Ретровир инструкция по применению новорожденных. Профилактическое применение антиретровирусных препаратов у новорожденных

Класс заболеваний

Клинико-фармакологическая группа

Не указано. См. инструкцию

Фармакологическое действия

Противовирусное

Фармакологическая группа

Средства для лечения ВИЧ-инфекции

Раствор для инфузий Ретровир (Retrovir)

Инструкция по медицинскому применению препарата

Показания к применению
Форма выпуска
Фармакокинетика препарата
Противопоказания к применению
Побочные действия
Способ применения и дозы
Передозировка
Особые указания при приеме
Условия хранения
Срок годности

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у детей и взрослых; снижение частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от матери к плоду.

Форма выпуска

раствор для инфузий 200 мг/20 мл; флакон (флакончик) 20 мл, коробка (коробочка) 5;

Фармакокинетика

Средний T1/2, средний общий клиренс и объем распределения составляют 1,1 ч, 27,1 мл/мин/кг и 1,6 л/кг соответственно. Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на его преимущественное выведение с помощью канальцевой секреции. 5′-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом, определяется и в плазме и в моче и составляет примерно 50–80% от дозы препарата, которая выводится через почки. При в/в введении препарата образуется метаболит 3′ амино?3′-дезокситидимин.

У детей в возрасте старше 5–6 мес фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых. При приеме внутрь хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60–74% (в среднем - 65%). После приема внутрь раствора Ретровира в дозе 120 мг/м2 поверхности тела и 180 мг/м2 уровень средней равновесной максимальной концентрации составляет 4,45 и 7,7 мкМ (или 1,19 и 2,06 мкг/мл). После в/в инфузии в дозе 80 мг/м2, 120 мг/м2 и 160 мг/м2 она соответственно составляет 1,46, 2,26 и 2,96 мкг/мл. Средний T1/2 и общий клиренс составляют 1,5 ч и 30,9 мл/мин/кг соответственно. Основным метаболитом является 5′- глюкуронид. После в/в введения 29% дозы препарата выделяется в неизмененном виде с мочой и 45% дозы - в виде глюкуронида. У новорожденных младше 14 дней наблюдается снижение биодоступности, снижением клиренса и удлинением T1/2.

Через 2–4 ч после перорального приема у взрослых ие глюкуронизации зидовудина с последующим повышением его среднее соотношение концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме составляет 0,5, а у детей через 0,5–4 ч - 0,52–0,85. У беременных женщин не наблюдается признаков кумуляции зидовудина, а его фармакокинетика сходна с таковой у небеременных. Зидовудин проходит через плаценту и определяется в амниотической жидкости и в крови плода. Концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же как у матерей во время родов.Обнаруживается в сперме и грудном молоке (после однократного приема в дозе 200 мг средняя концентрация в молоке соответствует таковой в сыворотке). Связывание препарата с белками плазмы - 34–38%.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью Cmax зидовудина в плазме повышена на 50% по сравнению с его концентрацией у пациентов без нарушения функции почек. Системная экспозиция препарата (определяется как площадь под кривой соотношения концентрация-время) повышена на 100%; Т1/2 значительно нарушается. При почечной недостаточности наблюдается существенная кумуляция основного метаболита глюкуронида, но признаков токсического действия при этом не наблюдается. Гемо- и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина, в то же время выведение глюкуронида усиливается.

При печеночной недостаточности может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации (требует корректировки дозы).

Использование во время беременности

Ранее 14 нед беременности применение возможно только, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность к компонентам препарата, нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75 · 109/л); снижение содержания гемоглобина (менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л), детский возраст (до 3 мес).

С осторожностью: угнетение костномозгового кроветворения, дефицит витамина B12 и фолиевой кислоты, печеночная недостаточность.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: >1/100-<1/10 - анемия, нейтропения, лейкопения;

>1/1000-<1/100 - тромбоцитопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга); <1/10000 - апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ: >1/10000–1/1000 - молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксемии и анорексии.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: >1/10 - головная боль; >1/100-<1/10 - головокружение; >1/10000-<1/1000 - бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги, тревога, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: >1/10000-<1/1000 - кардиомиопатия.

Со стороны респираторной системы: >1/1000-<1/100 - одышка; >1/10000-<1/1000 - кашель.

Со стороны органов ЖКТ: >1/10 - тошнота; >1/100-<1/10 - рвота, боли в верхних отделах живота, диарея; >1/1000-<1/100 - метеоризм; >1/10000-<1/1000 - пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: >1/100-<1/10 - повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; >1/10000-<1/1000 - выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и ее придатков: >1/1000-<1/100 - кожная сыпь (кроме крапивницы), кожный зуд; >1/10000-<1/1000 - пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: >1/100-<1/10 - миалгия; >1/100-<1/100 - миопатия.

Со стороны мочевыводящей системы: >1/10000-<1/1000 - учащенное мочеиспускание.

Со стороны эндокринной системы: >1/10000-<1/1000 - гинекомастия.

Прочие: >1/100-<1/10 - недомогание; >1/1000-<1/100 - лихорадка, болевой синдром различной локализации, астения; >1/10000-<1/1000 - озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

При в/в введении в течение 2–12 нед наиболее часто возникают: анемия, лейкопения, нейтропения.

При проведении профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду у детей наблюдается снижение содержания гемоглобина. Анемия исчезает через 6 нед после завершения терапии.

Способ применения и дозы

В/в (раствор для инфузий), путем медленной инфузии в разведенном виде в течение 1 ч. Раствор вводят только до тех пор, пока больные не смогут принимать препарат внутрь.

Разведение

Раствор для в/в инфузии необходимо развести перед введением. Необходимую дозу (см. ниже) раствора добавляют в 5% раствор глюкозы для в/в введения и смешивают с ним, чтобы конечная концентрация зидовудина была равной 2 мг/мл или 4 мг/мл. Такие растворы остаются стабильными в течение 48 ч при температуре 5 °C и 25 °C.

Поскольку антимикробный консервант отсутствует в растворе Ретровира, разведение следует проводить в условиях полной асептики, непосредственно перед введением; неиспользованную часть раствора во флаконе следует уничтожить. При помутнении раствора его следует вылить.

Взрослым и детям старше 12 лет - 1–2 мг/кг каждые 4 ч. Эта доза при в/в введении Ретровира обеспечивает такую же экспозицию препарата, как и доза зидовудина 1,5 мг/кг или 3 мг/кг каждые 4 ч (600 или 1200 мг/сут у пациентов массой тела 70 кг) при приеме внутрь. Эффективность более низкой дозы в лечении или профилактике ВИЧ-ассоцированных неврологических осложнений и злокачественных опухолей неизвестна.

Детям от 3 мес до 12 лет. Сведения о применения Ретровира для в/в инфузии у детей недостаточны. Препарат назначали в различных дозах от 80 до 160 мг/м2 каждые 6 ч (320–640 мг/м2/сут). Дозы препарата между 240–320 мг/м2 в сутки в 3–4 приема сопоставимы с дозами от 360 мг/м2 до 480 мг/м2 в сутки в 3 4 приема при приеме внутрь, однако насколько они эффективны, в настоящее время не установлено.

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду. Беременным женщинам, начиная с 14 нед беременности до начала родов рекомендуется назначать Ретровир внутрь. Во время родов Ретровир назначается в/в в дозе 2 мг/кг в виде инфузии в течение 1 ч, а затем в виде непрерывной инфузии в дозе 1 мг/кг/ч до тех пор, пока на пуповину не будет наложен зажим.

Новорожденным Ретровир назначается внутрь, начиная с первых 12 ч после рождения до 6 нед. При невозможности приема внутрь, назначают в/в в дозе 1,5 мг/кг в виде инфузии в течение 30 мин каждые 6 ч.

При тяжелой почечной недостаточности рекомендуется доза 1 мг/кг 3–4 раза в сутки внутривенно. Эта доза эквивалентна суточной дозе зидовудина 300–400 мг при приеме внутрь, рекомендованной для этой категории пациентов. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая корректировка дозы. Для пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуется доза зидовудина 100 мг каждые 6–8 ч.

Передозировка

Симптомы: усталость, головная боль, рвота, изменения показателей крови (очень редко).

Лечение: симптоматическая терапия. Гемо- и перитонеальный диализ неэффективны для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита - глюкуронида.

Взаимодействия с другими препаратами

Ламивудин умеренно повышает Cmax зидовудина (на 28%), но не изменяет AUC. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина. Пробенецид снижает глюкуронизацию и повышает Т1/2 и AUC зидовудина. Почечная экскреция глюкуронида и зидовудина в присутствии пробенецида снижается.

Рибавирин является антагонистом зидовудина (следует избегать их комбинации).

Комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48±34% (клиническое значение этого изменения не известно).

Зидовудин подавляет внутриклеточное фосфорилирование ставудина; снижает концентрацию фенитоина в крови (при одновременном назначении необходим контроль уровня фенитоина в плазме).

Парацетамол, аспирин, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин могут нарушать метаболизм зидовудина (конкурентно ингибируют глюкуронизацию или подавляют микросомальный метаболизм в печени). К таким комбинациям следует подходить с осторожностью.

Комбинация Ретровира с нефротоксическими или миелотоксическими препаратами (особенно при неотложной помощи) - пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином - повышает риск возникновения побочных реакций Ретровира (необходим контроль функции почек, показателей крови и снижение доз, если потребуется).

Лучевая терапия усиливает миелосупрессивное действие зидовудина.

Меры предосторожности при приеме

При печеночной недостаточности при необходимости проводят корректировку дозы и/или увеличивают интервал между введениями.

При снижении уровня гемоглобина до 75–90 г/л (4,65–5,59 ммоль/л) или уменьшении количества лейкоцитов до 0,75–1 · 109/л изменяют дозировку препарата или отменяют его.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении пожилых пациентов (следует учитывать возрастное снижение функции почек и изменения показателей периферической крови).

Особые указания при приеме

Раствор для инфузий нельзя вводить в/м.

Необходимо информировать пациента об опасности применения одновременно с Ретровиром препаратов безрецептурного отпуска и о том, что применение Ретровира не предотвращает заражение ВИЧ через сексуальный контакт или зараженную кровь. Необходимо предпринимать соответствующие меры безопасности.

Ретровир не излечивает от ВИЧ-инфекции, у пациентов сохраняется риск развития развернутой картины болезни с подавлением иммунитета и возникновением оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований. При СПИДе Ретровир снижает риск развития оппортунистических инфекций, но не снижает риск развития лимфом.

Беременные женщины, у которых проводится профилактика передачи ВИЧ плоду должны быть проинформированы о риске заражения плода несмотря на проводимую терапию.

Анемия (обычно наблюдается через 6 нед от начала применения Ретровира, но иногда может развиться раньше), нейтропения (обычно развивается через 4 нед после начала лечения Ретровиром, но иногда возникает раньше), лейкопения могут встречаться у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, получающих Ретровир, особенно в высоких дозах (1200–1500 мг/сут), и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения.

В период лечения Ретровиром у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать анализы крови не реже 1 раза в 2 нед в течение первых 3 мес терапии, а затем - ежемесячно. В ранней стадии СПИДа (когда костно-мозговое кроветворение еще в пределах нормы) побочные реакции со стороны крови развиваются редко, поэтому анализы крови выполняются реже, 1 раз в 1–3 мес (в зависимости от общего состояния пациента).

Если содержание гемоглобина уменьшается до 75–90 г/л (4,65–5,59 ммоль/л), количество нейтрофилов снижается до 0,75–1,0 · 109/л, суточная доза Ретровира должна быть уменьшена до восстановления показателей крови или Ретровир необходимо отменить на 2–4 нед. до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 нед, после чего Ретровир в сниженной дозировке следует назначить повторно. У детей при выраженной анемии могут потребоваться гемотрансфузии (несмотря на снижение дозы Ретровира).

Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом могут иметь фатальный исход, как при моно-, так и при многокомпонентной терапии Ретровиром. Риск развития этих осложнений возрастает у женщин. Во всех случаях появления клинических или лабораторных признаков молочнокислого ацидоза или токсического поражения печени ретровир следует отменить.

При решении вопроса о возможности управления автомобилем следует учитывать вероятность развития таких побочных реакций, как головокружение, сонливость, заторможенность, судороги.

Применение препарата для профилактики передачи ВИЧ от матери к плоду способствует снижению частоты передачи ВИЧ от матери к плоду. Отдаленные последствия этой профилактики неизвестны. Нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния. Следует проинформировать об этом беременных женщин.

Условия хранения

Список Б.: При температуре не выше 30 °C.

Срок годности

Принадлежность к ATX-классификации:

J Противомикробные препараты для системного применения

J05 Противовирусные препараты для системного применения

J05A Противовирусные препараты прямого действия

J05AF Нуклеозиды — ингибиторы обратной транскриптазы

Показания
ВИЧ-инфекция у взрослых и детей. Предупреждение трансплантатной передачи ВИЧ.

Противопоказания
Гиперчувствительность; выраженная нейтропения (менее 0,75х109 /л), значительно сниженный уровень гемоглобина (менее 75 г/л).

Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - противовирусное. Блокирует синтез вирусной ДНК вследствие ингибирования реверсионной транскриптазы ВИЧ.

Действующее вещество
›› Зидовудин* (Zidovudine*)

Латинское название
Retrovir

АТХ:
›› J05AF01 Зидовудин

Фармакологическая группа
›› Средства для лечения ВИЧ-инфекции

Нозологическая классификация (МКБ-10)
›› B20-B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]

Состав и форма выпуска
1 мл раствора для приема внутрь содержит зидовудина 10 мг, в комплекте с дозирующим шприцем, адаптером, пластиковой крышкой, в коробке 1 комплект.
1 капсула — 100 мг; в блистере 10 шт., в коробке 10 блистеров.
1 флакон с 20 мл раствора для инфузий — 200 мг; в коробке 5 флаконов.

Фармакокинетика
Всасывается в кишечнике. Биодоступность — 60-70%. Связывается с белками плазмы на 34-38%. T1/2 — 1,1 ч, Cl — 27,1 мл/мин/кг, явный объем распределения — 1,6 л/кг. Метаболизируется, главным образом, до 5´-глюкуронид зидовудина (50-80% введенной дозы). Зидовудин проникает через плаценту и обнаруживается в амниотической жидкости и крови плода.

Применение при беременности и кормлении грудью
Назначение препарата во время беременности (от срока 14 нед и до родов) уменьшает риск трансплацентарной передачи ВИЧ.

Побочные действия
Анемия, нейтропения, лейкопения (на ранних стадиях заболевания ВИЧ проявляются менее часто), анорексия, рвота, боль в животе, диспепсия, головная боль, повышение температуры тела, бессонница, недомогание, миалгия, парестезия, сыпь.

Способ применения и дозы
Внутрь. Взрослым и детям старше 12 лет: 500-600 мг/сут (в 2-3 приема) при комбинации его с другими антиретровирусными препаратами. Дети от 3 мес до 12 лет: 360-480 мг/м2 /сут (за 3-4 приема) в комбинации.
При беременности от 14 нед и до начала родов: по 100 мг 5 раз в сутки.
Во время родов — в/в, инфузионно 2 мг/кг в течение 1 ч, затем — непрерывно 1 мг/кг/ч до пережимания пуповины (предупреждение трансплацентарной передачи ВИЧ).
Новорожденным: раствор оральный по 2 мг/кг каждые 6 ч, курс — первые 12 ч (до 6 нед); в/в, инфузионно, по 1,5 мг/кг (в течение не менее 30 мин) каждые 6 ч.

Меры предосторожности
Рекомендуется проводить исследования крови каждые 2 нед в течение первых 3 мес лечения, а затем — не реже 1 раза в месяц (особенно у больных с нарушениями функции костного мозга). В случае ухудшения гематологических показателей требуется уточнение дозы или прекращение лечения. Не следует принимать без назначения врача, особенно в сочетании с аспирином, парацетамолом, кодеином.

Срок годности
5 лет

Условия хранения
Список Б.: В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.

Найдено в 40-и вопросах:

19 ноября 2015 г. / Erik Kivexa

Здравствуйте. Нет. Смотрите на названия действующих веществ. Ретровир это зидовудин, Зидолам это ламивудин + зидовудин -- аналог комбивира.

У меня вич. Я родила ребёнка и для профилактики даю ретровир каждые 6 часов. Что будет если я в 6 часов утра даю ребёнку ретровир не во время, то есть могу дать в 6:08, в 6:40, в 6:30. И так уже на протяжении 2 недель.

во флаконах стеклянных по 200 мл (с дозирующим адаптером); в коробке картонной 1 флакон.

в блистере 10 шт.; в пачке картонной 10 блистеров.

во флаконах темного стекла по 20 мл; в пачке картонной 5 флаконов.

Описание лекарственной формы

Раствор для приема внутрь: прозрачный, бледно-желтого цвета с ароматом клубники.

Капсулы: твердые, желатиновые непрозрачные, белого цвета с надписью Wellcome, сделанной черными чернилами, знаком единорога и кодом «Y9C100». Крышечка и корпус капсул скреплены прозрачной синей желатиновой лентой. Содержимое капсул — белый или почти белый порошок.

Раствор для инфузий: прозрачный, бесцветный или светло-желтый стерильный водный раствор, практически не содержит механических примесей.

Характеристика

Антиретровирусный препарат.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — противовирусное .

Встраивается в цепь вирусной ДНК и блокирует ее образование, способствуя ее обрыву. Конкуренция препарата за обратную транскриптазу ВИЧ приблизительно в 100 раз сильнее, чем за альфа-полимеразу клеточной ДНК человека.

Фармакодинамика

Активен в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека. Зидовудин фосфорилируется в пораженных и непораженных вирусом клетках до монофосфатных (МФ) производных при помощи клеточной тимидинкиназы. Дальнейшее фосфорилирование зидовудина-МФ до зидовудина ди- и трифосфата катализируется клеточной тимидинкиназой и неспецифическими киназами соответственно.

Фармакокинетика

При приеме внутрь хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60 -70%. У взрослых средняя равновесная максимальная и минимальная концентрация после приема внутрь раствора Ретровир в дозе 5 мг/кг каждые 4 ч составляют 7,1 и 0,4 мкМ (или 1,9 и 0,1 мкг/мл) соответственно; после приема капсул Ретровир в дозе 200 мг каждые 4 ч — 4,5 и 0,4 мкМ (или 1,2 и 0,1 мкг/мл) соответственно; после инфузии в течение часа по 2,5 мг/кг каждые 4 ч — 4,0 и 0,4 мкМ (или 1,1 и 0,1 мкг/мл).

Средний T 1/2 , средний общий клиренс и объем распределения составляют 1,1 ч, 27,1 мл/мин/кг и 1,6 л/кг соответственно. Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на его преимущественное выведение с помощью канальцевой секреции. 5"-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом, определяется и в плазме и в моче и составляет примерно 50-80% от дозы препарата, которая выводится через почки. При в/в введении препарата образуется метаболит 3" амино−3"-дезокситидимин.

У детей в возрасте старше 5-6 мес фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых. При приеме внутрь хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60-74% (в среднем — 65%). После приема внутрь раствора Ретровира в дозе 120 мг/м 2 поверхности тела и 180 мг/м 2 уровень средней равновесной максимальной концентрации составляет 4,45 и 7,7 мкМ (или 1,19 и 2,06 мкг/мл). После в/в инфузии в дозе 80 мг/м 2 , 120 мг/м 2 и 160 мг/м 2 она соответственно составляет 1,46, 2,26 и 2,96 мкг/мл. Средний T 1/2 и общий клиренс составляют 1,5 ч и 30,9 мл/мин/кг соответственно. Основным метаболитом является 5"- глюкуронид. После в/в введения 29% дозы препарата выделяется в неизмененном виде с мочой и 45% дозы — в виде глюкуронида. У новорожденных младше 14 дней наблюдается снижение биодоступности, снижением клиренса и удлинением T 1/2 .

Через 2-4 ч после перорального приема у взрослых ие глюкуронизации зидовудина с последующим повышением его среднее соотношение концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме составляет 0,5, а у детей через 0,5-4 ч — 0,52-0,85. У беременных женщин не наблюдается признаков кумуляции зидовудина, а его фармакокинетика сходна с таковой у небеременных. Зидовудин проходит через плаценту и определяется в амниотической жидкости и в крови плода. Концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же как у матерей во время родов.Обнаруживается в сперме и грудном молоке (после однократного приема в дозе 200 мг средняя концентрация в молоке соответствует таковой в сыворотке). Связывание препарата с белками плазмы — 34-38%.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью C max зидовудина в плазме повышена на 50% по сравнению с его концентрацией у пациентов без нарушения функции почек. Системная экспозиция препарата (определяется как площадь под кривой соотношения концентрация-время) повышена на 100%; Т 1/2 значительно нарушается. При почечной недостаточности наблюдается существенная кумуляция основного метаболита глюкуронида, но признаков токсического действия при этом не наблюдается. Гемо- и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина, в то же время выведение глюкуронида усиливается.

Клиническая фармакология

Развитие резистентности к аналогам тимидина (в т.ч. зидовудину) происходит в результате постепенного появления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ . Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим нуклеозидам, что позволяет применять для лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы.

К развитию множественной лекарственной резистентности приводят 2 вида мутаций. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ , во втором случае речь идет о Т69S мутации с вставкой в положение 6-й пары азотистых оснований, соответствующих этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции. Снижение чувствительности к зидовудину наблюдалось при длительном лечении ВИЧ-инфекции Ретровиром. В настоящее время еще не изучена связь между чувствительностью к зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии. Применение зидовудина в комбинации с ламивудином задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов вируса в том случае, если пациентам ранее не проводилась антиретровирусная терапия.

Зидовудин применяется в комбинированной антиретровирусной терапии вместе с другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и препаратами из других групп (ингибиторами протеаз, нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.)

Показания препарата Ретровир ®

Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам препарата, нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75 · 10 9 /л); снижение содержания гемоглобина (менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л), детский возраст (до 3 мес).

С осторожностью: угнетение костномозгового кроветворения, дефицит витамина B 12 и фолиевой кислоты, печеночная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: >1/100-<1/10 — анемия, нейтропения, лейкопения;

>1/1000-<1/100 — тромбоцитопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга); <1/10000 — апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ: >1/10000-1/1000 — молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксемии и анорексии.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: >1/10 — головная боль; >1/100-<1/10 — головокружение; >1/10000-<1/1000 — бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги, тревога, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: >1/10000-<1/1000 — кардиомиопатия.

Со стороны респираторной системы: >1/1000-<1/100 — одышка; >1/10000-<1/1000 — кашель.

Со стороны органов ЖКТ : >1/10 — тошнота; >1/100-<1/10 — рвота, боли в верхних отделах живота, диарея; >1/1000-<1/100 — метеоризм; >1/10000-<1/1000 — пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: >1/100-<1/10 — повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; >1/10000-<1/1000 — выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и ее придатков: >1/1000-<1/100 — кожная сыпь (кроме крапивницы), кожный зуд; >1/10000-<1/1000 — пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: >1/100-<1/10 — миалгия; >1/100-<1/100 — миопатия.

Со стороны мочевыводящей системы: >1/10000-<1/1000 — учащенное мочеиспускание.

Со стороны эндокринной системы: >1/10000-<1/1000 — гинекомастия.

Прочие: >1/100-<1/10 — недомогание; >1/1000-<1/100 — лихорадка, болевой синдром различной локализации, астения; >1/10000-<1/1000 — озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

При в/в введении в течение 2-12 нед наиболее часто возникают: анемия, лейкопения, нейтропения.

Взаимодействие

Ламивудин умеренно повышает C max зидовудина (на 28%), но не изменяет AUC . Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина. Пробенецид снижает глюкуронизацию и повышает Т 1/2 и AUC зидовудина. Почечная экскреция глюкуронида и зидовудина в присутствии пробенецида снижается.

Рибавирин является антагонистом зидовудина (следует избегать их комбинации).

Комбинация Ретровира с нефротоксическими или миелотоксическими препаратами (особенно при неотложной помощи) — пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином — повышает риск возникновения побочных реакций Ретровира (необходим контроль функции почек, показателей крови и снижение доз, если потребуется).

Лучевая терапия усиливает миелосупрессивное действие зидовудина.

Способ применения и дозы

Внутрь (капсулы, раствор для приема внутрь). Взрослым и детям старше 12 лет. Рекомендуемая доза 500-600 мг/сут в 2-3 приема в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Эффективность суточной дозы менее 1000 мг для лечения и профилактики ВИЧ-ассоциированных осложнений не установлена.

Детям от 3 мес до 12 лет. Суточная доза — 360-480 мг/м 2 в 3-4 приема в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Эффективность суточной дозы менее 720 мг/м 2 (180 мг/м 2 каждые 6 ч) для лечения и профилактики неврологических осложнений ВИЧ-инфекции не установлена. Максимальная доза не должна превышать 200 мг каждые 6 ч.

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду. Эффективны 2 схемы профилактики.

1. Беременным женщинам — по 500 мг/сут (100 мг 5 раз в сутки), начиная с 14 нед беременности до начала родов. Во время родов — в/в , пока на пуповину не будет наложен зажим.

Новорожденным — 2 мг/кг каждые 6 ч, начиная с первых 12 ч после рождения до 6 нед . При невозможности приема внутрь, назначают в/в .

2. Беременным женщинам — по 300 мг 2 раза в сутки с 36 нед до начала родов, а затем — каждые 3 ч до окончания родов.

При тяжелой почечной недостаточности рекомендуется доза 300-400 мг/сут. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может быть проведена дальнейшая корректировка дозы. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности находящихся на гемо- или перитонеальном диализе, — 100 мг каждые 6-8 ч.

В/в (раствор для инфузий), путем медленной инфузии в разведенном виде в течение 1 ч. Раствор вводят только до тех пор, пока больные не смогут принимать препарат внутрь.

Разведение

Взрослым и детям старше 12 лет — 1-2 мг/кг каждые 4 ч. Эта доза при в/в введении Ретровира обеспечивает такую же экспозицию препарата, как и доза зидовудина 1,5 мг/кг или 3 мг/кг каждые 4 ч (600 или 1200 мг/сут у пациентов массой тела 70 кг) при приеме внутрь. Эффективность более низкой дозы в лечении или профилактике ВИЧ-ассоцированных неврологических осложнений и злокачественных опухолей неизвестна.

Детям от 3 мес до 12 лет. Сведения о применения Ретровира для в/в инфузии у детей недостаточны. Препарат назначали в различных дозах от 80 до 160 мг/м 2 каждые 6 ч (320-640 мг/м 2 /сут). Дозы препарата между 240-320 мг/м 2 в сутки в 3-4 приема сопоставимы с дозами от 360 мг/м 2 до 480 мг/м 2 в сутки в 3 4 приема при приеме внутрь, однако насколько они эффективны, в настоящее время не установлено.

Новорожденным Ретровир назначается внутрь, начиная с первых 12 ч после рождения до 6 нед . При невозможности приема внутрь, назначают в/в в дозе 1,5 мг/кг в виде инфузии в течение 30 мин каждые 6 ч.

При тяжелой почечной недостаточности рекомендуется доза 1 мг/кг 3-4 раза в сутки внутривенно. Эта доза эквивалентна суточной дозе зидовудина 300-400 мг при приеме внутрь, рекомендованной для этой категории пациентов. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая корректировка дозы. Для пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуется доза зидовудина 100 мг каждые 6-8 ч.

Передозировка

Симптомы: усталость, головная боль, рвота, изменения показателей крови (очень редко).

Лечение: симптоматическая терапия. Гемо- и перитонеальный диализ неэффективны для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита — глюкуронида.

Меры предосторожности

При снижении уровня гемоглобина до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л) или уменьшении количества лейкоцитов до 0,75-1 · 10 9 /л изменяют дозировку препарата или отменяют его.

Особые указания

Раствор для инфузий нельзя вводить в/м .

Анемия (обычно наблюдается через 6 нед от начала применения Ретровира, но иногда может развиться раньше), нейтропения (обычно развивается через 4 нед после начала лечения Ретровиром, но иногда возникает раньше), лейкопения могут встречаться у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, получающих Ретровир, особенно в высоких дозах (1200-1500 мг/сут), и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения.

В период лечения Ретровиром у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать анализы крови не реже 1 раза в 2 нед в течение первых 3 мес терапии, а затем — ежемесячно. В ранней стадии СПИДа (когда костномозговое кроветворение еще в пределах нормы) побочные реакции со стороны крови развиваются редко, поэтому анализы крови выполняются реже, 1 раз в 1-3 мес (в зависимости от общего состояния пациента).

Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л), количество нейтрофилов снижается до 0,75-1,0 · 10 9 /л, суточная доза Ретровира должна быть уменьшена до восстановления показателей крови или Ретровир необходимо отменить на 2-4 нед . до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 нед , после чего Ретровир в сниженной дозировке следует назначить повторно. У детей при выраженной анемии могут потребоваться гемотрансфузии (несмотря на снижение дозы Ретровира).

Производитель

СмитКляйн Бичем Фармасьютикалз, Великобритания.

Условия хранения препарата Ретровир ®

В сухом, защищенном от света месте, при температуре 15-25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Ретровир ®

раствор для приема внутрь 50 мг/5 мл — 2 года.

капсулы 100 мг — 5 лет.

раствор для инфузий 200 мг/20 мл — 3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Ретровир раствор (Solutio Retrovir)

международное и химическое название: зидовудин; 3-азидо-3-деокситимидин;

Основные физико-химические характеристики : бесцветный, прозрачный, или бледно-жёлтый раствор, практически без видимых посторонних примесей;

Состав 1 мл раствора содержат 10 мг зидовудина;

другие составляющие: кислота соляная концентрированная, натрия гидроксид, вода для инъекции.

Форма выпуска лекарственного средства. Раствор для внутривенных инфузий.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты прямого действия. Код АТС J05A F01.

Действие лекарства .

Фармакодинамика .

Зидовудин является противовирусным препаратом, активным относительно ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Попадая в клетку, препарат испытывает ряд последовательных преобразований, которые катализируются ферментами клетки. На последнем этапы образуется зидовудин-трифосфат, который блокирует синтез вирусной ДНК в результате конкурентной взаимодействий с обратною транскриптазой ВИЧ.

Исследования in vitro показывают, что тройная комбинация аналогов нуклеозидов или двух аналогов нуклеозидов с ингибитором протеаз эффективноее для торможения ВИЧ-индуцированных цитопатических эффектов, чем один препарат или сочетания двух препаратов.

Фармакокинетика.

При внутривенном введении средний период полувыведения – 1, 1 часа, средний общий клиренс – 27, 1 мл/минут./кг, объем распределения – 1, 61/кг. Клиренс зидовудина значительно превышает клиренс креатинина, который является свидетельством того, что существенным механизмом выведение является тубулярная секреция. Зидовудин проникает через плаценту, обнаруживается в амниотической жидкости и крови плоду. Связывание с белками плазмы крови относительно низкое (34 – 38%).

Показания к применению. Ретровир для внутривенных инфузий показан для кратковременного лечения серьёзных проявлений ВИЧ-инфекций у больных , которые не могут принимать пероральные формы препарата.

Ретровир назначен также для лечения ВИЧ-позитивных беременных женщин (беременность более 14 недель) а также новорожденных младенцев, поскольку доведено, что Ретровир уменьшает риск трансплацентарной передачи ВИЧ.

Способ использования и дозы.

Терапия Ретровиром должна начинаться доктором, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Ретровир для внутривенных инфузий должен назначаться путём медленной внутривенной инфузии разведенного раствора, в течение не менее одной часа.

Ретровир для внутривенных инфузий нельзя вводить внутреннемязево.

Разведенная: раствор готовят асептически непосредственно перед применением.

Использование у взрослых и подростков, старших 12 лет: 1-2 мг зидовудина/кг массы тела каждые 4 часа. Эффективность более низких доз для лечения и профилактики неврологических нарушений, связанных с ВИЧ-инфекцией, неизвестно.

Назначается Ретровир для внутривенных инфузий только до того времени, когда можно применять Ретровир для перорального использования (таблетки или раствор для перорального использования).

3 месяца - 12 лет : сведения по применению Ретровира для внутривенного введения у детей ограниченны. Использовалались дозы в пределах от 80 до 160 мг/м 2 поверхности тела каждые 6 часов (320–640 мг/м 2 в сутки).

Дети возрастом до 3 месяцев : ограниченность имеющихся данных не дает возможности рекомендовать специальное дозировки для этой возрастной группы.

Предупреждения трансмиссии от матери до плода:

Было установлено, что эффективным является следующий режим дозировки Ретровира:

Рекомендованная доза препарата для беременных женщин (беременность более 14 недель) – 500 мг/день перорально (100 мг 5 раз в день) до начала родов. Во время родов Ретровир назначается внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела в течение 1 часа с последующей внутривенною инфузией по 1 мг/кг/час. до моменту пересечения пуповины.

Новорожденным младенцам Ретровир назначается в дозе 2 мг/кг массы тела перорально каждые 6 часов, начиная с первых 12 часов после рождения и до достижения возраста 6 недель. Новорожденным, которым невозможно давать препарат per os, назначается Ретровир внутривенно в дозе 1,5 мг/кг веса тела в течение 30 минут каждые 6 часов.

Почечная недостаточность

У больных с тяжелой почечной недостаточностью адекватным дозой будет

1 мг/кг внутривенно 3-4 раза в день (эквивалентно пероральной дозе для этой группы пациентов в 300-400 мг). Следующая коррекция дозы может потребоваться на основании гематологических показателей или клинической отзыва на лечения.

Гемодиализ и перитонеальный диализ не имеют существенного влияния на выведение зидовудина, но увеличивают выведение глюкуронида зидовудина. Для больных с терминальной стадией почечной недостаточности, которые находятся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендованной дозой является 100 мг каждые 6 или 8 часов.

Печеночная недостаточность

У больных с циррозом печени наблюдается аккумуляция зидовудина, поскольку снижается степень глюкуронизации. Может быть необходима коррекция дозы, но с осмотра на недостаточность данных четких рекомендаций сделать нельзя. При отсутствии контроля за уровнем зидовудина в плазме следует фиксировать признаки непереносимости и корректировать дозу или увеличивать интервал между дозами.

Коррекция дозы у пациентов с гематологическими побочными реакциями

У пациентов, уровень гемоглобина которых уменьшается в пределах от 7, 5 г/дл (4, 65 ммоль/л) до 9 г/дл (5, 59 ммоль/л) или количество нейтрофилов – в пределах от 0,75 х 10 9 /л до 1, 0 х 10 9 /л, может быть необходимым снижение дозы или перерыв в лечении Ретровиром.

Больные пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у больных возрастом более 65 лет не изучалась, поэтому специальных данных нет. Однако эта группа пациентов требует особенной внимания, поскольку с возрастом ухудшается функция почек и меняются гематологические показатели. Рекомендуется соответствующий контроль перед и в период использования Ретровира.

Побочное действие.

Характер побочного действия у детей и взрослых подобный.

На фоне лечения Ретровиром наблюдаются побочные эффекты, которые также могут быть проявлениями основной болезни в совокупности с другими медицинскими препаратами, применяемые для её лечения. Поэтому взаимосвязей между этими эффектами и применением Ретровира тяжело оценить, особенно в усложненных случаях, характерных для развитой стадии ВИЧ-болезни. Оправданным будет снижение дозы или отмена Ретровира для лечения побочных эффектов.

Для выяснения частоты возникновения побочного действия применяется следующая классификация: очень часто ³1/10, часто ³1/100 и <1/10, не часто ³1/1000 и <1/100, редко ³1/10, 000 и <1/1000, очень редко<1/10, 000.

Побочное действие со стороны системы крови и лимфатической системы :

Анемия (что может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения. Это случается чаще при применении высоких доз (1200–1500 мг/день) и у пациентов с развитой стадией ВИЧ-инфекции (особенно при низкому резерве костного мозга до начала лечения), в том числе у пациентов с количеством CD4 клеток, меньшей за 100/мм 3 . В этом случае могут быть необходимыми снижение дозы или отмена терапии зидовудином. Нейтропения встречается чаще у пациентов, у которых на начало терапии Ретровиром сниженный уровень нейтрофилов, гемоглобина и витамина В 12 в плазме.

Не часто: тромбоцитопения и панцитопения с гипоплазией костного мозга. Редко: истинна эритроцитарная аплазия.

Метаболические реакции и реакции. связанны с едой :

Редко: лактоацидоз без гипоксемии, анорреакции.

Психиатрические реакции:

Редко: тревога и депрессия.

Неврологичесчкие реакции :

Очень часто:головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезия, сонливость, потеря остроты ума, конвульсии.

Сердечно-сосудистые реакции:

Респираторные, грудная клетка и средостения :

Не часто: одышка.

Редко: кашель.

Гастроэнтерологические :

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боль в животе и диарея.

Не часто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки рта, нарушение вкуса и диспепсия. Панкреатит.

Гепатобилиарные :

Часто: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина.

Редко: печёночные дисфункции, такие как тяжёлая гепатомегалия с стеатозом.

Кожа и подкожные ткани :

Не часто: высыпание и зуд.

Редко: пигментация ногтей и кожи, потливость.

Скелетно-мышечные :

Часто: миалгии.

Не часто: миопатии.

Лёгкие и мочевыводящая система:

Редко: частое мочевыделение.

Репродуктивная система и грудные железы:

Редко: гинекомастия.

Общие реакции и реакции в месте введения препарата:

Часто: недомогание.

Не часто: лихорадка, генерализованная боль и астения.

Редко: озноб, боль в груди, грипоподобный синдром.

Данные по применению Ретровира для внутривенного введение в течение более 2 недель ограниченны, однако некоторые пациенты получали лечения в течение 2 недель. Наиболее частыми побочными эффектами были анемия, нейтропения и лейкопения. Местные реакции возникали не часто

По данным клинических исследований с применением перорального Ретровира, частота тошноты и остальных побочных эффектов, что часто встречаются, последовательно уменьшается со временем после первых недель лечения Ретровиром.

Побочные эффекты при предупреждении материнско-эмбриональной трансмиссии:

У плацебо-контролированном исследовании Ретровир в рекомендованных дозах хорошо переносился беременными женщинами. Частота побочных эффектов была такой же, как и в группе, что получала плацебо.

По данным этого ж исследования, уровень гемоглобина у младенцев, которые лечились Ретровиром, был немного более низкий, чем у плацебо-группе, но гемотрансфузия не была необходима. Анемия проходила через 6 недель после завершения лечения Ретровиром. Другие побочные эффекты и смены лабораторных данных были подобны в плацебо-группе и группе, что лечилась Ретровиром. Отдаленные результаты влияния препарата на плод и младенца неизвестны.

Специальные предостережения.

Больные должны быть предупреждены от одновременного самостоятельного использования остальных медикаментов.

Больным необходимо поставить в известность, что лечения не способно предупредить трансмиссию ВИЧ другим лицам при сексуальном контакте или контакте с зараженной кровью. Поэтому нужно употреблять соответствующие меры безопасности.

Ретровир не лечит ВИЧ-инфекцию, и у пациента остается риск развития болезней, связанных с подавлением иммунитета, включая оппортунистические инфекции и новообразования. Хотя установлен, что риск развития оппортунистических инфекций уменьшается, данных про развитие опухолей, включая лимфомы, недостаточно. По данным лечения пациентов с развитой стадией ВИЧ-болезни, риск развития лимфомы в них такой же, как и у пациентов, что не лечились Ретровиром. У пациентов с начальной стадией ВИЧ-болезни на фоне длительного лечения Ретровиром риск развития лимфомы неизвестен.

Беременные женщины, которые решают вопрос про лечения Ретровиром с целью предупреждения ВИЧ-трансмиссии до ребенка, должны знать, что в некоторых случаях, невзирая на лечения, ВИЧ-трансмиссия может произойти.

Гематологические побочные реакции

У больных с развитой стадией ВИЧ-болезни на фоне лечения Ретровиром можно ожидать развитие анемии (обыкновенно не раньше 6 недель от начала лечения, но изредка встречается раньше), нейтропении (обыкновенно не раньше 4 недель после начала лечения, но иногда раньше) и лейкопении (который является вторичной по отношению к ). Это случается чаще при применении высоких доз (1200–1500 мг/день) и у пациентов с низким резервом костного мозга перед лечением, особенно при развитых стадиях ВИЧ-болезни.

Следует тщательно контролировать гематологические параметры. При внутривенном введении Ретровира анализы крови следует делать не менее 1 разу в неделю.

При снижении уровня гемоглобина в пределах от 7, 5 г/дл (4, 65 ммоль/л) до 9 г/дл (5, 59 ммоль/л) или количества нейтрофилов в пределах от 0,75 х 10 9 /л до 1, 0 х 10 9 /л может быть необходимым снижение дозы до появления признаков возобновление костного мозга; другой способ ускорить выздоровления – короткая (2 – 4 недели) перерыв в лечении Ретровиром. Возобновление костного мозга проистекает обыкновенно в пределах 2 недель, после чего можно снова начать терапию Ретровиром в сниженных дозах. Данные по применению внутривенного Ретровира на протяжении более 2 недель ограниченны. В случае значительной анемии снижение дозы Ретровира не исключает необходимости гемотрансфузий.

Лактоацидоз/тяжёлая гепатомегалия с стеатозом

Случаи развития лактоацидоза и тяжёлой гепатомегалии с стеатозом, включая летальные случаи, наблюдались при лечении ВИЧ-инфекции аналогами антиретровирасных нуклеозидов самостоятельно или в комбинации, включая зидовудин. Большинство этих случаев наблюдалась у женщин. Препарат должен с осторожностью назначаться каждом пациенту, но особенно больным с факторами риска развития заболеваний печени. При появлении клинических или лабораторных признаков развития лактоацидоза или гепатотоксичности лечения Ретровиром следует прекратить.

Противопоказания . Гиперчувствительность к зидовудину или к остальным компонентам препарата.

Ретровир противопоказан пациентам с аномально низкой количеством нейтрофилов (менее 0,75 х 10 9 /л) или аномально низким уровнем гемоглобина (менее 7, 5 г/дл или 4, 65 ммоль/л).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами . Зидовудин выводится в основном путём конъюгации в печени до неактивного глюкуронидного метаболита. Активные вещества, что также элиминируются путём печеночного метаболизма, особенно через глюкуронизацию, потенциально могут задерживать метаболизм зидовудина. Взаимодействия, описаны ниже, не является исчерпывающими, но представляют классы медицинских препаратов, при назначении которых следует быть осторожными.

Ламивудин: умеренное увеличение С max (28%) зидовудина наблюдается при одновременном применении с ламивудином, однако общая концентрация (AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: сообщалось про низкий уровень фенитоина в крови некоторых больных, которые получали Ретровир, хотя в одного больного был обнаружен высокий уровень. Эти сведения свидетельствуют, что при одновременном применении обоих препаратов следует тщательно контролировать уровень фенитоина.

Пробеницид: за ограниченными данными, пробеницид увеличивает средний период полувыведения и площадь под кривой концентрация / время для зидовудина путём снижения глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида (возможно, и самого зидовудина) уменьшается в присутствии пробеницида.

Рибавирин: аналог нуклеозида рибавирин является антагонистом in vitrо антивирусной активности зидовудина, поэтому следует избегать их одновременного назначения.

Рифампицин: за ограниченными данными, совместное использование зидовудина и рифампицина уменьшает AUC зидовудина на 48% ± 34%, однако клиническое значение этого явления неизвестна.

Ставудин: зидовудин может угнетать внутриклеточное фосфорилование ставудина при одновременном назначении обоих медицинских препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется объединять с зидовудином.

Другие взаимодействий: другие активные вещества, среди которых – аспирин, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин (список не ограничивается только этими препаратами), могут влиять на метаболизм зидовудина путём конкурентного торможения глюкуронизации или прямого торможения печеночного микросомального метаболизма. Поэтому нужно иметь ввиду возможность взаимодействий при назначении этих медицинских препаратов, особенно для хронического лечения, в комбинации с Ретровиром.

Совместное использование, большей частью в острых случаях, с потенциально нефротоксическими или миелосупрессивными препаратами (например, системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винбластином и доксорубицином) также может увеличивать риск побочного действия Ретровира. Когда совместное использование этих медицинских препаратов является необходимым, следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические параметры, в случае необходимости снижать дозу одного или несколько препаратов.

Поскольку некоторые больные, которые получают Ретровир, могут страдать от оппортунистических инфекций, может быть целесообразным профилактическое назначение антимикробных препаратов. Такая профилактика может включать ко-тримоксазол, пентамидин в виде аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограничение сведения клинических исследований свидетельствуют, что при одновременном применении с этими препаратами не наблюдается увеличение частоты развития побочных реакций на Ретровир.

Передозировка.

Является опыт использования высоких 7, 5 мг/кг массы тела внутривенного Ретровира каждые 4 часа в течение 4 недель в 5 пациентов. В одного пациента с явилось ощущение тревоги, в 4 дрих– никаких нежелательных явлений.

Специфических симптомов или признаков острой передозировки зидовудина, кроме тех, что пересчитанные в разделе побочных эффектов (утомляемость, головная боль, рвота, единичные случаи гематологических изменений), нет. За сообщениям про употребления пациентом неизвестной количества зидовудина, уровни зидовудина в крови более чем у 16 раз превышали нормальное терапевтические уровни, но при этом не наблюдалось никаких клинических, биохимических или гематологических последствий.

В случае передозировки необходимо тщательно обследовать пациента с целью определения признаков интоксикации и назначить соответствующую поддерживающую терапию.

Гемодиализ и перитонеальный диализ имеют ограниченный эффект на выведение зидовудина, но ускоряют выведение его глюкуронидного метаболита.

Особенности использования.

Беременность

Было установлено, что зидовудин проникает через плаценту для человека. Согласно с ограниченными данными про использования Ретровира в период беременности, применять Ретровир до 14 недель беременности следует только тогда, когда потенциальная польза для матери будет более высокой за возможный риск для плода.

Трансмиссия от матери до плода

В исследовании ACTG076 использования Ретровира у беременных женщин с сроком беременности более 14 недель и последующее лечения новорожденных детей привело до значительного снижения уровня трансмиссии ВИЧ от матери до плода (23% в плацебо-группе сравнительно с 8% в группе, которая лечилась Ретровиром). Пероральная терапия Ретровиром починалась между 14 и 34 неделей беременности и долговременная до начала родов. Во время родов Ретровир применялся внутривенно. Новорожденные дети получали Ретровир по достижении возраста 6 недель. Новорожденным, которые не могли перорально принимать Ретровир, он назначался внутривенно.

Отдаленных данных про влияние Ретровира на плод и младенца нет. Базируясь на данных исследований канцерогенности и мутагенности на животных, риск канцерогенеза для человека не может быть исключено. Важность этих данных по отношению к инфицированным и неинфицированным младенцев, которые лечатся Ретровиром, неизвестно. Однако беременны женщины, которые решают лечиться Ретровиром, должны знать про это.

Лактация

Эксперты охраны здоровья рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам по возможности удерживаться от кормления своих детей грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ. После назначение однократной дозы зидовудина 200 мг ВИЧ-инфицированным женщинам средняя концентрация препарата в грудном молоке и сыворотке крови была приблизительно одинаковой. Учитывая, что зидовудин и вирус попадают в грудное молоко, матерям, которые принимают Ретровир, не рекомендуется кормить детей грудью.

Фертильность

Данных про влияние Ретровира на женскую фертильность нет. Установлено, что Ретровир не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами

С данных фармакологии действующего вещества не следует возможность какого угодно вредного влияния на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Но, невзирая на это, следует всегда иметь ввиду общее состояние пациента и профиль побочных эффектов препарата при решении вопрос про возможность выполнение этих видов деятельности.

Условия и сроки хранения .

Хранить при температуре ниже 30°С в защищенном от света и недоступном для детей месте. Срок годности – 3 года.

Лекарственная форма

Раствор для приема внутрь 10 мг/мл, 200 мл

Состав

5 мл раствора содержат

активное вещество – зидовудин 50 мг,

вспомогательные вещества: сироп глюкозы гидрогенизированный, глицерин, кислота лимонная безводная1, натрия бензоат, натрия сахарин, ароматизатор клубничный, ароматизатор «белый сахар», вода очищенная.

1 – вместо кислоты лимонной безводной может использоваться кислоты лимонной моногидрат

Описание

Прозрачный бледно-желтый раствор с характерным клубничным запахом.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения. Нуклеозиды – ингибиторы обратной транскриптазы. Зидовудин.

Код АТХ J05AF01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика у взрослых

Всасывание

Зидовудин хорошо всасывается из кишечника. Биодоступность составляет 60-70 %. Средняя равновесная максимальная Css max и Css min после приема внутрь раствора зидовудина в дозе 5мг/кг каждые 4 часа составляют 7.1 и 0.4 мкМ (или 1.9 и 0.1 мкг/мл), соответственно.

Распределение

Через 2-4 ч после перорального приема у взрослых среднее соотношение концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме крови составляет 0,5, а у детей через 0,5-4 часа этот показатель равен 0,52-0,85. Зидовудин проникает через плаценту и определяется в амниотической жидкости и в крови плода. Зидовудин также был обнаружен в сперме и в грудном молоке. Связывание препарата с белками плазмы крови составляет 34-38 %, соответственно, конкурентное связывание с другими препаратами по механизму замещения не предполагается.

Метаболизм

5"-глюкуронид является основным метаболитом зидовудина, определяется и в плазме и в моче и составляет примерно 50-80 % от дозы препарата, которая выводится через почки.

Выведение

Средний период полувыведения, средний общий клиренс и объем распреде-ления составляют 1.1 часа, 27.1 мл/мин/кг и 1.6 л/кг, соответственно.

Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на его преимущественное выведение с помощью канальцевой секреции.

Фармакокинетика у детей

Всасывание

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых.

Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60-74 % со средним значением 65 %.

После приема внутрь раствора зидовудина в дозе 120 мг /м2 поверхности тела и 180 мг/ м2 уровень Css max составляет 1.19 мкг/ мл (4.45 мкМ) и 2.06 мкг/мл (7.7мкМ), соответственно.

Введение доз на уровне 180 мг/м2 4 раза в сутки детям оказывало такое же системное воздействие (24 ч AUC 40,0 ч*мкм или 10,7 ч*мкг/мл), что и введение доз на уровне 200 мг 6 раз в сутки взрослым (40,7 ч*мкм или 10,9 ч*мкг/мл).

Распределение

При внутривенном введении, средний конечный период полувыведения из плазмы составлял 1,5 часа, а общий клиренс составлял 30,9 мл/мин/кг.

У детей среднее соотношение уровней концентрации зидовудина в спинно-мозговой жидкости/плазме варьирует от 0,52 до 0,85 через 0,5-4 часа после перорального введения дозы (при пероральном лечении) и составляет 0,87 через час после внутривенной инфузии (при внутривенном лечении). В течение непрерывной внутривенной инфузии средний равновесный коэффициент концентрации в спинно-мозговой жидкости/плазме составил 0,24.

Метаболизм

Основным метаболитом является 5"-глюкуронид. После внутривенного введения дозы, 29% дозы обнаруживались в моче в неизменном виде, а 45% выводились в виде глюкуронида.

Выведение

Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на его значительное выведение с помощью канальцевой секреции. У новорожденных в возрасте младше 14 дней жизни наблюдается снижение глюкуронизации зидовудина с последующим повышением его биодоступности, снижением клиренса и удлинением периода полувыведения. У детей старше 14 дней жизни фармакокинетика зидовудина сходна с таковой у взрослых.

Беременность

Фармакокинетические свойства зидовудина были изучены в исследовании, в котором приняли участие 8 женщин, находящихся на 3-м триместре беременности. По мере развития беременности, доказательные данные о накоплении лекарственного препарата отсутствовали. Фармакокинетические свойства зидовудина были аналогичными с небеременными женщинами. Аналогично пассивному проникновению лекарственного вещества сквозь плаценту, уровни концентрации зидовудина в плазме крови детей при рождении были равны уровням концентрации в плазме матерей при родах.

Исследований по изучению фармакокинетики у пациентов старше 65 лет не проводилось.

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью максимальная концентрация зидовудина в плазме крови повышена на 50 % по сравнению с его концентрацией у пациентов без нарушения функции почек. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина, в то же время выведение глюкуронида усиливается.

Нарушение функции печени

Фармакокинетические данные у пациентов с нарушением функции печени ограничены.

Фармакодинамика

Ретровир - противовирусный препарат, высокоактивный в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Дальнейшее фосфорилирование зидовудина-монофосфата до зидовудина ди- и трифосфата (ТФ) катализируется клеточной тимидинкиназой и неспецифическими киназами, соответственно.

Последующее фосфорилирование зидовудина монофосфата до дифосфатного, а затем до трифосфатного производного катализируется клеточной тимидинкиназой и неспецифическими киназами, соответственно.

Зидовудина трифосфат (ТФ) действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование вирусной ДНК блокируется внедрением зидовудина-ТФ в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина-ТФ за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за α-полимеразу клеточной ДНК человека. Ретровир не обладает антагонизмом в отношении других противовирусных препаратов (ламивудин, диданозин, интерферон-альфа, абакавир).

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у детей и взрослых

Снижение частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от ВИЧ-позитивных беременных женщин к плоду

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Ретровир должен проводить врач, имеющий опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Взрослые и подростки весом более 30 кг

Эффективны 2 схемы профилактики.

1. Беременным женщинам, начиная с 14 недель беременности, рекомендуется назначать препарат Ретровир внутрь до начала родов в дозе 500 мг/сутки (по 100 мг 5 раз в сутки). Во время родов препарат Ретровир назначается внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела в течение 1 часа, затем необходимо продолжить внутривенную инфузию в дозе 1 мг/кг/час до момента наложения зажима на пуповину. Новорожденным назначается Ретровир внутрь в виде раствора в первые 12 часов после рождения вплоть до 6 недели из расчета 2 мг/кг каждые 6 часов.

Учитывая необходимость введения малых объемов раствора, следует соблюдать осторожность при расчете доз, предназначенных для введения новорожденным. Необходимо использовать подходящий размер дозирующего шприца для точного определения дозы. Если новорожденные не могут получать препарат Ретровир внутрь, им необходимо назначать Ретровир в виде 30-минутных внутривенных инфузий в дозе 1.5 мг/кг массы тела каждые 6 часов.

Инструкция по применению

Используйте вложенный в упаковку шприц-дозатор для более точного дозирования.

1. Откройте флакон и отложите крышку

2. Закрепите пластиковый адаптер у горлышка флакона, крепко удерживая флакон

3. Плотно вставьте дозирующий шприц в адаптер

4. Переверните флакон

5. Оттяните поршень шприца и наберите первую часть рекомендованной Вам дозы

6. Переверните флакон и отсоедините шприц от адаптера

7. Введите все количество препарата в ротовую полость непосредственно из шприца по направлению к внутренней поверхности щеки, медленно продвигая поршень шприца к его основанию. Данная манипуляция позволит Вам проглотить раствор, не вызывая затруднений с глотанием. Не нажимайте на поршень слишком сильно и не вводите препарат слишком быстро по направлению к задней стенке глотки, так как это может привести к возникновению кашлевого рефлекса.

8. Повторите шаги 3 – 7 до момента, пока вся рекомендованная доза не будет принята

9. Не оставляйте шприц во флаконе. Выньте адаптер и шприц из флакона и тщательно промойте их в чистой воде. Убедитесь, что шприц и адаптер высохли до момента их повторного использования.

10. Тщательно закройте флакон крышкой

Почечная недостаточность

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <10 мл/мин) рекомендуемая доза препарата составляет 300-400 мг в сутки. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта, может потребоваться дальнейшая корректировка дозы. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина, в то же время выведение глюкуронида усиливается. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза препарата Ретровир составляет 100 мг каждые 6-8 часов.

Печеночная недостаточность

Данные, полученные у пациентов с циррозом печени, предполагают возможную кумуляцию зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что может потребовать корректировки дозы препарата, но в связи с ограниченными данными отсутствуют конкретные рекомендации для данной категории пациентов. Если контроль уровня зидовудина в плазме невозможен, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата, такие как развитие побочных реакций со стороны органов кроветворения (анемия, лейкопения, нейтропения) и при необходимости провести корректировку дозы и/или увеличить интервал между введением доз в каждом конкретном случае.

Побочные реакции со стороны органов кроветворения

Изменение в дозировании или отмена препарата Ретровир может потребоваться у пациентов, у которых содержание гемоглобина уменьшается (до 7.5-9.0 г/дл (4.65-5.59 ммоль/л)) или количество нейтрофилов падает до клинически значимого уровня (до 0.75-1.0 х 109/л). Другие возможные причины анемии или нейтропении, должны быть исключены. Снижение дозы или прерывание терапии препаратом Ретровир следует рассматривать при отсутствии альтернативных методов лечения.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась. Однако, учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения в показателях периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при назначении препарата Ретровир и осуществлять соответствующее наблюдение перед началом и во время лечения препаратом.

Побочные действия

Профиль побочных эффектов схож у взрослых и детей.

Очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1,000, <1/100), редко (>1/10,000, <1/1,000), очень редко (<1/10,000).

Очень часто

Головная боль

Тошнота

Анемия (может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения; эти состояния развиваются при применении высоких доз препарата Ретровир (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с тяжелой степенью ВИЧ-инфекции (особенно у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала лечения), преимущественно при снижении числа CD4 клеток ниже 100/ мм3; в этих случаях может потребоваться снижение дозы препарата Ретровир или его отмена; частота развития нейропении возрастает у пациентов, у которых наблюдалось снижение количества нейтрофилов, содержания гемоглобина и витамина B12 в сыворотке в начале лечения.

Головокружение, общее недомогание

Рвота, боли в области живота, диарея

Повышение уровня билирубина и печеночных ферментов

Миалгия

Тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга)

Метеоризм

Кожная сыпь, кожный зуд

Миопатии

Лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения

Аплазия красного ростка

Молочнокислый ацидоз в отсутствиие гипоксемии

Анорексия

Бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления,

судороги

Кардиомиопатия

Пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия, панкреатит

Выраженная гепатомегалия со стеатозом

Пигментация ногтей и кожи, крапивница и повышенное потоотделение

Учащенное мочеиспускание

Гинекомастия

Озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобные симптомы

Беспокойство, депрессия

Очень редко

Апластическая анемия

После нескольких недель терапии частота возникновения тошноты и других

наиболее распространенных побочных реакций на Ретровир уменьшается.

Побочные реакции, возникающие при применении препарата Ретровир для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду

Существует тенденция развития легкой и умеренной анемии, которую следует контролировать до родов, при лечении женщин препаратом Ретровир.

У детей наблюдалось снижение содержания гемоглобина, которое, однако, не требует проведения гемотрансфузий. Анемия исчезает в течение 6 недель после завершения терапии препаратом Ретровир. Долгосрочные последствия применения препарата Ретровир во время беременности для плода и у новорожденных неизвестны.

При приеме зидовудина сообщались случаи развития молочнокислого ацидоза, обычно связанного с гепатомегалией и жировой дистрофией печени (см. «Особые указания»).

Пациентам, принимающих Ретровир, следует контролировать на признаки развития липоатрофии.

Лечение зидовудином связывают с потерей подкожной жировой ткани, которая является наиболее выраженной на лице, конечностях и ягодицах. При обнаружении развития липоатрофии, лечение Ретровиром следует прекратить (см. «Особые указания»).

При проведении антиретровирусной терапии может увеличиться масса тела и повыситься уровни липидов и глюкозы в крови (см. «Особые указания»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапии (АРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может вызвать серьезные клинические состояния либо усугубление симптомов (см. «Особые указания»).

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов, имеющих поздние стадии ВИЧ-заболевания и/или находящихся на длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения остеонекроза неизвестна (см. «Особые указания»).

Возможно развитие анемии при одновременном назначении препарата зидовудина с рибавирином, в связи с чем таким пациентам данная комбинация не рекомендуется.

Сообщение о предполагаемых побочных действиях

Предоставление данных о предполагаемых побочных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.

Противопоказания

Гиперчувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препарата

Нейтропения (число нейтрофилов менее 0.75 х 109/ л)

Снижение содержания гемоглобина (менее 7.5 г/дл или 4.65 ммоль/ л)

Детский возраст до 3 месяцев и масса тела менее 4 кг

Период лактации

Новорожденные с гипербилирубинемией, требующие лечения, кроме фототерапии, или с уровнем трансаминазы, который в более чем в пять раз превышают верхнее предельно допустимое значение.

С осторожностью: печеночная недостаточность

Лекарственные взаимодействия

Рифампицин: комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48 %±34 %. Следует избегать одновременного приема с рифампицином, так как это может привести к частичной или полной потере эффективности препарата Ретровир.

Ставудин: Зидовудин в комбинации со ставудином обладает антагонистической активностью в условиях in vitro. Следует избегать одновременного применения ставудина и зидовудином следует избегать.

Пробеницид: пробенецид увеличивает AUC зидовудина на 106% (в диапазоне от 100 до 170%). Пациентов, получающих оба препарата, следует тщательно контролировать на предмет развития гематологической токсичности.

Ламивудин: наблюдается умеренное повышение Сmax (28%) для зидовудина при назначении вместе с ламивудином, однако, общая экспозиция (AUC) при этом не нарушается. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: снижает концентрацию фенитоина в крови (наблюдался единичный случай повышения концентрации фенитоина), что требует наблюдения за уровнем фенитоина в крови при одновременном его назначении с препаратом Ретровир.

Атоваквон: зидовудин не нарушает фармакокинетику атоваквона. Однако, данные фармакокинетики показывают, что атоваквон снижает скорость метаболизма зидовудина в его метаболит 5"-глюкуронид (AUC при достижении целевых концентраций зидовудина повышалась на 33%, пиковая плазменная концентрация глюкуронида снижалась на 19%). При применении зидовудина в дозе 500 или 600 мг/сут маловероятно, что трехнедельное одновременное лечение атоваквоном для лечения острой пневмоцистной пневмонии может привести к повышению частоты нежелательных реакций, связанных с повышенными плазменными концентрациями зидовудина. Следует соблюдать повышенную осторожность на фоне длительной терапии атоваквоном.

При введении вальпроевой кислоты, флуконазола или метадона, одновременно с зидовудином, наблюдалось повышение AUC и соответствующее снижение его клиренса.

При введении зидовудина одновременно с вальпроевой кислотой, флуконазолом или метадоном, состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет потенциальной токсичности зидовудина, поскольку доступны только ограниченные данные и клиническая важность этих результатов неясна.

Обострение анемии в связи с приемом рибавирина наблюдалось на фоне сочетанного лечения с препаратом Ретровир в составе АРТ при лечении ВИЧ; точный механизм взаимодействия не выяснен. Одновременное назначение рибавирина и препарата Ретровир не рекомендуется, при этом следует решить вопрос о замене зидовудина в составе режима АРТ. Это особенно важно у пациентов с анемией в анамнезе на фоне лечения зидовудином.

Кларитромицин: таблетки кларитромицина снижают всасывание зидовудина. Этого можно избежать путем отдельного приема зидовудина и кларитромицина с интервалом минимум в два часа.

Другие: такие лекарственные средства, как аспирин, кодеин, метадон, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с препаратом Ретровир, особенно для длительной терапии, следует подходить с осторожностью.

Особые указания

Доказано, что эффективное подавление вируса при помощи антиретровирусной терапии значительно снижает риск заражения половым путем, однако остаточный риск не исключается. Меры предосторожности в отношении предотвращения заражения предпринимаются в соответствии с национальными рекомендациями.

Ретровир не излечивает от ВИЧ-инфекции и у пациентов, принимающих Ретровир или проходящих любую другую антиретровирусную терапию, сохраняется риск развития оппортунистических инфекций и и другие осложнения ВИЧ-инфекции.

Побочные реакции со стороны крови

Анемия (обычно наблюдается через 6 недель от начала применения препарата Ретровир, но иногда может развиться раньше); нейтропения (обычно развивается через 4 недели от начала лечения препаратом Ретровир, но иногда возникает раньше); лейкопения (обычно на фоне нейтропении) может встречаться у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ инфекции, получающих Ретровир, особенно в высоких дозах (1200 мг - 1500 мг/сутки), и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения.

Следует тщательно контролировать показатели крови.

Во время приема препарата Ретровир у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать анализы крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. Анализы крови выполняются реже в зависимости от общего состояния пациента один раз в 1-3 месяца. Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л (4.65-5.59 ммоль/л), количество нейтрофилов снижается до 0.75x109/л -1.0x109/л, суточная доза препарата Ретровир должна быть уменьшена до восстановления показателей крови, или Ретровир отменяется на 2-4 недели до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 недели, после чего препарат Ретровир в сниженной дозировке может быть назначен повторно. Пациенты с выраженной анемией, несмотря на снижение дозы препарата Ретровир, нуждаются в переливании крови.

Молочнокислый ацидоз

При применении антиретровирусных аналогов нуклеозидов были зарегистрированы случаи молочнокислого ацидоза, обычно связанного с гепатомегалией и жировой дистрофией печени. Ранними симптомами (симптоматическая гиперлактатемия) развития молочнокислого ацидоза могут быть симптомы связанные с пищеварительной системой (тошнота, рвота и боли в животе), общая слабость, потеря аппетита, потеря веса, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (в том числе тахипноэ).

Молочнокислый ацидоз имеет высокий уровень смертности и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью.

Молочнокислый ацидоз обычно возникает после нескольких месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено в случае симптоматической гиперлактатемии и метаболического/молочнокислого ацидоза, прогрессивной гепатомегалии или быстро повышающихся уровней аминотрансферазы.

С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидов пациенту (в частности, полным женщинам) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска, связанными с заболеваниями печени и жировой дистрофией печени (в том числе некоторые лекарственные препараты и алкоголь). В особую группу риска входят пациенты с сочетанной инфекцией гепатита С и принимающие лечение альфа-интерфероном и рибавирином.

Пациенты группы повышенного риска должны находиться под тщательным наблюдением.

Митохондриальная дисфункция после внутриутробного воздействия нуклеозидных и нуклеотидных аналогов.

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут влиять на функцию митохондрий в различной степени, что наиболее выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Были сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергнутых внутриутробно и/или постнатально воздействию нуклеозидных аналогов; эти случаи преимущественно касались схем лечения, включающих зидовудин. Основными сообщаемыми неблагоприятными реакциями были гематологические расстройства (анемия, нейтропения), нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Часто эти реакции носят транзиторный характер. Сообщалось о небольшом числе неврологических расстройств с поздним началом (гипертония, конвульсии, ненормальное поведение). Являются ли неврологические расстройства преходящими или носят постоянный характер, в настоящее время неизвестно. Возможность наличия данных явлений следует рассматривать у каждого младенца, подвергнутого внутриутробному воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, при наличии у него тяжелых клинических признаков неизвестной этиологии, в частности, неврологических нарушений. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Липодистрофия

Лечение зидовудином связывают с потерей подкожного жира, что в свою очередь связано с митохондриальной токсичностью. Частота возникновения и тяжесть липоатрофии связана с кумулятивным действием. Такая потеря жира, которая является наиболее заметной на лице, конечностях и ягодицах, не может быть обратимой при переходе на свободный режим зидовудина. Пациентам следует регулярно проводить проверки на наличие признаков липоатрофии во время терапии с зидовудином и зидовудин-содержащими препаратами (Комбивир и Тризивир®). В случае если есть подозрение на развитие липоатрофии, необходимо рассмотреть альтернативное лечение.

Масса тела и параметры метаболизма

При проведении антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и концентрации липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с лечением заболевания и образом жизни. Так для липидов в некоторых случаях есть доказательства влияния терапии, в то время как для увеличения массы тела нет никаких убедительных доказательств связи с каким-либо конкретным лечением. Для контроля концентрации липидов и глюкозы в крови следует обратиться к руководствам по лечению ВИЧ. Липидные нарушения должны корректироваться как принято в клинической практике

Пациенты с нарушением функции печени

Клиренс зидовудина у пациентов с незначительными нарушениями печени без цирроза аналогичен клиренсу креатинина, который наблюдается у здоровых людей, поэтому коррекция дозы зидовудина не требуется. Для пациентов с умеренной и тяжелой болезнью печени предоставить специальные рекомендации по дозировке невозможно, что обусловлено неоднородным воздействием зидовудина. Следовательно введение зидовудина в данной группе пациентов не рекомендуется.

Пациенты, страдающие хроническим гепатитом В или гепатитом С, проходящие лечение при помощи комбинированной антиретровирусной терапии, относятся к группе повышенного риска развития серьезных и потенциально фатальных нежелательных явлений со стороны печени. В случае одновременного антивирусного лечения гепатита В или гепатита С, просьба также ознакомиться с соответствующей информацией о данных медицинских препаратах.

У пациентов с предшествующим нарушением функции печени, в том числе хроническим активным гепатитом, чаще наблюдают нарушение показателей функции печени в процессе проведения комбинированной антиретровирусной терапии и такие пациенты подлежат наблюдению в соответствии со стандартной практикой. В случае обнаружения признаков прогрессирующего заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть возможность прекращения или отмены лечения.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапии (АРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может вызвать серьезные клинические состояния либо усугубление симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала АРТ. Типичными примерами таких состояний являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Необходимо без промедления оценивать любые воспалительные симптомы и при необходимости начинать лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне реактивации иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло проявиться через много месяцев после начала терапии.

Следует предупредить пациентов о необходимости соблюдать осторожность при одновременном самостоятельном приеме лекарственных препаратов. Не рекомендуются применение препарата Ретровир пациентам, имеющим редкие врожденные проблемы непереносимости фруктозы.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелое подавление иммунитета, высокий индекс массы тела), сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов, имеющих поздние стадии ВИЧ-заболевания и/или находящихся на длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают ломоту и боль в суставах, тугоподвижность суставов и трудности при движении.

Пациенты с сопутствующим вирусным гепатитом С

Возможно развитие анемии при одновременном назначении препарата зидовудина с рибавирином и альфа-интерфероном, в связи с чем таким пациентам данная комбинация не рекомендуется.

Беременность и период лактации

Фертильность

Зидовудин не ухудшал репродуктивную функцию у самцов и самок крыс, которым перорально вводили дозы на уровне до 450 мг/кг/сутки. Нет данных о влиянии Ретровира на женскую репродуктивную функцию у человека. При введении Ретровира мужчинам, не наблюдалось изменение количества, строения или подвижности сперматозоидов.

Беременность

Как правило, решая использовать антиретровирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции беременных женщин и, следовательно для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, необходимо учитывать данные исследований на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин.

В частности, использование беременными женщинами зидовудина с последующим лечением новорожденных снизило передачу ВИЧ от матери к ребенку. Большое количество данных по беременным женщинам, принимающим ламивудин и зидовудин, не показали риск развития внутриутробных дефектов (более 3000 результатов применения с первого триместра по каждому препарату, из которых свыше 3000 результатов включают прием как ламивудина, так и зидовудина). На основании упомянутых данных мальформативный риск у людей маловероятен.

При проведении исследований зидовудина на животных, наблюдалось токсическое воздействие зидовудина на репродуктивную функцию.

Действующие вещества, входящие в состав лекарственного препарата Ретровир, могут оказывать ингибирующее действие на репликацию ДНК клеток. При проведении исследований на животных был выявлен один случай внутриутробного канцерогенного воздействия зидовудина. Клиническая значимость таких показателей является не установленной. У людей наблюдалось проникновение зидовудина сквозь плацентарный барьер.

Митохондриальная дисфункция

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги продемонстрировали in vitro и in vivo способность вызывать митохондриальные нарушения различной степени поражения. Были сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозида в период внутриутробного развития и/или в послеродовой период.

Лактация

После введения однократной дозы 200 мг зидовудина ВИЧ-инфицированным женщинам, средняя концентрация зидовудина была одинаковой в материнском молоке и сыворотке.

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду

Применение препарата Ретровир после 14 недель беременности с последующим назначением его у новорожденных приводит к снижению частоты передачи ВИЧ от матери к плоду. Было выявлено незначительное и преходящее повышение уровня молочной кислоты в сыворотке плода, что может быть вызвано митохондриальной дисфункцией. Клиническое значение данного факта неизвестно. Также существуют данные о возникновении задержки в развитии, развитии судорог и других неврологических нарушений в очень редких случаях у детей, матери которых принимали препарат Ретровир, однако, прямой взаимосвязи между приемом препарата и данными патологиями не выявлено. Полученные данные не влияют на рекомендации применения препарата Ретровир для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ-инфекции. Отдаленные последствия применения препарат Ретровир у детей, получавших его во внутриутробном или неонатальном периодах, неизвестны. Нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния, о чем беременные женщины должны быть обязательно проинформированы.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Влияние препарат Ретровир на способность управлять автомобилем и другими механизмами не изучалось. Однако, неблагоприятное влияние на эти способности маловероятны. Тем не менее, при решении вопроса о возможности управлять автомобилем и другими механизмами следует иметь в виду состояние пациента и возможность развития побочных реакций (головокружение, сонливость, заторможенность, судороги) при приеме препарата Ретровир.

Передозировка

Симптомы: специфических симптомов или признаков при передозировке препаратом Ретровир выявлено не было, за исключением установленных побочных реакций: усталость, головная боль, рвота и редкие изменения со стороны показателей крови.

Было зарегистрировано 16-кратное увеличение уровня зидовудина в плазме по сравнению с терапевтическими концентрациями, что не сопровождалось какими-либо клиническими, биохимическими или гематологическими последствиями.

Лечение: наблюдение пациента на предмет развития признаков интоксикации и симптоматическая поддерживающая терапия. Гемодиализ и перитональный диализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита глюкуронида.

Форма выпуска и упаковка

Раствор для приема внутрь 10 мг/мл, 200 мл.

По 200 мл препарата помещают в стеклянный флакон из желтого стекла.

По 1 флакону вместе с дозирующим шприцем объемом 1, 5 или 10 мл, адаптером и инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку.

Владелец регистрационного удостоверения

ViiV Healthcare ULC, Канада

(8455 Route Transcanadienne, Montreal, Quebec, Canada, H4S 1Z1)

Возможно, будет полезно почитать: