Синдром «сухого глаза». Роговично-конъюнктивный ксероз

2
1 ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, Санкт-Петербург
2 ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России; ГБУЗ «Мариинская больница», Санкт-Петербург

В статье рассматриваются патогенез и клиника ксеротических изменений роговицы (рецидивирующая эрозия, ксеротическая язва, рубцовый и паренхиматозный ксероз) как осложнения синдрома «сухого глаза», а также их терапия с помощью препаратов различных групп (слезозаменители, противовоспалительные средства, иммуносупрессоры).

Ключевые слова: рецидивирующая эрозия роговицы, ксеротическая язва, рубцовый ксероз, паренхиматозный ксероз, препараты «искусственной слезы».

Для цитирования: Бржеский В.В., Калинина И.В. Комплексное лечение заболеваний роговицы ксеротического генеза // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2015. № 3. С. –166.
Для цитирования: Бржеский В.В., Калинина И.В. Комплексное лечение заболеваний роговицы ксеротического генеза // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2015. №3. С. 159-165

Complex treatment of xerotic corneal diseases
Brzheskii V.V., Kalinina I.V.

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University
Mariinsky Hospital
Saint-Petersburg
Pathogenesis and clinical features of xerotic corneal changes (recurrent corneal erosion, xerotic ulcer, cicatrical and parenchymatous xerosis) and their treatment (tear substitutes, anti-inflammatory drugs and immunosupressors) are being reviewed in the article. Corneal changes are considered as complications of a dry eye syndrome.

Key words: recurrent corneal erosion, xerotic ulcer, cicatrical and parenchymatous xerosis, tear subsitutes.

For citation: Brzheskii V.V., Kalinina I.V. Complex treatment of xerotic corneal diseases. // RMJ. Clinical ophthalomology. 2015. № 3. P. –166.

Статья посвящена вопросам комплексного лечения заболеваний роговицы ксеротического генеза

Как известно, наиболее серьезными проявлениями и осложнениями синдрома «сухого глаза» (ССГ) являются ксеротические изменения роговицы. При этом, как показывает практика, круг их широк: от минимальных, точечных дистрофических изменений эпителия до глубокой прогрессирующей язвы роговицы или кератомаляции. Столь же широк перечень и функциональных нарушений при рассматриваемой патологии: от полной сохранности зрительных функций до потери не только остроты зрения, но и глазного яблока.

В патогенезе изменений роговицы ксеротической этиологии имеют значение несколько факторов (рис. 1). Основными из них являются дегидратация клеток эпителия роговицы вследствие потери ими влаги в гиперосмолярную слезную пленку по градиенту осмолярности, а также связанная с ней воспалительная реакция поверхностных тканей роговицы и конъюнктивы. В совокупности они утяжеляют друг друга, приводя к метаболическим нарушениям в эпителии, клинически проявляющимся дегенеративными изменениями роговицы, ее эрозированием, изъязвлением, конъюнктивизацией и т. п. В результате этих процессов стабильность слезной пленки нарушается, увеличиваются ее испаряемость и осмолярность, замыкается порочный круг.

Как показывает практика, возникшие ксеротические изменения роговицы в дальнейшем развиваются в 3 основных направлениях, таких как ее локальная деструкция (эрозирование и изъязвление), рубцевание (формирование грубого васкуляризированного бельма и/или конъюнктивизация) или тотальное расплавление (паренхиматозный ксероз с исходом в кератомаляцию).
Локальная деструкция роговицы является наиболее частой ее патологией у больных с тяжелой формой ССГ, проявляясь в большинстве случаев рецидивирующей эрозией роговицы.
Рецидивирующая эрозия роговицы характеризуется периодическим возникновением поверхностных микродефектов эпителия роговицы, как правило, в зоне контакта с задним ребром свободного края верхнего века. Однако, несмотря на небольшую площадь, такие эрозии достаточно долго (до 3–5 сут и более) сохраняются, медленно эпителизируясь. Характерен выраженный роговичный синдром, сменяющийся длительным медленно затухающим дискомфортом после завершения эпителизации эрозии. Однако уже через 2–3 мес., а иногда и раньше заболевание обычно вновь рецидивирует .
В основе развития рассматриваемого заболевания обычно лежит склеивание во время сна эпителия роговицы с задним ребром свободного края века с последующей отслойкой и отрывом участка такого эпителия от передней пограничной пластинки роговицы. Факторами, способствующими этому процессу, служат патология липидного и (в меньшей степени) муцинового слоя прероговичной слезной пленки, а также слабая адгезия эпителия роговицы на почве перенесенной ранее его механической травмы. Как показывает практика, наиболее значимыми травмирующими агентами при этом являются биологические объекты: веточка дерева, иголка хвойного растения, стебель травы и (часто у молодых родителей) ноготь ребенка.

Ксеротическая язва роговицы является наиболее опасным с точки зрения как функциональных исходов, так и сохранения глазного яблока проявлением крайне тяжелого роговично-конъюнктивального ксероза. Характеризуется образованием дефекта роговицы с захватом ее стромы и тенденцией к дальнейшему постепенному углублению (чаще – без расширения по площади), вплоть до развития десцеметоцеле и перфорации роговицы в глубине язвенного дефекта. Такая язва почти всегда локализуется в пределах открытой глазной щели. Примечательно, что в большинстве случаев ксеротическая язва роговицы развивается на фоне отсутствия отделяемого из конъюнктивальной полости и выраженных воспалительных изменений глазного яблока .
Клиническое течение заболевания затяжное, с медленным прогрессированием, несмотря на активно проводимую медикаментозную терапию.
Лечение больных с локальной деструкцией роговицы ксеротического генеза предусматривает целый комплекс терапевтических мероприятий, отсутствие эффекта от которых служит стимулом для хирургического лечения. Эти мероприятия направлены главным образом на увлажнение глазной поверхности и стимуляцию репаративной регенерации. Их дополняют противовоспалительная, иммуносупрессивная и антибактериальная терапия, а при глубокой деструкции роговицы – инстилляции противоферментных препаратов . Важным аспектом лечения больных с синдромальными формами роговично-конъюнктивального ксероза является терапия системного заболевания, ассоциированного с ССГ, которую назначает и контролирует специалист соответствующего профиля (ревматолог, эндокринолог, гематолог и др.).

С учетом большого многообразия композиций «искусственной слезы», обладающих, наряду с увлажняющими, целым рядом дополнительных свойств, актуальным становится их рациональный выбор при лечении пациентов с дистрофическими изменениями роговицы ксеротического генеза. В таблице 1 перечислены зарегистрированные в нашей стране слезозаменители, обладающие требуемыми свойствами.

Перечисленные в таблице препараты содержат вещества, стимулирующие репаративную регенерацию роговицы, служащие либо полимерной основой препарата, либо его дополнительными ингредиентами, которые придают данному составу «искусственной слезы» соответствующие свойства.
Среди рассматриваемых полимерных основ слезозаменителей наибольшее распространение получили природные мукополисахариды: натриевая соль гиалуроновой кислоты (в диапазоне 0,1–0,3%), гидроксипропил-гуар, хондроитина сульфат натрия (0,05%), трегалоза (3%) и полисахарид из семян тамаринда (TS-полисахарид).
При этом, в отличие от натрия гиалуроната и прочих основ препаратов «искусственной слезы», TS-полисахарид по молекулярной структуре максимально сходен с муцином MUC1 прероговичной слезной пленки, обладая оптимальными мукоадгезивными свойствами . В результате TS-полисахарид удерживается в слезной пленке в течение длительного времени . Эти свойства TS-полисахарида позволяют упомянутому в таблице препарату Визин® Чистая слеза и его бесконсервантному аналогу Визин® Чистая слеза (на 1 день) длительное время удерживаться на поверхности эпителиальных клеток роговицы и конъюнктивы .
Кроме того, водные растворы TS-полисахарида характеризуются свойствами типичных псевдопластичных жидкостей: высокой вязкостью в покое и прогрессивным ее снижением при повышении скорости сдвига (например, при мигании). К тому же вязкость рассматриваемого полисахарида зависит и от рН среды, закономерно возрастая при повышении этого значения (от 4,5 во флаконе до 7,4 в конъюнктивальной полости). Это также способствует увеличению продолжительности пребывания препарата в структуре прероговичной слезной пленки больных с ССГ, рН которой выше 7,4, повышению ее стабильности и, соответственно, купированию клинических признаков роговично-конъюнктивального ксероза .
При этом ряд препаратов, основанных на природных полисахаридах, в своем составе также содержат ингредиенты, стимулирующие метаболические процессы и усиливающие эффект базового природного полимера «искусственной слезы». Указанную задачу в таких композициях слезозаменителей решают декспантенол, гепарин натрия, витамин В12 (цианкобаламин) и др. .
Возможности профилактики и лечения дегенеративных изменений клеток эпителия глазной поверхности на почве их дегидратации также связаны с дисахаридом трегалоза (Теалоз), способным, замещая воду, стабилизировать их клеточную мембрану. В результате снижается потеря клетками воды и, соответственно, их дегидратация, что обеспечивает так называемый ангидробиоз тканей, заключающийся в их устойчивости к высушиванию .

Пациентам, ССГ у которых обусловлен повышенной испаряемостью и гиперосмолярностью слезной пленки, также показаны слезозаменители, содержащие осмопротекторы: левокарнитин и эритритол (препарат оптив), а также глицерин (катионорм). Осмопротекторы, проникая внутрь клеток эпителия глазной поверхности, повышают их осмолярность, предупреждая дегидратацию на почве потери внутриклеточной жидкости в «гиперосмолярную» слезную пленку по осмотическому градиенту .
В конечном итоге выбор препарата «искусственной слезы» из представленного в таблице перечня осуществляется с учетом вязкости препарата и его индивидуальной переносимости. При этом больным с ксерозом легкой и крайне тяжелой степени показаны препараты низкой вязкости, средней тяжести и тяжелым – гелевые препараты.
Наряду с официнальными препаратами «искусственной слезы» в рассматриваемых целях применяются также некоторые биологические жидкости пациента: сыворотка, плазма крови и слюна . Они содержат различные эпителиотрофические факторы (факторы роста, нейротропины, витамины, иммуноглобулины и внеклеточные матричные белки), играющие активную роль в гомеостазе эпителия глазной поверхности. Современная фармацевтическая индустрия позволяет полученную у больного сыворотку крови расфасовать по стерильным 3–5-мл пластиковым флаконам, заморозить в домашнем холодильнике и в дальнейшем длительное время использовать в виде глазных капель подобно препарату «искусственной слезы» . Вместе с тем в нашей стране такие возможности пока отсутствуют, что существенно ограничивает практическое применение указанных биологических жидкостей.
Большие перспективы консервативного лечения ксеротических заболеваний роговицы связаны с разработкой метаболического препарата Кацикол, уже прошедшего испытания в Европе, но пока не зарегистрированного в нашей стране. Этот препарат способен укреплять матриксные протеины в структуре эпителия роговицы, препятствуя ее прогрессирующей деструкции, и стимулировать ее репаративную регенерацию .

Важным направлением лечения ксеротических деструктивных заболеваний роговицы является противовоспалительная терапия. С учетом того, что глюкокортикостероидные препараты в лечении таких больных не применяются, на первый план выходят нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ингибирующие активность циклооксигеназы и продукцию провоспалительных цитокинов в тканях глазной поверхности . Среди них в указанных целях клиническое применение получил бромфенак в низкой (0,07–0,09%) дозировке: препараты Проленса и Ремура (ISTA Pharmaceutical), распространенные в Европе , и Броксинак (Sentiss) – в нашей стране. 0,09% Бронфенак эффективен в терапии пациентов с эрозией и язвой роговицы ксеротического генеза, когда противопоказаны глюкокортикостероиды, а также в первые 3–4 нед. инстилляций рестасиса в целях купирования его раздражающего эффекта. Его достаточно закапывать 1 р./сут .
С учетом необходимости одновременной профилактики у больных рассматриваемой категории вторичной инфекции достаточно оригинальным решением явилось назначение 1% азитромицина, обладающего доказанным противовоспалительным эффектом .
Интенсивно проводимые в последние годы исследования позволили сформировать новое инновационное направление противовоспалительной терапии заболеваний роговицы ксеротической этиологии. Среди таких разработок следует отметить препарат Лифитеграст (5% Sarcode), который в глазных каплях ингибирует Т-клеточную активацию, адгезию, миграцию и высвобождение цитокинов .
Глазные капли Регенерекс (RGN-259) представляют собой синтетическую копию пептида Тβ4, обладающего противовоспалительными и регенеративными свойствами. При этом по противовоспалительной активности он даже превосходит циклоспорин А .
Препарат ESBA-105, представляющий собой моноклональный анти-TNF-α фрагмент, растворенный в глазных каплях до концентрации 10 мг/мл, оказался эффективным для лечения TNF-зависимых заболеваний глаз ксеротической этиологии .

Выявлен также противовоспалительный эффект у известного гипогликемизирующего средства для системного применения Ривоглитазон. Препарат оказался эффективным в терапии кератопатии ксеротической этиологии за счет улучшения барьерной функции эпителия роговицы . В дополнение к этим испытаниям одновременно проводится изучение глазных капель DE-101 SEGRA, действующее вещество которых является селективным агонистом глюкокортикоидных рецепторов. Препарат обладает свойствами НПВС и противоаллергических лекарственных средств .
Сходным эффектом обладает другой инновационный агонист глюкокортикоидных рецепторов – Мапракорат, который ингибирует провоспалительные цитокины, индуцированные гиперосмолярностью слезной пленки, а по выраженности противовоспалительного эффекта не уступает дексаметазону .
И, наконец, определенные перспективы связаны с препаратом Резольвикс , представляющим собой синтетический аналог резольвина. Препарат способствует разрешению острого воспалительного процесса, протекающего с участием многих эндогенных медиаторов .
Весьма действенным направлением лечения больных с язвой роговицы ксеротической этиологии служит иммуносупрессивная терапия . Выбор этих высокоэффективных препаратов, так же как и НПВС, особенно актуален в связи с отсутствием возможности назначать таким больным глюкокортикостероидные препараты.
В основе данного терапевтического направления в последние годы лежит назначение систематических инстилляций в конъюнктивальную полость препарата 0,05% циклоспорина А. Гораздо меньшее практическое применение в рассматриваемых целях получили иммунокорректоры для системного и местного применения: такролимус, сиролимус, левамизол (декарис), тималин, тимоген, ликопид, полиоксидоний, галавит и др.

Зарегистрированный в нашей стране препарат 0,05% циклоспорина А Рестасис инстиллируют в конъюнктивальную полость больного глаза с частотой 2 р./сут в течение 6 мес. . Вместе с тем инстилляции этого препарата не лишены и побочных эффектов, заключающихся главным образом в его раздражающем действии. Оно проявляется жжением в глазу (у 14,7% пациентов), покалыванием (6,5%), нечеткостью зрения (1,7%) . Эти обстоятельства у 9,4% больных с ССГ даже послужили причиной самостоятельного прекращения лечения рестасисом . Мы также наблюдали подобные случаи: зачастую практикующие врачи идут на поводу у больного, предъявившего жалобы на утяжеление признаков ксероза в первые недели закапываний рестасиса, и отменяют препарат.
Указанные обстоятельства явились стимулом для модификации препаратов циклоспорина А в целях повышения их переносимости, но без снижения эффективности. В частности, усовершенствованный вариант циклоспорина – Рестасис Х отличается от рассмотренного выше аналога уменьшенной концентрацией действующего вещества и более совершенными средствами его доставки в ткани роговицы и конъюнктивы . Разработаны также и катионные эмульсии циклоспорина А: Папилок мини и Айкервис с улучшенной переносимостью препарата и увеличенной продолжительностью его пребывания в конъюнктивальной полости, что позволило повысить дозу циклоспорина в глазных каплях, с одной стороны, и обойтись однократным его закапыванием в течение дня – с другой.
С учетом того, что течение ксеротической язвы роговицы зачастую прогрессирующее, несмотря на активно проводимую терапию, закономерно встает вопрос о возможностях прогнозирования течения язвенного процесса. Для ответа на этот вопрос С.Г. Журова и соавт. (2011) предложили ориентироваться на динамику протеолитической активности слезной жидкости (в норме составляет 232–298 КЕ/мл) и при ее повышении выше 300 КЕ/мл прогнозировать дальнейшее прогрессирование язвенного процесса .

В таких случаях к проводимому лечению добавляют 4–6-кратные инстилляции в конъюнктивальную полость апротинина (гордокса). И если тенденция к прогрессированию язвы роговицы на фоне проводимой терапии сохраняется, то приступают к неотложному хирургическому лечению таких больных. В настоящее время предложено большое число оперативных вмешательств рассматриваемого плана: от конъюнктивальной пластики по Кунту до использования специальных покрытий, колпачков, контактных линз, трансплантации стволовых клеток лимба и т. п. Практическую проверку временем прошли главным образом лишь мероприятия, направленные на пломбирование дефекта роговицы биологическими тканями: конъюнктивой, теноновой и амниотической оболочкой, аллоплантом и др. Как показывает практика, выбор материала для пломбирования во многом определяется глубиной язвенного дефекта, наличием или отсутствием перфорации глазного яблока, характером предшествующих операций. Так, покрытие поверхностных язв роговицы целесообразно осуществлять амнионом, подшивая его «край в край» в пределах дефекта поверхностных слоев роговицы, а под подшитый лоскут поместить и расправить аналогичный по площади лоскут амниотической оболочки. Если позволяет рельеф роговицы, можно воспользоваться мягкой контактной линзой в качестве бандажа.
Глубокие язвы роговицы, в т. ч. осложненные десцеметоцеле, служат показанием для их пломбирования лоскутом конъюнктивы «на ножке» с фиксацией свободного конца лоскута к краям дефекта роговицы . При этом мы предпочитаем комбинировать этот метод с амниопластикой по приведенной выше методике. Пломбирование язвенного дефекта лоскутом конъюнктивы в таких случаях позволяет, с одной стороны, предотвратить дальнейшее прогрессирование изъязвления роговицы и перфорации глазного яблока, а с другой – существенно улучшить состояние роговицы, еще не вовлеченной в глубокий деструктивный процесс . В дальнейшем пересаженный лоскут постепенно истончается, продолжая выполнять свои функции.
Язвы роговицы, осложненные перфорацией глазного яблока, целесообразно пломбировать лоскутом конъюнктивы «на ножке» с фиксацией свободного конца лоскута к краям дефекта роговицы.
Рубцовый ксероз роговицы, как правило, служит проявлением (или исходом) развивающегося глазного рубцующего пемфигоида, псевдопемфигоида, буллезного эпидермолиза, мультиформной экссудативной эритемы (в т. ч. ее злокачественного варианта – синдрома Стивенс – Джонсона), токсического эпидермального некролиза (синдрома Лайелла), термических и химических ожогов глазного яблока, тяжелой псевдомембранозной формы аденовирусного конъюнктивита, трахомы и др.
Согласно классификации В.Е. Шевалева (1959), в своем развитии рубцовый ксероз проходит 3 стадии :
– начальный (прексероз);
– развитой;
– далеко зашедший.
На фоне развивающегося рубцового процесса в конъюнктиве ее эластичность и площадь поверхности постепенно уменьшаются, своды укорачиваются. Отмечается воспалительная реакция конъюнктивы, выраженность которой определяется этиологией рубцового процесса. Одновременно также уменьшается и плотность секреторных клеток конъюнктивы, продуцирующих слизь и слезу, что усиливает ксеротический процесс, который в свою очередь стимулирует дальнейшее рубцевание конъюнктивы.
В исходе рубцового процесса воспалительная реакция конъюнктивы затухает, отмечается выраженная сухость глазной поверхности, смачиваемость которой препаратами «искусственной слезы» резко нарушается. Ксеротический процесс распространяется и на роговицу. На фоне развивающейся кератопатии отмечается формирование псевдоптеригиума, который в выраженных случаях завершается частичной или даже полной «конъюнктивизацией» роговицы. Степень сохранности зрительных функций определяется степенью прозрачности роговицы.
Лечение пациентов с рубцовым ксерозом роговицы преследует цель максимального сохранения прозрачности роговицы. При этом направленность основных терапевтических мероприятий во многом сходна с уже рассмотренной выше в отношении деструктивных заболеваний роговицы ксеротической этиологии.
Целесообразно увлажнение глазной поверхности препаратами «искусственной слезы», обладающими метаболическим эффектом (см. табл. 1). На стадиях начального и развитого ксероза показана противовоспалительная и иммуносупрессивная терапия, проводимая по изложенным выше правилам. В случаях, когда рубцовый ксероз роговицы и конъюнктивы обусловлен системной патологией, к местной терапии смежные специалисты подключают соответствующие лечебные мероприятия.

Спорным вопросом остается назначение таким больным инстилляций в конъюнктивальную полость глюкокортикостероидных препаратов. С одной стороны, рассматриваемые препараты являются наиболее действенными в целях купирования воспаления в тканях роговицы, конъюнктивы и желез, секретирующих компоненты слезной пленки. Эффект такой терапии базируется на ингибировании глюкокортикостероидами медиаторов воспаления, продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов, стимуляции апоптоза лимфоцитов, снижении синтеза матричных металлопротеаз (ММП-9), простагландинов, уменьшении активности желатиназы в эпителии роговицы и др. . В результате глюкокортикостероиды снижают или вовсе предупреждают выраженность десквамации эпителия роговицы, сохраняя его гладкость и барьерную функцию . В конечном итоге, обладая противовоспалительным, в т. ч. антипролиферативным, эффектом, эти препараты препятствуют избыточному рубцеванию конъюнктивы и конъюнктивизации роговицы. С другой стороны, их длительное применение зачастую сопровождается истончением ксеротически измененной роговицы, в т. ч. с развитием соответствующих осложнений.

С учетом этих обстоятельств назначать официнальные препараты глюкокортикостероидов пациентам с рубцовым ксерозом роговицы, сопровождающимся клиническими признаками воспаления (в фазах начального и развитого ксероза), следует лишь при ее полной эпителизации. Необходим строгий контроль за толщиной роговицы в ходе лечения. В прочих ситуациях (за исключением случаев обширной деэпителизации роговицы или ее изъязвления) целесообразно ограничиться инстилляциями в конъюнктивальную полость раствора дексаметазона низкой (0,01%) концентрации. Причем переносимость этого препарата существенно улучшается при использовании в качестве растворителя лекарственного вещества 6% раствора поливинилпирролидона (препарат гемодез) .
Наш многолетний опыт применения упомянутого выше препарата Дексагемодез позволяет рекомендовать его инстилляции больным с ССГ, сопровождающимся даже минимальными признаками раздражения глазного яблока либо фолликулеза конъюнктивы. Обладая достаточно выраженным противовоспалительным эффектом (за счет 0,01% дексаметазона), препарат имеет свойства «искусственной слезы» (6% поливинилпирролидон), оказывая комплексный терапевтический эффект.
Паренхиматозный ксероз с исходом в кератомаляцию является достаточно редкой формой крайне тяжелого роговично-конъюнктивального ксероза. В основе его развития лежит нарушение формирования прероговичной слезной пленки из-за дефицита муцинового покрытия глазной поверхности. Чаще всего он развивается на почве системной недостаточности витамина А, обеспечивающего дифференциацию бокаловидных клеток конъюнктивы .

Паренхиматозный ксероз роговицы обычно следует после конъюнктивального. Поверхность роговицы приобретает «шагреневый» вид, теряет блеск и тактильную чувствительность. Развивающаяся инфильтрация клеток стромы роговицы приводит к ее помутнению, имеющему синевато-молочный оттенок. В некоторых случаях в передней камере появляется асептический гипопион. Дальнейшее неуклонное прогрессирование роговично-конъюнктивального ксероза, протекающего на фоне дефицита муцинов слезной пленки, может осложниться кератомаляцией – скоротечным разжижающим некрозом отдельных слоев или даже всей толщи роговицы. В таких случаях роговица стремительно «тает», превращаясь в мутную студенистую массу светло-желтоватого цвета, достаточно быстро истончается и перфорирует.

Лечение этой категории пациентов сосредоточено на восполнении дефицита витамина А путем как системного его введения, так и местного – систематическими аппликациями в конъюнктивальную полость геля ВитА-Пос. Уместны инстилляции слезозаменителей с метаболическими свойствами (см. табл. 1), противовоспалительная (за исключением инстилляций глюкокортикостероидов), противоферментная и иммуносупрессивная терапия.
В целом лечение заболеваний роговицы ксеротической этиологии представляет собой непростую задачу. Вместе с тем рациональный выбор препаратов «искусственной слезы», в состав которых входят метаболически активные ингредиенты, противовоспалительных, иммуносупрессивных и других препаратов создает реальные возможности как предупреждения таких осложнений ксероза, так и их своевременной коррекции. Эти обстоятельства стимулируют к активному назначению больным с ксерозом роговицы рассмотренных выше препаратов, зарегистрированных в нашей стране, с одной стороны, и скорейшему внедрению в клиническую практику отечественных офтальмологов лекарственных средств, разрабатываемых крупнейшими фармацевтическими фирмами мира, – с другой.

Литература

1. Бржеский В.В. Принципы назначения препаратов «искусственной слезы» больным с различными клиническими формами синдрома «сухого глаза» // Современные проблемы офтальмологии: Сб. науч.ст. СПб.: Пиастр, 2007. С. 235–237 .
2. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Роговично-конъюнктивальный ксероз (диагностика, клиника, лечение). Изд. 2-е. перераб. и допол. СПб.: Левша, 2003. 120 с. .
3. Журова С.Г. Особенности диагностики и лечения язвы роговицы ксеротической этиологии: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. СПб., 2011. 23 с. .
4. Журова С.Г., Бржеский В.В., Калинина И.В., Ефимова Е.Л. Лечение язвы роговицы ксеротической этиологии // Клиническая офтальмология. 2010. T. 11. № 2. С. 49–52 [ Zhurova S.G., Brzheskiĭ V.V., Kalinina I.V., Efimova E.L. Lechenie jazvy rogovicy kseroticheskoĭ jetiologii // Klinicheskaja oftal"mologija. 2010. T. 11. № 2. S. 49–52 (in Russian)].
5. Майчук Д.Ю. Патогенетическое обоснование лечения и профилактики вторичных нарушений слезообразования: Автореф. дисс. … д-ра мед. наук. М., 2005. 36 с. .
6. Тарасова Л.Н., Кудряшова Ю.И. Клиника чистых язв роговицы различной локализации // Вестн. офтальмологии. 1999. № 1. С. 29–31 .
7. Шевалев В.Е. Рубцовый ксероз глаза. Киев: Госмедиздат УССР, 1959. 175 с. .
8. Alccalde I., Inigo-Portugues A., Carreno N. et al. Effects of new biomimetic regenerating agents on corneal wound healing in an experimental model of post-surgical corneal ulcers // Arch. Soc. Esp. Oftalmol. 2015. Vol. 90. № 9. Doi: 10.1016/j.oftal.2015.04.006.
9. Alvarez B.Y. Cicatrical conjunctivitis // Ocular surface. Anatomy and physiology, disorders and therapeutic care / Ed. R.M. Herranz, R.M.C. Herran. Boka Raton, etc.: CRC Press, 2013. P. 127–137.
10. Baiza-Duran L., Medrano-Palafox J., Hernandez-Quintela E. et al. Comparative clinical trial of the efficacy of two different aqueous solutions of cyclosporine for the treatment of moderate to severe dry eye syndrome // Brit. J. Ophthalmol. 2010. Vol. 94. P. 1312–1315.
11. Barabino St., Rashid S., Dana M.R. Modulation of inflammation and immunity in dry eye disease // Dry eye disease: the clinician’s guide to diagnosis and treatment / Ed by: P.A.Asbell, M.A.Lemp. New York; Stuttgart: Thieme, 2006. P. 95–100.
12. Brown M.M., Brown G.C., Brown H.C. et al. Value-based medicine, comparative effectiveness, and cost-effectiveness analysis of topical cyclosporine for the treatment of dry eye syndrome // Arch. Ophthalmol. 2009. Vol. 127. № 2. P. 146–152.
13. Burgalassi S., Panichi L., Chetoni Р. et al. Development of а simple dry еуе model in the albino rabbit and evaluation of some tear substitutes // Ophthalmic Res. 1999. Vol. 31. P. 229–235.
14. Chen Y.M., Hu F.R., Huang J.Y. et al. The effect of topical autologous serum on graft re-epithelialization after penetrating keratoplasty // Amer. J. Ophthalmol. 2010. Vol. 150. P. 352–359.
15. De Paiva C.S., Corrales R.M., Villarreal A.L. et al. Apical corneal barrier disruption in experimental murine dry eye is abrogated by methylprednisolone and doxycycline // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006. Vol. 47. P. 2847–2856.
16. De Paiva C.S., Schwartz C.E., Gjorstrup P., Pflugfelder S.C. Resolvin E1 (RX-10001) reduces corneal epithelial barrier disruption and protects against goblet cell loss in a murine model of dry eye // Cornea. 2012. Vol. 31. P. 1299–1303.
17. Dunn S.P., Heidemann D.G., Chow C.Y. et al. Treatment of chronic non-healing neurotrophic corneal epithelial defects with thymosin beta 4 // Arch. Ophthalmol. 2010. Vol. 128. P. 636–638.
18. Dursun D., Kim M.S., Solomon A., Pflugfelder S.C. Treatment of recalcitrant recurrent corneal erosions with inhibitors of matrix metalloproteinase-9, doxycycline and corticosteroids // Amer. J. Ophthalmol. 2001. Vol. 132. P. 8–13.
19. Foulks G.N., Borchman D., Yappert M., Kakar S. Topical azithromycin and oral doxycycline therapy of meibomian gland dysfunction: a comparative clinical and spectroscopic pilot study // Cornea. 2013. Vol. 32. № 1. P. 44–53.
20. Fujishima H., Fuseya M., Ogata M., Murat D. Efficacy of bromfenac sodium ophthalmic solution for treatment of dry eye disease // Asia Pac. J. Ophthalmol. 2015. Vol. 4. № 1. P. 9–13.
21. Ноllу F.J. Physical chemistry of the normal and disordered tear film // Trans Ophthalmol. Soc. UK. 1985. Vol. 104. P. 374–380.
22. Geremicca W., Fonte C., Vecchio S. Blood components for topical use in tissue regeneration: evaluation of corneal lesions treated with platelet lysate and considerations on repair mechanisms // Blood Transfus. 2010. Vol. 8. P. 107–112.
23. Guillon M., Maissa C., Ho S. Evaluation of the effects on conjunctival tissues of Optive eyedrops over one month usage // Contact Lens Ant. Eye. 2010. Vol. 33. Iss. 2. P. 93–99.
24. Kato M., Hagiwara Y., Oda T. et al. Beneficial pharmacological effect of selective glucocorticoid receptor agonist in external eye // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2011. Vol. 27. P. 368–373.
25. Li J., Roubeix Ch., Wang Y. et al. Therapeutic efficacy of trehalose eye drops for treatment of murine dry eye induced by an intelligently controlled environmental system // Molec. Vis. 2012. Vol.18. P. 317–329.
26. Luyckx J., Baudouin Ch. Trehalose: an intriguing disaccharide with potential for medical application in ophthalmology // Clin. Ophthalmol. 2011. Vol. 5. P. 577–581.
27. Mannucci L.L., Fregona I., Di Gennaro А. Use of а new lасhrymаl substitute (ТS Polysaccharide) in Contactology // J. Med. Contactology and Low Vision. 2000. Vol. 1. P. 6–9.
28. Murphy C.J., Bentley E., Miller P.E. et al. The pharmacologic assessment of a novel lymphocyte function-associated antigen-1 antagonist (SAR1118) for the treatment of keratoconjunctivitis sicca in dogs // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2011. Vol. 52. P. 3174–3180.
29. Noble B.A., Loh R.S., MacLennan S. et al. Comparison of autologous serum eye drops with conventional therapy in a randomised controlled crossover trial for ocular surface disease // Brit. J. Ophthalmol. 2004. Vol. 88. P. 647–652.
30. Ottiger M., Thiel M.A., Feige U., Urech D.M. Efficient intraocular penetration of topical anti-TNF-single-chain antibody (ESBA 105) to anterior and posterior segment without penetration enhancer // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2009. Vol. 50. P. 779–786.
31. Paulsen F., Langer G., Hoffmann W., Веny М. Human lacrimal gland mucins // Сеll Tissue Res. 2004. Vol. 316. P. 167–177.
32. Perry H.D., Solomon R., Donnenfeld E.D. et al. Evaluation of topical cyclosporine for the treatment of dry eye disease // Arch. Ophthalmol. 2008. Vol. 126. № 8. P. 1046–1050.
33. Sall K., Stevenson O.D., Mundorf T.K. et al. Two multicenter, randomized studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion in moderate to severe dry eye disease. CsA Phase 3 Study Group // Ophthalmology. 2000. Vol. 107. P. 631–639.
34. Sheppard J.D., Shah N.S., DiSandro G., Anthony B. Anti-inflammatory therapy for dry eye disease: rationale and strategy // Benitez-del-Castillo J.M., Lemp M.A. Ocular surface disorders. London etc.: JP Medical Publishers, 2013. P. 243–256.
35. Silverstein S.M., Cable M.G., Sadri E. et al. Once daily dosing of bromfenac ophthalmic solution 0.09% for postoperative ocular inflammation and pain // Curr. Med. Res. Opin. 2011. Vol. 27. P. 1693–1703.
36. Tsubota K., Tseng S.C.G., Nordlund M.L. Anatomy and physiology of the ocular surface // Ocular surface disease: medical and surgical management / Ed. E.J. Holland, M.J. Mannis. New York, etc.: Springer-Verlag, 2002. P. 3–15.
37. Uchiyama M., Koda H., Fisher T. et al. In vitro metabolism of rivoglitazone, a novel peroxisome proliferator-activated receptor γ agonist, in rat, monkey and human liver microsomes and freshly hepatocytes // Drug. Metab. Dispos. 2011. Vol. 39. P. 1311–1319.
38. Versura P., Profazio V., Giuseppe Giannaccare G. et al. Discomfort symptoms reduction and ocular surface parameters recovery with Artelac Rebalance treatment in mild–moderate dry eye // Europ. J. Ophthalmol. 2013. Vol. 23. № 4. P. 488–495.
39. Zhang J.Z., Cavet M.E., VanderMeid K.R. et al. BOL-303242-X, a novel selective glucocorticoid receptor agonist, with full anti-inflammatory properties in human ocular cells // Mol. Vis. 2009. Vol. 15. P. 2606–2616.

Проблема, о которой пойдет речь, сейчас очень актуальна для практикующих врачей. Распространенность синдрома «сухого глаза» (ССГ) в различных странах мира колеблется от 3 до 90% (табл. 1).

Конечно, имеет значение, какой из критериев диагностики ССГ использовали авторы исследований, но тем не менее роговично —конъюнктивальный ксероз сегодня встречается у 16 —17% населения старше 40 лет.

К поражениям роговицы ксеротической природы можно отнести следующие:

Рецидивирующая эрозия роговицы;

Нитчатый кератит;

Розацеа —кератит;

Нейропаралитический кератит;

Глазной рубцующий пемфигоид;

Кератомаляция;

Ксеротическая язва роговицы.

Безусловно, в патогенезе каждого из перечисленных выше заболеваний главенствуют свои отдельные механизмы, однако все эти нозологические формы объединяет первичный или вторичный ксероз эпителия глазной поверхности.

На основных из перечисленных нозологических форм мы остановимся более подробно.

Рецидивирующая эрозия роговицы представляет собой периодически возникающий микродефект эпителия роговицы, связанный с локальной патологией эпителиального гликокаликса.

На рис. 1 представлена структура прероговичной слезной пленки.

Поврежденные клетки эпителия роговицы (лишенные микроворсинок и гликокаликса) выглядят, как сухие пятна при окрашивании роговицы.

Пусковым фактором развития рецидивирующей эрозии роговицы служит ее микротравма с повреждением эпителия роговицы и последующей патологией эпителиального гликокаликса на восстановленном участке эпителиальной мембраны роговицы (рис. 2). Далее, через несколько недель или месяцев, при воздействии провоцирующих ССГ —факторов, во сне происходит слипание заднего ребра свободного края верхнего века с участком эпителия роговицы, лишенным гликокаликса. При этом пациент, открыв утром глаза, непроизвольно «сдирает» прилипшие к краю века эпителиальные клетки роговицы, которые фиксируются и увлекаются поднятым веком. Таким образом возникает рецидив эрозии роговицы.

Мы проанализировали 25 случаев рецидивирующей эрозии роговицы травматического генеза, из них:

12 (48%) - травма веткой дерева, частота рецидивов 3,2±0,3;

7 (28%) - травма ногтем, частота рецидивов 5,1±0,8;

4 (16%) - травма когтем кошки, собаки, частота рецидивов 3,9±0,5;

2 (8%) - попадание в глаз агрессивных жидкостей, частота рецидивов 2,1.

Эти пациенты нами были обследованы в межрецидивный период эрозии роговицы, когда роговица больного глаза была эпителизирована. Частота встречающихся у этих пациентов жалоб и объективных признаков ксероза, характерных для ССГ, представлена в табл. 2 —3.

Степень выраженности развивающегося ССГ зависит изначально от того, чем была произведена травма глаза, т.е. повреждение эпителия, приведшее к развитию эрозии роговицы. В частности, к ксерозу средней тяжести может привести повреждение роговицы когтем животного (75%) и ногтем человека (57%).

Другим заболеванием роговицы ксеротического генеза является нитчатый кератит - воспалительно —пролиферативное заболевание эпителия роговицы, характеризующееся его избыточной пролиферацией в виде эпителиальных «нитей». Это тяжелая форма ССГ.

Эпителиальные нити всегда ориентированы по ходу мигательных движений, то есть в вертикальном направлении. Зачастую нитчатый кератит протекает на фоне отсутствия выраженных воспалительных изменений глазного яблока. (рис. 3).

Если нитчатый кератит сочетается с признаками ксероза конъюнктивы, то в этом случае говорят о «сухом» кератоконъюнктивите (рис. 4).

Нейропаралитический кератит представляет собой хроническое воспалительно —дегенеративное заболевание роговицы и конъюнктивы на почве нарушения их иннервации (V ветвь тройничного нерва). Это заболевание имеет этапное развитие:

1 —й этап - снижение слезопродукции;

2 —й этап - нарушение стабильности слезной пленки;

3 —й этап - вторичная патология эпителия глазной поверхности на почве нейротрофических расстройств и ксеротических изменений.

Достаточно иллюстративный пример клинического течения нейропаралитического кератита представлен на рис. 5.

Роговица на фоне нейропаралитического кератита часто изъязвляется, вплоть до развития глубоких стромальных язв, которые требуют в дальнейшем хирургических вмешательств.

Следующая нозологическая форма, связанная с ССГ, - глазной рубцующий пемфигоид - локальное поражение кожи век, конъюнктивы и роговицы, характеризующееся торпидным и интенсивным воспалительным процессом с исходом в рубцевание. В ряде классификационных построений рассматриваемую патологию относят к «рубцующим» конъюнктивитам (рис. 6).

В представленных случаях патологический процесс завершился лишь частичной потерей сводов конъюнктивы. На рис. 7 изображен пациент, на обоих глазах которого сформировались бельма, уже не подлежащие кератопластике.

Существуют данные литературы, свидетельствующие о якобы успешной пересадке роговицы, выполненной после пересадки стволовых клеток на таких глазах, но, к сожалению, нам в своей практике не приходилось видеть хорошего результата кератопластики в аналогичных случаях.

Более того, приходилось встречать «тактические неудачи», когда попытка пересадить донорскую роговицу больному с ССГ на фоне глазного рубцующего пемфигоида приводила не только к мутному приживлению трансплантата, но и к его лизису, что требовало экстренных хирургических манипуляций, направленных уже на «спасение» глаза с угрозой его разгерметизации.

Розацеа —кератит - воспалительный процесс в роговице на фоне acne rosacea и дисфункции мейбомиевых желез (рис. 8).

Очень важно, что у этих пациентов всегда присутствует дисфункция мейбомиевых желез по той причине, что мейбомиевые железы и сальные железы кожи родственны по природе и зачастую вовлекаются в единый патологический процесс, при котором все эти железы страдают одновременно. Розацеа —кератит не всегда является безобидной ситуацией.

На рис. 9 представлен пациент, у которого розацеа —кератит осложнился двусторонней перфорацией роговицы.

Кератомаляция на почве дефицита витамина А является следствием ксеротического изменения роговицы, возникающего по причине нарушения ее смачивания из —за дефицита муцинового компонента слезной пленки. В норме витамин А способствует дифференциации бокаловидных эпителиальных клеток конъюнктивы, которые секретируют муцины. При их дефиците поверхность глазного яблока становится гидрофобной и не удерживает на себе ни слезную пленку, ни искусственную слезу, ни любую другую жидкость.

Можно выделить следующие этапы развития ксероза из —за дефицита витамина А.

Конъюнктивальный ксероз переходит в паренхиматозный ксероз, роговица изъязвляется. В итоге это приводит к кератомаляции, развивается эндофтальмит на «спокойном» глазу. Как правило, эта цепочка характерна не для наших пациентов. Это Юго —Восточная Азия, некоторые районы Африки, истощенные из —за недостатка питания дети. Часто они не доживают до эндофтальмита и перфорации глазного яблока. Они умирают от системных осложнений, связанных с дефицитом в организме витамина А. На рис. 10, 11 представлены случаи ксероза конъюнктивы по причине дефицита витамина А.

На рис. 10 видна бляшка Искерского - Бито на конъюнктиве больного с дефицитом витамина А. На рис. 11 представлена измененная «шагреневая» конъюнктива, совершенно не смачиваемая водой. Если в такой глаз закапать искусственную слезу, то она, не задерживаясь в конъюнктивальной полости, тут же окажется на щеке. Это особенность конъюнктивы, лишенной муцинового покрытия.

Кератомаляция развивается не только у жителей не благополучных в социальном отношении районов планеты: данная патология затрагивает детей и пожилых пациентов и в нашей стране. Мы наблюдали детей с патологией, связанной с дефицитом витамина А, например, ребенка, у которого была аллергическая непереносимость продуктов, содержащих витамин А. Педиатры пытались даже на фоне системного введения преднизолона системно вводить витамин А, однако результата не получили, ребенок был очень слаб, часто болел. Как результат - прогрессирующая язва роговицы.

Удалось стабилизировать местный патологический процесс лишь препаратами витамина А, вводимыми в конъюнктивальную полость.

Следующий вид ксеротической патологии роговицы - дисметаболические язвы роговицы. Многие перечисленные нозологические формы могут осложняться язвой роговицы. К такому исходу, кроме того, может привести так называемый кератит вследствие лагофтальма, причем не тогда, когда феномен Бела сохранен, а когда глаз не может подняться кверху при попытке пациента зажмуриться, т.е. при нарушении иннервации глазодвигательных мышц движения кверху не осуществимы. Именно у таких больных лагофтальм характеризуется наиболее тяжелым течением и часто осложняется язвой роговицы и перфорацией глазного яблока.

Клинически дисметаболические язвы роговицы характеризуются торпидным течением, даже на фоне применения препаратов «искусственной слезы». Несмотря на систематические инстилляции препаратов «искусственной слезы», применение метаболических препаратов, обтурацию слезоотводящих путей, они продолжают прогрессировать. Особенностью глубоких язв роговицы является плохая переносимость глазных гелей и относительно ареактивное течение.

На рис. 12 представлен наиболее типичный пример язвы в оптической зоне роговицы совершенно «спокойного» глаза.

По данным С.Г. Журовой, основными этиологическими факторами язвы роговицы на почве ССГ (n=69) явились:

1) заболевания соединительной ткани (коллагенозы) - 80,8%;

2) синдром Съегрена (первичный) - 46,2%;

3) синдром Съегрена (вторичный) - 30,8%:

Ревматоидный артрит - 23,1%;

Системная красная волчанка - 7,7%;

4) заболевания гемопоэтической и ретикулоэндотелиальной системы - 19,2%.

На рис. 13 представлен пациент с язвой роговицы при вторичном синдроме Съегрена, осложнившейся перфорацией роговицы.

Лечение больных с заболеваниями роговицы ксеротической этиологии представляет собой актуальную задачу. Оно предусматривает следующие возможности:

Инстилляции препаратов «искусственной слезы»;

Окклюзию слезоотводящих путей;

Стимуляцию слезопродукции;

Пересадку слюнных желез в конъюнктивальную полость.

Основным из перечисленных направлений лечения пациентов рассматриваемого профиля явилось назначение препаратов «искусственной слезы».

Безусловно, в арсенале каждого врача присутствует своя схема применения таких препаратов.

Это может быть один препарат, который врач предпочитает и назначает каждому пациенту, может быть несколько, в зависимости от варианта клинического течения ССГ. Далее врач назначает препарат второй линии, третьей и т.д.

Остановимся подробней на препаратах «искусственной слезы». Это разнообразные гелевые препараты, многочисленные препараты низкой вязкости, каждый из которых имеет свою «нишу» к применению.

Ниже представлены только некоторые из них:

Видисик (Bausch + Lomb)

Офтагель (Santen)

Систейн Ультра, Систейн Ультра монодозы (Alcon)

Систейн баланс, Систейн гель (Alcon)

Визмед гель (TRB Chemedica)

Оксиал (Bausch+Lomb)

Оптив (Allergan)

Катионорм (Santen)

Визин «Чистая слеза» (Jonson & Jonson)

Блинк Интенсив, Контакт (Abbott)

Хилабак (Thea)

Визмед, Визмед Мульти, Визмед Лайт (TRB Chemedica)

Слеза натуральная (Alcon)

Слезин (Rompharm)

Офтолик (Sentiss)

Хило —Комод, Хилозар —Комод (Ursapharm)

Лакрисифи (Sifi; Zambon)

Гипромелоза —П (Unimed Pharma)

Искусственная слеза (ФИРН М, Россия)

Дефислез (Синтез, Россия)

Как из большого списка выбрать конкретный препарат конкретному больному?

Это зависит от патогенетического типа ССГ, от степени тяжести ксероза эпителия глазной поверхности, от сопутствующих ксерозу изменениях глазной поверхности, от индивидуальной переносимости препарата.

Прежде всего, выбор препарата должен быть ориентирован на особенности патологии прероговичной слезной пленки.

Препараты «искусственной слезы» для протезирования муцинового покрытия глазной поверхности делятся на три типа: препараты на основе природных мукополисахаридов (Оксиал, Визин «Чистая слеза», Хилабак, Визмед гель, Хило —Комод, Хилозар —Комод, Блинк), препараты на основе карбоксиметилцеллюлозы или цеталкония —хлорида (Оптив, Катионорм) и гелевые препараты (Видисик, Офтагель, Систейн Ультра, Визмед гель).

Для замещения водянистого слоя слезной пленки назначают препараты низкой вязкости: Оксиал (Bausch + Lomb), Визин «Чистая слеза» (Jonson & Jonson), Катионорм (Santen), Оптив (Allergan), Хилабак (Thea) Офтолик (Sentiss), Хило —Комод, Хилозар —Комод (Ursapharm), Слеза натуральная (Alcon), Слезин (Rompharm Comp), Искусственная слеза (ФИРН М, Россия), Гипромелоза —П (Unimed Pharma), Дефислез (Синтез, Россия), Визмед Лайт (TRB Chemedica).

Для протезирования липидного слоя в наших аптеках присутствуют два препарата, содержащих в составе липиды: Систейн баланс (Аlcon) и Катионорм (Santen).

Другим фактором, определяющим выбор препарата «искусственной слезы» из достаточно большого их перечня, служит тяжесть клинического течения ССГ.

В табл. 4 представлены препараты «искусственной слезы», предпочитаемые больными с различными формами клинического течения ССГ.

Из таблицы видно, что пациенты с легкой формой ССГ чаще предпочитают препараты низкой вязкости, со средне —тяжелой - гелевые препараты, а при особо тяжелой форме - бесконсервантные препараты низкой вязкости. В частности, при тяжелой форме ССГ, сопровождающейся ксеротическими изменениями роговицы, о которых ранее шла речь, базовой является терапия глазными гелями: Видисик (Bausch+Lomb), Офтагель (Santen), Cистейн Ультра (Alcon), Лакропос (Ursapharm). Их дополняют инстилляциями препаратов низкой вязкости: Оксиал (Bausch + Lomb), Катионорм (Santen), Визин «Чистая слеза» (Jonson & Jonson), Оптив (Allergan), Хилабак (Thea), Хило —Комод (Ursapharm).

Важным элементом лечения больных с ССГ является противовоспалительная терапия. Причем применение дексаметазона больным с дефектами эпителия и тем более стромы роговицы нецелесообразно, да и опасно. В таких случаях эффективен препарат Рестазис циклоспорина А — 0,05%).

Лечение дегенеративных изменений эпителия глазной поверхности, сопутствующих «сухому глазу», включает применение следующих препаратов:

1. Протекторы и стимуляторы регенерации эпителия глазной поверхности:

Корнерегель;

Препараты витамина А;

Препараты эпидермального фактора роста.

2. Метаболические препараты:

Визомитин.

Среди них наиболее широкое применение приобрел препарат «Корнерегель». Действующее вещество этого препарата - декспантенол - переходит в организме в пантотеновую кислоту (витамин В5), которая является составной частью кофермента А, обладает целым рядом положительных свойств, участвует в углеводном и жировом обмене, в синтезе ацетилхолина, кортикостероидов, порфиринов, стимулирует регенерацию кожи, слизистых оболочек, ускоряет митоз и увеличивает прочность коллагеновых волокон, оказывает регенерирующее, метаболическое противовоспалительное действие (рис. 14). Поэтому мы назначаем этот препарат пациентам даже с самыми минимальными дефектами эпителия роговицы.

Лечение больных с язвой роговицы ксеротического генеза

У больных с прогрессирующим течением язвы роговицы, несмотря на активно проводимое лечение препаратами «искусственной слезы» и обтурацию слезоотводящих путей, следует выполнить либо операцию конъюнктивального пломбирования роговицы, либо, если язва не глубокая, - амниопластику. Нами (совместно с С.Г. Журовой, И.В. Калининой и Е.Л. Ефимовой) разработано оперативное вмешательство по пересадке конъюнктивального лоскута и теноновой оболочки с его подшиванием «край в край» к язвенному дефекту (рис. 15).

Обтурация слезных точек - обязательный этап всех хирургических вмешательств. Показание - наличие «роговичных» осложнений ССГ.

Мы используем либо силиконовые обтураторы FCI, либо закрытие слезных канальцев любым другим хирургическим методом: лоскутом конъюнктивы, диатермокоагуляцией, перевязкой канальцев.

Существует достаточно эффективная методика наружной тарзорафии по Фуксу (1905). На рис. 16 видно, что в результате операции уменьшается площадь открытой глазной щели, что способствует купированию симптомов ССГ.

Итак, в основе успешного лечения больных с патологией роговицы ксеротического генеза лежит комплексный подход, сочетающий в той или иной комбинации инстилляции препаратов «искусственной слезы», обтурацию слезоотводящих путей, противовоспалительную, иммуносупрессивную и метаболическую терапию, включающую в том числе препараты декспантенола, а также лечение осложнений ксеротического процесса и сопутствующей «сухому глазу» патологии.

3
1 ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, Санкт-Петербург
2 ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России; ГБУЗ «Мариинская больница», Санкт-Петербург
3 ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Медикаментозная терапия на сегодняшний день занимает ведущее место в лечении больных с синдромом «сухого глаза». Она направлена на восполнение дефицита влаги в конъюнктивальной полости, купирование воспалительного процесса, гиперосмолярности слезной пленки, нормализацию местного иммунитета и др.
Во многом эти задачи решают слезозаменители различного состава. Действенным направлением лечения таких больных служит метаболическая терапия, возможности которой на сегодняшний день расширились в связи с разработкой препарата «искусственной слезы» Стиллавит®, содержащего 0,05% хондроитинсульфат натрия, 0,16% натрия гиалуронат и 1% декспантенол. Эффект препарата проявляется за счет его высоких увлажняющих, противовоспалительных свойств, а также стимуляции репаративных процессов в тканях глазной поверхности.
Ключевые слова: синдром «сухого глаза», ксероз глазной поверхности, препараты «искусственной слезы», Стиллавит.
Для цитирования: Бржеский В.В., Калинина И.В., Попов В.Ю. Новые возможности медикаментозной терапии больных с роговично-конъюнктивальным ксерозом // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2016. № 1. С. –46.

Для цитирования: Бржеский В.В., Калинина И.В., Попов В.Ю. Новые возможности медикаментозной терапии больных с роговично-конъюнктивальным ксерозом // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2016. №1. С. 39-46

New possibilities of drug-based therapy in patients with corneoconjunctival xerosis

Brzhesky V.V. 1 , Kalinina I.V. 2 , Popov V.Yu. 1

1 Saint Petersburg State Medical Pediatric University, Russia
2 Mariinsky Hospital, St. Petersburg, Russia

Today drug-based therapy is the most convenient treatment in patients with dry eye syndrome (DES). It makes up tear deficiency in the conjunctival cavity, decreases inflammation, hyperosmolarity of the tear film and normalizes the local immunity.
The artificial tears can solve some of these problems. Metabolic therapy is effective in patients with DES. Eye drops Stillavit® contains 0.05% - sodium chondroitin sulfate, 0.16% - sodium hyaluronate and 1% - dexpanthenol, which provides comprehensive pharmacological effect, e.g. moisturizing (due to acid hyaluronic and chondroitin sulfate), stimulation of reparative processes in ocular surface tissue (due to all 3 components), and anti-inflammatory activity (due to chondroitin sulfate).
The paper addresses main directions of drug-based therapy in patients with DES (anti-inflammatory, immunomodulating, metabolic therapy and osmoprotection of ocular surface epithelium).
Keywords : dry eye syndrome, xerosis of the ocular surface, artificial tears, Stillavit.
For citation: Brzhesky V.V., Kalinina I.V., Popov V.Yu. New possibilities of drug-based therapy in patients with corneoconjunctival xerosis // RMJ. Clinical ophthalmology. 2016. № 1. P. 39–46.

Статья посвящена новым возможностям медикаментозной терапии больных с роговично-конъюнктивальным ксерозом

На протяжении ряда лет синдром «сухого глаза» (ССГ) не теряет своей значимости в структуре офтальмологической патологии. С одной стороны, это связано с широкой распространенностью рассматриваемого заболевания, с другой – с тяжестью клинического течения и исходов некоторых его клинических форм. В частности, по данным ряда исследователей, ССГ в последние годы наблюдается у 4–8% подростков, 12–22% лиц старше 40 лет, 30–34% – старше 65 лет .
При этом клинические проявления ССГ, заключа­ющиеся в развитии так называемого роговично-конъюнк­тивального ксероза (РКК), нередко сопровождаются не­обратимыми морфологическими изменениями конъюнк­тивы и, главным образом, роговицы. При этом, как показывает практика, их можно встретить в широком диапазоне: от минимальных дистрофических изменений эпителия до глубокого деструктивного процесса: про­грессирующей язвы роговицы или даже кератомаляции .
Как известно, центральным звеном патогенеза ССГ является нарушение стабильности прероговичной слезной пленки (ПСП) с повышением ее испаряемости и увеличением осмолярности. Это сопровождается дегидратацией клеток эпителия глазной поверхности (вследствие перехода влаги из них в гипертоническую слезную пленку), развитием воспалительной реакции роговицы и конъюнктивы. В совокупности эти состояния утяжеляют друг друга, приводя к метаболическим нарушениям в эпителии глазной поверхности, клинически проявляющимся его дегенеративными изменениями. В результате этих процессов стабильность слезной пленки нарушается, ее испаряемость и осмолярность еще более увеличиваются, и порочный круг замыкается.
Соответственно, и лечение таких больных должно предусматривать комплекс мероприятий, направленных на купирование патогенных факторов – звеньев этого порочного круга (рис. 1). Оно включает слезозаместительную, метаболическую, противовоспалительную (при необходимости – иммуносупрессивную) терапию, коррекцию осмолярности слезной пленки и/или клеток эпителия роговицы и конъюнктивы и другие, в т. ч. хирургические лечебные мероприятия.

Безусловно, лечение больных рассматриваемой категории традиционно начинают с медикаментозной терапии, основу которой уже на протяжении многих лет составляет применение препаратов «искусственной слезы». Они призваны восполнить дефицит влаги в конъюнктивальной полости и повысить стабильность ПСП. Кроме того, они «разбавляют» влагу конъюнктивальной полости, снижая ее осмолярность и, соответственно, препятствуют дегидратации эпителия глазной поверхности.
В таблице 1 представлены препараты, зарегистрированные в настоящее время в России. Они отличаются главным образом вязкостью и вариантом химического состава, в конечном итоге определяющим их клинический эффект.

Фармакологический эффект этих препаратов обусловлен их замещающим действием преимущественно на муциновый и водянистый слои ПСП. Входящие в их состав гидрофильные полимеры искусственного происхождения (производные метилцеллюлозы, полиакриловой кислоты, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и др.), а также природные мукополисахариды, дисахарид трегалоза и многие другие смешиваются с остатками нативной слезы и стабилизируют ПСП .
«Искусственную слезу» закапывают в конъюнктивальную полость больного глаза, подобно любым другим глазным каплям, с периодичностью 3–4 р./сут. В дальнейшем частоту инстилляций препарата пациент регулирует сам, ориентируясь на возобновление субъективного дискомфорта после предшествующего закапывания.
Рассматриваемые препараты делят на 3 группы: низкой и высокой вязкости, а также глазные гели (табл. 1).
Гелевые препараты обычно инстиллируют реже, чем слезозаместители низкой вязкости. Как показывает практика, в большинстве случаев больным с РКК целесообразно комбинировать глазные гели с препаратами низкой вязкости. При этом в качестве базового препарата пациентам с ксерозом средней и тяжелой степени закапывают гелевый препарат («искусственные слезы» низкой вязкости лишь дополняют терапию), а с ССГ легкой и, напротив, крайне тяжелой степени – слезозаменители низкой вязкости. Гелевый препарат таким пациентам назначают однократно, на ночь. Последней «точкой» в выборе препарата «искусственной слезы» все же является его индивидуальная переносимость конкретным больным.
Многие из перечисленных в таблице 1 препаратов «искусственной слезы» наряду с возможностью стабилизировать слезную пленку обладают и дополнительными свойствами, позволяющими им обеспечивать реализацию некоторых из указанных выше направлений комплексного лечения больных с ССГ.
В частности, целый ряд слезозаменителей, помимо рассмотренных выше качеств, обладает также свойствами стимулировать метаболические процессы в тканях роговицы и конъюнктивы. Подобные препараты содержат вещества, стимулирующие репаративную регенерацию роговицы.
В частности, такими дополнительными ингредиентами слезозаменителей, стимулирующими метаболические процессы, служат декспантенол, гепарин натрия, витамин В12 (цианокобаламин), витамин А, митохондриально-адресованный антиоксидант SkQ1 и др. .
Не менее значимой метаболической активностью обладают также и некоторые полимерные основы препаратов «искусственной слезы», сочетающие функции стабилизации ПСП и стимуляции метаболических процессов в эпителии глазной поверхности.
Среди рассматриваемых полимерных основ слезозаменителей подобным эффектом обладают природные мукополисахариды: гиалуроновая кислота (ГК) (в диапазоне 0,1–0,3%), гидроксипропил гуар, хондроитинсульфат (0,05%), трегалоза (3%) и полисахарид семян тамаринда (TS-полисахарид) .
Из числа «искусственных слез», основанных на природных полисахаридах, наиболее широкое распространение получили препараты ГК. Как известно, наряду с высокой метаболической активностью (стимуляция миграции клеток эпителия роговицы и репаративных возможностей стромы роговицы и бульбарной конъюнктивы, антиоксидантные свойства и др. ), ГК присущ ряд характеристик, определяющих ее увлажняющие свойства. Главными из них являются концентрация ГК в водном растворе слезозаменителя и ее молекулярная масса, прямо пропорциональная длине молекулярной цепи полисахарида. И концентрация, и молекулярная масса определяют реологические свойства таких растворов .
Молекулы ГК закручиваются в водном растворе с образованием пространственной структуры «клубка». При концентрации ≥1 мг/мл (≥0,1%) эти молекулы начинают контактировать между собой, а при более высоких концентрациях их «клубки» взаимно проникают друг в друга и формируют гибкую трехмерную молекулярную сеть – так называемую «молекулярную губку», связывающую воду .
Результатами ряда исследований было установлено, что терапевтической эффективностью при РКК обладают растворы ГК с концентрацией 0,1–0,3% . При этом нижний предел вязкости определяется минимальным фармакологическим эффектом препарата, а верхний – индивидуальной чувствительностью к нему пациента с ССГ, поскольку при дальнейшем увеличении концентрации ГК ухудшается переносимость таких растворов из-за значительного увеличения их вязкости .
Другим природным полимерным соединением является хондроитинсульфат. С этим гликозаминогликаном связан целый ряд клинических эффектов, основными из которых являются противовоспалительное действие и стимуляция репаративной регенерации. В частности, хондроитинсульфат способен связываться с поврежденными коллагеновыми структурами роговицы, уменьшать хемоаттрактацию цитокинов и других медиаторов воспаления в очаге повреждения. Ему также свойственно модулировать репаративные процессы без избыточного рубцевания, за счет связывания протофибрилл в фибриллы и организации фибрилл в волокна коллагена. И, наконец, хондроитинсульфат стимулирует выработку собственных гликозаминогликанов роговицы, которые регулируют процессы заживления и предотвращают излишнее рубцевание и помутнение роговицы .
В составе одного препарата «искусственной слезы» Стиллавит® удалось объединить 0,05% хондроитинсульфат натрия, 0,16% натрия гиалуронат и 1% декспантенол, обеспечив таким образом комплексный фармакологический эффект. Последний проявляется выраженным увлажняющим действием препарата (эффект гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата), стимуляцией репаративных процессов в тканях глазной поверхности (все три компонента препарата), а также противовоспалительным эффектом (хондроитинсульфат).
Показанием к назначению препарата Стиллавит® служит наличие у больного ССГ, сопровождающегося ксеротическими изменениями эпителия глазной поверхности. Однако с учетом того, что Стиллавит® является препаратом «искусственной слезы» низкой вязкости, область его применения может быть закономерно расширена.
Безусловно, терапия больных с ССГ не ограничивается применением слезозаменителей рассмотренной направленности. Ее дополняют метаболические средства(декспантенол, депротеинизированный диализат из крови здоровых молочных телят, гликозаминогликаны сульфатированные, ретинола пальмитат (витамин А) или др.).
Наряду с метаболической терапией все большее клиническое распространение получают лечебные мероприятия, направленные на предотвращение и купирование воспалительного процесса, сопутствующего ССГ (рис. 1).
В частности, пациентам, у которых ССГ связан с повышенной испаряемостью и гиперосмолярностью слезной пленки, показаны слезозаменители, содержащие осмопротекторы: левокарнитин и эритритол либо глицерин. Осмопротекторы, проникая внутрь клеток эпителия глазной поверхности, повышают их осмолярность, предупреждая дегидратацию на почве потери внутриклеточной жидкости в «гиперосмолярную» слезную пленку по осмотическому градиенту .
Важным направлением лечения больных с ССГ является противовоспалительная терапия. Традиционно она базируется на инстилляциях глюкокортикостероидных препаратов. Вместе с тем в лечении больных с РКК их эффект неоднозначен.
С одной стороны, рассматриваемые препараты являются наиболее действенными противовоспалительными средствами, к тому же обладающими антипролиферативным эффектом, препятствующим избыточному рубцеванию тканей глазной поверхности и конъюнктивизации роговицы . С другой стороны, их длительное применение зачастую сопровождается истончением ксеротически измененной роговицы, прогрессированием язвенного процесса с развитием соответствующих осложнений.
С учетом этих обстоятельств назначать официнальные препараты глюкокортикостероидов пациентам с ксерозом роговицы, сопровождающимся клиническими признаками воспаления, следует лишь при ее полной эпителизации. Необходим строгий контроль за толщиной роговицы в ходе лечения. В прочих ситуациях (за исключением случаев обширной деэпителизации роговицы или ее изъязвления) целесообразно ограничиться инстилляциями в конъюнктивальную полость раствора дексаметазона низкой концентрации (0,01%). Причем переносимость этого препарата существенно улучшается при использовании в качестве растворителя лекарственного вещества 6% раствора поливинилпирролидона . Обладая достаточно выраженным противовоспалительным эффектом, препарат имеет свойства «искусственной слезы» (6% поливинилпирролидон), оказывая комплексный терапевтический эффект.
Инстилляции в конъюнктивальную полость глюкокортикостероидных препаратов противопоказаны больным с выраженными деструктивными изменениями роговицы ксеротической природы, в т. ч. обширными эрозиями, язвами и др. В таких случаях на первый план выходят нестероидные противовоспалительные средства. Из них в указанных целях применяется 0,09% бромфенак. Его достаточно закапывать 1 р./сут .
Системное применение тетрациклина (доксициклина, миноциклина) служит дополнением к местной противовоспалительной терапии. В последние годы установлено, что наряду с сомнительным антибактериальным эффектом рассматриваемые антибиотики обладают достаточно ощутимым противовоспалительным действием. В частности, известно, что эти препараты способны ингибировать активность и синтез матричных металлопротеаз, синтез оксида азота и интерлейкина-1, а также фактора некроза опухоли альфа в различных тканях, в т. ч. в эпителии глазной поверхности . Тетрациклин назначают внутрь в таблетках в дозе 50–100 мг/сут, доксициклин – от 40 до 200 мг/сут в течение 2–3 мес., миноциклин – по 100 мг/сут в течение 3 мес. .
И все же, с учетом необходимости профилактики у больных рассматриваемой категории вторичной инфекции, достаточно своевременным явилось назначение инстилляций в конъюнктивальную полость 1% азитромицина, наряду с выраженной антибактериальной активностью также обладающего доказанным противовоспалительным эффектом .
Весьма действенным направлением лечения больных с тяжелым и крайне тяжелым течением РКК служит иммуносупрессивная терапия. Основу данного терапевтического направления сегодня составляют систематические инстилляции в конъюнктивальную полость 0,05% циклоспорина. Зарегистрированный в нашей стране офтальмологический раствор 0,05% циклоспорина инстиллируют в конъюнктивальную полость больного глаза с частотой 2 р./сут в течение 6 мес. . Надо отметить, что инстилляции этого препарата не лишены и побочных эффектов, заключающихся главным образом в его раздражающем действии.
Это обстоятельство явилось стимулом для модификации препаратов циклоспорина в целях улучшения их переносимости, но без снижения эффективности. В частности, разработана катионная эмульсия циклоспорина с улучшенной переносимостью препарата и увеличенной продолжительностью его пребывания в конъюнктивальной полости, что позволило, с одной стороны, повысить дозу циклоспорина в глазных каплях и обойтись однократным его закапыванием в течение дня, с другой.
В ряде случаев прогрессирования язвы роговицы у больных с крайне тяжелой формой РКК проводимую терапию целесообразно дополнить 4–6-кратными инстилляциями в конъюнктивальную полость противоферментных препаратов: апротинина или его аналогов . Основные направления терапевтических мероприятий, осуществляемых пациентам с различными особенностями клинического течения РКК, представлены в таблице 2.
Существенно меньшее практическое применение получили стимуляторы продукции компонентов ПСП (табл. 3). К их числу относится применяемый в нашей стране пентоксифиллин, оказывающий сосудорасширяющее действие, улучшающий микроциркуляцию, реологические свойства крови и снабжение тканей кислородом.

По предложению А.И. Еременко и С.В. Янченко (2010) пентоксифиллин вводят как парабульбарно, в дозе 0,5 мл 2% раствора (10 мг), так и лимфотропно (в смеси с анестетиком), курсами по 8 инъекций . О возможности стимуляции слезопродукции с помощью системного введения пентоксифиллина (внутрь по 100 мг 3 р./сут в течение 1,5–2 мес.) также сообщают Е.Э. Луцевич и соавт. (2005) , Э.А. Матевосова (2009) и др.
Важным аспектом лечения больных с синдромальными формами РКК является терапия системного заболевания, ассоциированного с ССГ, которую назначает и контролирует специалист соответствующего профиля (ревматолог, эндокринолог, гематолог и др.).
В целом медикаментозное лечение заболеваний роговицы ксеротической этиологии представляет собой непростую задачу. Вместе с тем рациональный выбор препаратов «искусственной слезы», в состав которых входят метаболически активные ингредиенты, противовоспалительных, иммуносупрессивных и других препаратов создают оптимальные условия как для профилактики указанных заболеваний, так и для их своевременного лечения. Эти обстоятельства стимулируют к активному назначению больным с ССГ рассмотренных выше препаратов, зарегистрированных в нашей стране, и дальнейшей разработке отечественных препаратов соответствующей направленности.

Литература

1. Tsubota K., Kawashima M., Inaba T. et al. The antiaging approach for the treatment of dry eye // Cornea. 2012. Vol. 31 (1). P. 3–8.
2. Versura P., Profazio V., Giannaccare G. et al. Discomfort symptoms reduction and ocular surface parameters recovery with Artelac Rebalance treatment in mild–moderate dry eye // Europ. J. Ophthalmol. 2013. Vol. 23 (4). P. 488–495.
3. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Роговично-конъюнктивальный ксероз (диагностика, клиника, лечение). Изд-е 2-е., перераб. и доп. СПб.: Левша, 2003 .
4. Бржеский В.В., Калинина И.В. Основные направления медикаментозной терапии больных с роговично-конъюнктивальным ксерозом // Медицинский совет. 2015. № 11. C. 120–125 .
5. Brzheskiy V.V., Efimova E.L., Vorontsova T.N. et al. Results of a multicenter, randomized, double-masked, placebo-controlled clinical study of the efficacy and safety of visomitin eye drops in patients with dry eye syndrome // Advances in Therapy. 2015. Vol. 32 (12). P. 1263–1279.
6. Skulachev M.V., Antonenko Y.N., Anisimov V.N. et al. Mitochondrial-targeted plastoquinone derivatives. Effect on senescenceandacuteage-related pathologies // Curr. Drug Targets. 2011. Vol. 12. P. 800–826.
7. Li J., Roubeix Ch., Wang Y. et al. Therapeutic efficacy of trehalose eye drops for treatment of murine dry eye induced by an intelligently controlled environmental system // Molec. Vis. 2012. Vol. 18. P. 317–329.
8. Müller-Lierheim W.G.K. Trünenersatzlösungen. Neues über Hyaluronsäure // Aktuelle Kontaktologie. 2015. Vol. 11 (24). P. 17–19.
9. Ridder W.H., Karsolia A. New drugs for the treatment of dry eye disease // Clinical Optometry. 2015. Vol. 7. P. 91–102.
10. Hamano T., Horimoto K., Lee M., Komemushi S. Sodium hyaluronate eye drops enhance tear film stability // Jap. J. Ophthalmol. 1996. Vol. 40 (1). P. 62–65.
11. Тахчиди Е.Х., Горбунова К.С. Применение сульфатированных гликозаминогликанов в офтальмологии // Вестник ОГУ. 2012. № 148 (12). С. 201–204 .
12. Guillon M., Maissa C., Ho S. Evaluation of the effects on conjunctival tissues of Optive eye drops over one month usage // Contact Lens Ant. Eye. 2010. Vol. 33 (2). P. 93–99.
13. De Paiva C.S., Corrales R.M., Villarreal A.L. et al. Apical corneal barrier disruption in experimental murine dry eye is abrogated by methylprednisolone and doxycycline // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006. Vol. 47. P. 2847–2856.
14. Fujishima H., Fuseya M., Ogata M., Murat D. Efficacy of bromfenac sodium ophthalmic solution for treatment of dry eye disease // Asia Pac. J. Ophthalmol. 2015. Vol. 4 (1). P. 9–13.
15. Li D.Q., Luo L., Chen Z. et al. JNK and ERK MAP kinases mediate induction of IL-1beta, TNF-alpha and IL-8 following hyperosmolar stress in human limbal epithelial cells // Exp. Eye Res. 2006. Vol. 82. P. 588–596.
16. Aronowicz J.D., Shine W.E., Oral D. et al. Short term oral minocycline treatment of meibomianitis // Brit. J. Ophthalmol. 2006. Vol. 90. P. 856–860.
17. Foulks G.N., Borchman D., Yappert M., Kakar S. Topical azithromycin and oral doxycycline therapy of meibomian gland dysfunction: a comparative clinical and spectroscopic pilot study // Cornea. 2013. Vol. 32 (1). P. 44–53.
18. Perry H.D., Solomon R., Donnenfeld E.D. et al. Evaluation of topical cyclosporine for the treatment of dry eye disease // Arch. Ophthalmol. 2008. Vol. 126 (8). P. 1046–1050.
19. Журова С.Г., Бржеский̆ В.В., Калинина И.В., Ефимова Е.Л. Лечение язвы роговицы ксеротической̆ этиологии // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2010. № 11 (2). С. 49–52 .
20. Rocha E.M., Сotrim A.P., Marques D.L. et al. Secretagogues, mucolytics and anticollagenolytics for dry eye diseases treatment // Ocular surface disorders / Ed by: J.M. Benitez-del-Castillo, M.A. Lemp. London etc.: JP Medical LTD, 2013. P. 263–266.
21. Еременко А.И., Янченко С.В. Оптимизация терапии возрастной формы синдрома «сухого глаза» // Офтальмологические ведомости. 2010. № 3 (2). C. 73–80 .
22. Луцевич Е.Э., Сафонова Т.Н., Лабиди А. и др. Возможности стимуляции слезопродукции // Современные методы диагностики и лечения заболеваний слезных органов. М. 2005. С. 201–204 .
23. Матевосова Э.А. Возможности стимуляции секреции слезы у больных с гиполакримией при синдроме «сухого» глаза: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2009 .

Ксерофтальмией или ксерозом называю пересыхание слизистой оболочки глаза. Появление ксерофтальмии могут вызвать ряд причин.

Это обычно вызвано следующими причинами:

• Продолжительным местным повреждающим воздействием.
• Общими заболеваниями.

В первую группу факторов отнесены рубцовые изменения конъюнктивы, обусловленные:

• Трахомой, ожогами, дифтерией, пемфигоидом и пр. Они начинаются в ви-де ограниченных небольших участков, постепенно вовлекая в патологический процесс все ткани конъюнктивы и роговицы.
• Эктропионом и лагофтальмом, которые становятся причиной неполного прикрытия веками поверхности глазного яблока.

Патологические изменения при развитии ксерофтальмии главным образом возникают в эпителии, который постепенно начинает напоминать эпидермис кожи. Секреция слизи приостанавливается, возникают новые слои - грануляционный и роговой. По этой причине возникает компенсаторное усиление работы мейбомиевых желез, в связи с чем, сухая поверхность конъюнктивы полностью покрывается жирным секретом и слеза утрачивает способность увлажнять слизистую оболочку посредством смачивания. При развитии процесса, отмечается высокий рост палочки ксероза (непатогенной микрофлоры конъюнктивальной полости), хотя названный сапрофит с этим заболеванием причинной связи не имеет.

Необходимо отметить, что при ксерофтальмии, нарушений в работе слезного аппарата не происходит. Заболевания не возникает даже в следствие экстирпации (удаления) слезной железы, так как конъюнктива способна достаточно эффективно смачиваться собственным секретом. Но, когда секреторная функция самой конъюнктивы снижается, ксерофтальмия может наступить в том числе и при нормальной или даже высокой выработке слезной жидкости глаз.

Во вторую группу факторов ксерофтальмии отнесен дефицит в рационе жирорастворимого витамина. Патологический процесс, при этом имеет довольно лег-кую форму, сопровождается сумеречной слепотой и наблюдается обычно у детей, зачастую у мальчиков. Конъюнктива с развитием ксерофтальмии теряет свою прозрачность, становится сухой. На поверхности слизистой оболочки появляются небольшие треугольные, шероховатые пятна, с наружной, а также внутренней сторон роговицы. Пятна покрыты пенистым отделяемым, которое не смывается слезой (т.н. пятна Искерского-Бито). Эти пятна образуются из-за излишков секреторной жидкости мейбомиевых желез, которая при моргании взбивается в пену, а затем смешивается со спущенным эпителием роговицы и оседает на измененных участках сухой, шероховатой конъюнктивы. Подобные изменения у детей характерны для летних месяцев, причем не обязательно связаны с нерациональным питанием. Похожие легкие формы ксерофтальмии, сопровождающиеся ночной слепотой, также нередко выявляются у детей с умственной отсталостью и нередко сочетаются с кератомаляцией или некрозом роговицы.

Обратившись в Московскую Глазную Клинику, каждый пациент может быть уверен, что за результаты лечения будут ответственны одни из лучших российских специалистов . Уверенности в правильном выборе, безусловно, прибавит высокая репутация клиники и тысячи благодарных пациентов. Самое современное оборудование для диагностики и лечения заболеваний глаз и индивидуальный подход к проблемам каждого пациента - гарантия высоких результатов лечения в Московской Глазной Клинике. Мы проводим диагностику и лечение у детей старше 4 лет и взрослых.

Нарушения механизма функционирования слезной пленки могут касаться любого его звена: слезопродукцин, распределения СП на поверхности глазного яблока, структуры каждого ее слоя, скорости испарения жидкости, интенсивности процессов отщепления отмирающих клеток эпителия роговицы и, даже, оттока слезы из конъюнктивальной полости.

Большое значение при этом придают интенсивности испарения СП. Следствием этих процессов является ускоренное образование не смоченных слезной пленкой участков эпителия роговицы, то есть нарушение стабильности прекорнеальной СП. Естественно, что оставаясь длительное время нестабильной, СП не выполняет в полной мере своих функций и это служит причиной развития ряда патологических изменений, характерных для синдрома "сухого глаза".

Таким образом, ССГ можно определить, как комплекс признаков выраженного или скрыто протекающего роговичного или роговично-коньюнктивального ксероза, возникающего на почве длительного нарушения стабильности прекорнеальной СП. Разработанная нами клиническая классификация ССГ представлена в табл.1. В ней все случаи ССГ отнесены, в зависимости от этиологии ксеротического процесса, к одной из двух клинических групп: синдромальной или

симптоматической. Под синдромальным подразумевается ксероз, обусловленный снижением секреторной функции слезных и слизистых желез на почве какого-либо системного заболевания. Симптоматический ССГ развивается вследствие "подсыхания" тканей переднего отдела глаза из-за причин локального характера или выраженного авитаминоза А.

Таблица 1

Клиническая классификация роговично-конъюнктивального ксероза типа синдрома "сухого глаза”

____________________ Разграничительные признаки____________________
По этиологии		По патогенезу	По клиническим проявлениям и степени тяжести
Синдромальный	Симптоматический
Обусловлен понижением выделительной функции слезных и слизистых желез на почве некоторых иммунных, эндокринных заболеваний и коллагенозов	Связан с подсыханием тканей переднего отдела глаза вследствие неполного смыкания век, деструктивных и трофических роговичных нарушений, авитаминоза А.	Обусловленный: Дефицитом продукции компонентов СП (слезы, слизи или липидов); Снижением стабильности прекорнеальной СП; Сочетанным воздействием двух основных патогенетических факторов	С макропризнаками ксероза (тяжелый); С микропризнаками ксероза (средней тяжести); С микропризнаками ксероза на фоне гиперлакри- мии (легкий).

Из приведенных выше определений следует, что к первой группе должны быть отнесены пациенты с проявлениями женского и мужского климакса, аутоиммунных заболеваний желез внешней секреции и коллагенозов (синдромы Съегрена, Стивенс-Джонсона и др.), наследственной комплексной дисфункции вегетативной нервной системы (синдрома Райли-Дэя), некоторых диэнцефальных расстройств и прочих подобных состояний (см.

Приложение 1). По данным R.I. Fox (1994), с ССГ связан также еще целый ряд системных заболеваний: инфильтративные процессы (лимфома, амилоидоз, гемохроматоз, саркоидоз), инфекционные заболевания (синдром диффузной инфильтративной лимфаденопатии, вызванный вирусом иммунодефицита человека, гепатит В и С, сифилис, туберкулез), а также аутоиммунный процесс отторжения трансплантата костного мозга. Следует

отметить, что синдром Съегрена, традиционно отождествляемый большинством врачей нашей страны с ССГ, занимает весьма скромную долю в общей структуре рассматриваемой патологии. Одной из причин снижения секреции слезных желез и бокаловидных клеток конъюнктивы, приобретающей в последние годы актуальность, служит и хроническая лучевая болезнь (Gamus D., et al., 1994). Отчасти с ней связаны тиреотоксическая и аутоиммунная офтальмопатии, часто наблюдаемые нами у пациентов с ССГ, направленных из регионов с радиоактивным заражением местности. Однако конкретный механизм возникновения рассматриваемых нарушений у таких пациентов все же пока остается не вполне ясным.

В этиологии симптоматического ССГ ведущую роль играют выраженные анатомические нарушения глазной локализации: неполное смыкание и (или) чрезмерное раскрытие глазной щели на почве рубцового или паралитического лагофтальма, экзофтальма различного генеза, эндокринной (тиреотоксической и аутоиммунной) офтальмопатии, а также буфтальма. В рассматриваемую группу входяттакже случаи ССГ, обусловленные нарушением трофики роговицы, деформацией поверхности глазного яблока врожденного или приобретенного характера (кератоконус, птеригиум, симблефарон) и рубцеванием слезных и слизистых желез конъюнктивы (IV стадия трахомы, IV период ожоговой болезни глаза, пемфигус конъюнктивы). Ксероз может также развиться вследствие функциональной несостоятельности слезной железы после перенесенного дакриоаденита, ее экстирпации в связи со злокачественной опухолью, врожденной алакримии или угнетения секреции слезы в результате длительного применения некоторых фармакологических препаратов или закапывания некоторых из них в конъюнктивальную полость (см. приложение 2).

Резкое снижение продукции слезной жидкости и муцинов происходит также при нарушении иннервации слезной железы (при поражениях лицевого нерва, рассеянном склерозе и др.) и вследствие недостатка в организме витамина А. Определенное значение имеет и выраженная дисфункция мейбомиевых желез

(например, при мейбомиевом блефарите). Наконец, в рассматриваемую группу больных следует включить и пациентов, у которых так называемый транзиторный ССГ стимулируется постоянным или временным повреждением СП внешними артсфициальными факторами. К ним относятся дым, смог, кондиционированный воздух (так называемый «офисный глазной синдром» - «office-eye syndrome»: Sommer HJ. et al., 1994). электромагнитное излучение от мониторов компьютерных или телевизионных систем, ультрафиолетовое облучение (по данным Michalos P., et al.; 1994), лучи с X, = 100-280 нм даже частично поглощаются слезной пленкой), косметические средства и, в особенности, контактные линзы.

Приведенный выше перечень причин, лежащих в основе развития ССГ, свидетельствует о том, что рассматриваемая проблема имеет большое практическое значение. Так по данным R.MarquardtuF.N.Wenz, относящимсяк 1980г., ССГ встречается у каждого третьего пациента, впервые обратившегося к офтальмологу. Проведенные же нами исследования (1988-1996 г.г.) выявили наличие функциональных и клинических признаков этого заболевания у всех пациентов с нарушением целостности эпителия роговицы (острые воспаления, травмы, дистрофии), у 65,2%-91,7% - с хроническими конъюнктивитами и блефароконъюнктивитами различной этиологии, у 90,0% - с хроническим дакриоциститом и у 65,7% - с так называемым рефлекторным слезотечением. На рис.7 графически представлен спектр и частота встречаемости основных нозологических форм, относящихся к ССГ, у обследованных нами 486 таких пациентов. Из графика видно, что наибольший удельный вес в структуре рассматриваемой патологии занимает дисфункция желез Бехера климактерического генеза (у женщин), ожоговая болезнь глаза, лагофтальм различной этиологии, а также транзиторные нарушения стабильности СП вследствие ее повреждения факторами внешней среды.

По современным данным патогенез ССГ не однороден. Обычно он представлен тремя основными клиническими типами. Первый из них обусловлен снижением продукции различных компонентов СП со всеми вытекающими отсюда последствиями. В частности,

падение общей слезопродукции приводит к уменьшению толщины водянистого слоя СП, а сокращение секреции муцинов или липидов - к истончению уже этих ее слоев. Возможны также и различные комбинации рассмотренных выше нарушений. В итоге СП в той или иной мере теряет свои прочностные качества.

Рис. 7. Количественная структура нозологических форм ССГ, диагностированных) 500 обследованных больных.

1 - синдром Съегрена; "2- дисфункция желез Бехера на почве климактерического синдрома; 3- ожоговая болеть глаза; 4- лагофтальм различной этиологии; 5- эндокринная офтальмопатия; 6- отсутствие слезной железы после экстирпации; -7 - нарушение иннервации слезной железы; 8- пемфигус конъюнктивы; 9 - транзиторный ССГ, вызванный инстилляциями бета- адреноблокаторов; 10 - транзиторный ССГ, вызванный длительными инстилляциями кортикостероидов; 11-транзиторный ССГ, стимулированный неблагоприятными факторами внешней среды; 12 -транзиторный ССГ, вызванный ношением контактных линз.13 - транзиторный "наркотический" лагофтальм 14- ССГ недифференцированной аутоиммунной этиологии.

Остановимся более подробно на сути упомянутых выше нарушений. Они сводятся к следующему: 1 - истончение водянистого слоя СП непременно приводит к "слипанию" липидов с муцинами в наиболее "уязвимых" зонах роговицы (чаще - в местах

отщепления отмирающих эпителиальных клеток) и к образованию не смоченных участков ее поверхности (см. рис.6); 2 - локальный дефицит муцинов нарушает смачиваемость эпителия роговицы. В этом месте СП, "разглаженная" предшествующими мигательными движениями век, тут же разрывается, обнажая гидрофобную эпителиальную мембрану; 3 - уменьшение толщины липидной пленки имеет следствием интенсификацию испарения водянистого слоя СП.

Проблеме испаряемости слезы из конъюнктивальной полости при ССГ в зарубежной литературе в последние годы уделяется все большее внимание. По данным A. Heiligenhaus und and. (1995), у 78% больных с ССГ роговично-конъюнктивальный ксероз оказался преимущественно связанным с повышением испаряемости СП и только у 8% - с изолированным дефицитом слезопродукции. При этом величина рассматриваемого показателя даже в норме зависит от направления взгляда (табл.2).

Таблица 2

Зависимость испаряемости слезной жидкости от площади открытой поверхности глазного яблока

(по Tsubota К.., 1994; с уточнениями).

Однако наибольшую значимость рассматриваемая проблема приобретает у пациентов с дефицитом секреции слезной жидкости. Так, при снижении слезопродукции с 12 мкл/мин до 0.12 мкл/мин, только за счет нормальной испаряемости влаги (0.094 мкл/мин), теряется до 78% ее объема. Но если даже испаряемость жидких компонентов слезы компенсаторно снижается (обычно за счет

повышения секреции липидов) до 0.057 мкл/мин, то и в этом случае теряется до 47.5% влаги, находящейся в конъюнктивальной полости (рис.8). В норме же этот показатель не превышает 10% (Tsubota К.. 1994). Для того, чтобы повысить у таких больных стабильность СП, K.Tsubotan K.N akamori(1995) даже предлагают рекомендовать пациентам слегка прищуривать глазную щель и, по возможности, нормализовать частоту мигательных движений.

Рис. 8. Соотношение показателей продукции и испаряемости слезной жидкости в норме (а) и у больных с синдромом "сухого глаза " (б) (по Tsubota К., 1994; с уточнениями).

Снижение секреции одного из компонентов СП стимулирует компенсаторное усиление продукции других ее структурных элементов. В итоге это приводит к развитию рефлекторного слезотечения или слизеотделения в виде нитей, тягостно переносимых больными. Гиперпродукция липидов проявляется образованием на веках (чаще у наружной спайки век) характерной белой "пенки", представляющей скорее косметический недостаток.

Ниже представлен перечень нозологических форм глазной патологии (в порядке убывающей частоты), относящихся к первому патогенетическому типу ССГ, то ecib, с дефицитом

продукции основных компонентов СП. Это обстоятельство обуславливает возможность проявления заболевания в четырех клинических вариантах:

1. С преимущественным уменьшением слезопродукции вследствие одной из следующих причин:

Отсутствия или недоразвития слезной железы (после экстирпации при развитии опухоли, врожденная аплазия или гипоплазия железы (врожденная алакримия, синдром Bonnevie - Ulrich), старческая или идиопатическая атрофия слезной железы);

Нарушения иннервации слезных желез (повреждение секреторных "слезных" волокон во время оперативных вмешательств на височной кости, крылонебной ямке, глазнице, сдавление слезных волокон опухолью, нарушение их кровоснабжения, врожденная аплазия секреторного ядра);

Дисфункции слезной железы после перенесенного дакриоаденита;

Фармакологического угнетения отделения слезы.

Наследственной комплексной дисфункции вегетативной нервной системы (синдром Riley - Day);

2. С преимущественным снижением секреции муцинов на почве дисфункции конъюнктивальных желез Бехера климакгерического генеза, дефицита в пище витамина А или мультиформной экссудативной эритемы (синдром Stevens-Johnson).

3. С нарушением продукции липидов (мейбомиевый блефарит со снижением продукции липидов).

4. Комбинированные формы (синдром Sjogren).

Второй патогенетический тип развития ССГ обусловлен снижением стабильности прекорнеальной СП уже вследствие побочных причин - лагофтальма или патологии эпителиальной мембраны, на которой "полнослойная" СП либо легко рвется, либо не формируется вовсе. Не исключено, что при этом также имеет значение и снижение секреции муцинов эпителиальными клетками конъюнктивы и роговицы. Подобная ситуация, в частности, происходит у больных с чешуйчатой метаплазией конъюнктивального эпителия (на примере недостаточности витамина А, уже упомянутой выше). Сглаживание ворсинок

передней мембраны эпителия, снижение выработки эпителиальными клетками мукополисахаридов имеет следствием истончение муцинового слоя СП и нарушение взаимодействия муцинов с водянистым слоем СП, толщина которой снижается (рис.9).

Рис.9. Схема нарушения структуры слезной пленки у больных с чешуйчатой метаплазией эпителия конъюнктивы (по TsengS.C.G., 1987). а-норма; б- чешуйчатая метаплазия конъюнктивалъного эпителия.

1,2 и 3- липидный, водянистый и муциновый слои СП;

4- гликопротеиновая мембрана эпителиальной клетки, покрытая гликоконъюгатами, удерживающими растворимые в воде муцины.

Кроме того, при рубцах роговицы и симблефароне нарушается конгруэнтность соприкасающихся поверхностей глазного яблока и век, вследствие чего при мигательных движениях век уже не происходит нормального "разглаживания" слезной пленки.

Клинические варианты патологических нарушений, типичных для ССГ рассматриваемого генеза, приводятся (в порядке убывающей частоты) ниже:

1. Лагофтальм различного генеза (рубцовое укорочение век; парез или паралич лицевого нерва; аутоиммунная офтальмопатия

(1-2 (инфильтративная и перехода в фиброз) стадии); тиреотоксическая офтальмопатия; экзофтальм

посттравматической и иной природы; "ночное" и "наркотическое" неполное смыкание век.

2. Патологические изменения поверхностей роговицы и конъюнктивы (рубцы различного генеза; симблефарон; истинный и ложный птеригиум; эпителиопатии различного генеза).

 

Возможно, будет полезно почитать:

• Патриарх кирилл запретил актеру и священнику ивану охлобыстину служить в церкви Охлобыстин церковный сан ;
• Иван охлобыстин - биография, информация, личная жизнь Почему охлобыстин ушел из священников ;
• Ужин для ребенка 4 лет рецепты меню ;
• Принципы функционирования бюджетной системы РФ ;
• Особенности размещения населения на территории земли Население земли размещается равномерно средняя плотность населения ;
• Тонька-пулеметчица — cтрашная судьба страшного человека Фильм палач тонька пулеметчица реальная история ;
• Как поздравить начальницу с юбилеем? ;
• Российские студенты выиграли чемпионат мира по программированию Вот они, герои ;