствам, но в то же время они легче. Использование композитов обычно позволяет уменьшить массу конструкции при сохранении или улучшении ее механических характеристик .

Биокомпозитные материалы, применяемые для восстановления целостности костной ткани человека или животного называют остеопластическими.

Важнейшие качества остеопластических материалов, влияющие на регенерацию костной ткани это: структура материала, остеогенность, остеокондуктивность, остеоиндуктивность, остеоинтеграция .

Физическая структура и характеристики материалов (объем, форма, размер частиц, пористость, пластичность, компрессионная и торсионная устойчивость и т.д.) во многом определяют их остеогенную активность и должны соответствовать конкретному случаю их применения в клинической практике. Благодаря наличию остеокондуктивных качеств материалы обеспечивают образующуюся костную ткань матрицей для адгезии остеогенных клеток и проникновения их вглубь пор и каналов пористых материалов .

Остеоиндуктивность, по определению – это способность стимулировать остеогенез при введении в организм. Благодаря этому свойству происходит активация клеток-предшественников, индукция их пролиферации и дифференцировки в остеогенные клетки.

Остеоинтеграция обеспечивает устойчивое закрепление имплантированного материала за счет его непосредственного взаимодействия с поверхностью материнской кости, что порой играет решающую роль в хирургических операциях .

В современной имплантологии используются комбинации «имплантат + биосовместимое покрытие», которое позволяет объединить высокие механические свойства материала и биологические качества покрытия, которые придают поверхности имплантата свойства, максимально приближенные к свойствам костной ткани, что улучшает способность имплантата интегрироваться с организмом.

В настоящей работе были использованы следующие материалы: пластинки из титана (Ti), пластинки из титана с кальцийфосфатным покрытием (TiCaP), пластинки из титана с кальцийфосфатным покрытием (TiCaP) + напылением цинка Zn (TiCaP +Zn). Титан представляет собой инертный металл, который не вызывает реакции отторжения тканей и не имеет магнитных свойств. Поэтому имплантаты из титана практически во всех случаях приживаются и позволяют после операции выполнять магниторезонансную томографию. Благодаря пористой структуре кальцийфосфатных покрытий кость врастает в поверхность имплантата и фиксирует его. Формирование на поверхности имплантатов кальцийфосфатного покрытия придает последним биоактивные свойства, что способствует долговечному соединению протеза с костью. Для предотвращения самопроизвольного разрушения титана в результате химического или физико-химического взаимодействия с окружающей средой использовалось напыление цинка .

Возможно, будет полезно почитать: