Опухолевые супрессоры. Основные сведения о опухолевых генах-супрессорах и мутаторных генах

Супрессор)

1. Малая медицинская энциклопедия. - М.: Медицинская энциклопедия. 1991-96 гг. 2. Первая медицинская помощь. - М.: Большая Российская Энциклопедия. 1994 г. 3. Энциклопедический словарь медицинских терминов. - М.: Советская энциклопедия. - 1982-1984 гг .

Синонимы :

Смотреть что такое "Ген-супрессор" в других словарях:

    Сущ., кол во синонимов: 2 ген (14) супрессор (3) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 … Словарь синонимов

    ген-супрессор - Ген, в случае мутации которого, подавляется экспрессия другого гена Тематики биотехнологии EN suppressor gene …

    Ген супрессор, гена супрессора … Орфографический словарь-справочник

    Suppressor gene ген супрессор. Ген, обусловливающий восстановление нормального фенотипа (дикого типа), измененного в результате мутации в др. гене; Г. с. можно рассматривать как форму гена ингибитора . (Источник: «Англо… … Молекулярная биология и генетика. Толковый словарь.

    - (син. супрессор) ген, подавляющий проявление неаллельного мутантного гена, в результате чего фенотип особи не изменяется … Большой медицинский словарь

    Ген-супрессор - мутация в локусе хромосом, подавляющая фенотипическое проявление другой мутации в том же самом гене (внутригенный супрессор), или в другом гене (межгенный супрессор) … Физическая Антропология. Иллюстрированный толковый словарь.

    - (антионкоген) ген, способный предотвращать размножение клеток. Если мутация происходит в этом гене, то человек может стать более восприимчивым к развитию злокачественной опухоли той ткани, в которой произошла эта мутация. Источник: Медицинский… … Медицинские термины

    ген-супрессор опухолей - Ген, осуществляющий контроль клеточного роста, повреждение функций которого может приводить к развитию ракового заболевания Тематики биотехнологии EN tumor suppressor gene … Справочник технического переводчика

    Запрос «Супрессор» перенаправляется сюда; см. также другие значения. Ген супрессор опухолей (антионкоген, опухолевый супрессор) ген, продукт которого обеспечивает профилактику опухолевой трансформации клеток. Белковые продукты генов… … Википедия

    ген селектируемый - * ген селекцыйны * selected gene ген, обеспечивающий клетке возможность выживания на определенной селективной среде, напр., в присутствии антибиотиков. Ген селектор * ген селектар * selector gene ген, контролирующий развитие отдельных блоков… … Генетика. Энциклопедический словарь

    Аллель Словарь русских синонимов. ген сущ., кол во синонимов: 14 аллель (3) ген кандидат … Словарь синонимов

Книги

  • Иммунологические проблемы апоптоза , А. Ю. Барышников, Ю. В. Шишкин. Последнее десятилетие ознаменовалось бурным изучением процесса программированной клеточной смерти (апоптоза). Были открыты поверхностные клеточные рецепторы и их лиганды, опосредующие…

Введение.

Канцерогенез - многоступенчатый процесс накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к нарушениям ключевых клеточных функций, таких как регуляция пролиферации и дифференцировки, естественной гибели клеток (апоптоз ), морфогенетических реакций клетки, а также, вероятно, к неэффективному функционированию факторов специфического и неспецифического противоопухолевого иммунитета . Только совокупность таких изменений, приобретаемая, как правило, в результате довольно длительной эволюции неопластических клонов, в ходе которой происходит отбор клеток с необходимыми признаками, может обеспечить развитие злокачественного новообразования. Вероятность возникновения в одной клетке нескольких генетических изменений резко повышается при нарушениях работы систем, контролирующих целостность генома. Поэтому мутации, ведущие к генетической нестабильности, также являются неотъемлемым этапом опухолевой прогрессии. Более того, некоторые врожденные аномалии систем генетического контроля являются фактором, предопределяющим неизбежное возникновение новообразования: они настолько увеличивают вероятность появления в каждой клетке организма различных онкогенных мутаций, что у индивидуума раньше или позже в какой-то из клеток пролиферирующего клона под давлением отбора обязательно накопится необходимая совокупность изменений и образуется опухоль.

Значительный прогресс в понимании механизмов канцерогенеза связан с открытием сначала онкогенов и протонкогенов, а затем - опухолевых супрессоров и мутаторных генов . Онкогены - это клеточные или вирусные (вносимые вирусом в клетку) гены, экспрессия которых может привести к развитию новообразования. Протоонкогены - нормальные клеточные гены, усиление или модификация функции которых превращает их в онкогены. Опухолевые супрессоры (антионкогены , рецессивные опухолевые гены) - клеточные гены, инактивация которых резко увеличивает вероятность возникновения новообразований, а восстановление функции, наоборот, может подавить рост опухолевых клеток. Следует заметить, что причисляемые к опухолевым супрессорам так называемые "мутаторные" гены, т.е. гены, нарушения функции которых тем или иным способом увеличивает темп возникновения мутаций и/или других генетических изменений, могут и не влиять на рост неопластических клеток. Однако их инактивация столь сильно увеличивает вероятность появления различных онкогенных мутаций, что образование опухоли становится лишь делом времени.

Принадлежность к онкогенам или опухолевым супрессорам определяется несколькими критериями: а) закономерным характером изменений структуры и/или экспрессии данного гена в клетках определенных или различных новообразований; б) возникновением в юном или молодом возрасте определенных форм опухолей у индивидов с передающимися по наследству герминальными (т.е. произошедшими в половой клетке) мутациями данного гена; в) резким повышением частоты появления опухолей у трансгенных животных, либо экспрессирующих активированную форму данного гена - в случае онкогенов, либо несущих инактивирующие мутации ("нокаут") данного гена - в случае опухолевых супрессоров; г) способностью вызывать в культивируемых in vitro клетках морфологическую трансформацию и/или неограниченный рост (онкогены), либо подавление клеточного роста и/или выраженности признаков трансформации (опухолевые супрессоры).

Два последних десятилетия характеризовались бурным открытием все новых и новых онкогенов и опухолевых супрессоров. К настоящему времени известно около сотни потенциальных онкогенов (клеточных и вирусных) и около двух десятков опухолевых супрессоров. Были описаны генетические события, приводящие к активации протоонкогенов или инактивации опухолевых супрессоров . Обнаружено, что механизм действия вирусных онкогенов связан с активацией клеточных протоонкогенов (ретровирусы ) или инактивацией опухолевых супрессоров (ДНК-содержащие вирусы ) . Выявлены характерные для тех или иных форм новообразований человека изменения онкогенов и опухолевых супрессоров, в том числе высокоспецифичные аномалии, используемые для постановки диагноза (табл. 1, 2).

Таблица 1.
Некоторые изменения протоонкогенов, характерные для новообразований человека

Протоонкоген Функция белка Изменения Новообразования*
ERBB1 (EGF-R) рецепторная тирозинкиназа амплификация и гиперэкспрессия гена глиобластомы и другие нейрогенные опухоли
ERBB2 (HER2) рецепторная тирозинкиназа рак молочной железы
PDGF-Rb рецепторная тирозинкиназа хромосомные транслокации, образующие химерные гены TEL/ PDGF-Rb, CVE6/PDGF-Rb , кодирующие постоянно активированные рецепторы хронический миеломоноцитарный лейкоз, острый миелобластный лейкоз
SRC нерецепторная тирозинкиназа мутации в кодоне 531, отменяющие негативную регуляцию киназной активности часть опухолей толстого кишечника на поздних стадиях
K-RAS, N-RAS,H-RAS участвует в передаче митогенных сигналов и регуляции морфогенети-ческих реакций мутации в кодонах 12,13,61, вызывающие образование постоянно активированной GTP-связанной формы Ras 60-80% случаев рака поджелудочной железы; 25-30% различных солидных опухолей и лейкозов
PRAD1/циклинD1 регулирует клеточный цикл амплификация и/или гиперэкспрессия гена рак молочной и слюнных желез
C-MYC фактор транскрипции, регулирует клеточный цикл и активность теломеразы а) хромосомные транслокации, перемещающие ген под контроль регуляторных элементов генов иммуноглобулинов;
б) амплификация и/или гиперэкспрессия гена; мутации, стабилизирую-щие белок 		а) лимфома Бэркита
б) многие формы новообразований
CTNNB1 (beta-катенин) а) транскрипционный фактор, регулирет c-MYC и циклин D1;
б) связываясь с кадхерином, участвует в образовании адгезионных контактов 		мутации, увеличивающие количество несвязанного с Е-кадхерином beta-катенина, который функционирует как транскрипционный фактор наследственный аденоматозный полипоз толстой кишки;
BCL2 подавляет апоптоз, регулируя проницаемость митохондриальных и ядерных мембран хромосомные транслокации, перемещающие ген под контроль регуляторных элементов генов иммуноглобулинов фолликулярная лимфома
ABL регулирует клеточный цикл и апоптоз хромосомные транслокации, ведущие к образованию химерных генов BCR/ABL, продукты которых стимулируют пролиферацию клеток и подавляют апоптоз все хронические миелоидные лейкозы, часть острых лимфобластных лейкозов
MDM2 инактивирует р53 и pRb амплификация и/или гиперэкспрессия гена часть остеосарком и сарком мягких тканей

* Курсивом выделены наследственные формы заболеваний, возникающие при мутациях в половых клетках. В остальных случаях мутации происходят в соматических клетках, которые образуют опухоли

Таблица 2.
Формы опухолей человека, возникающие при инактивации некоторых опухолевых супрессоров и мутаторных генов

Ген Функция белка Новообразования*
p53 транскрипционный фактор; регулирует клеточный цикл и апоптоз, контролирует целостность генома синдром Ли-Фраумени
и большинство форм спорадических опухолей
INK4a-ARF ингибирование Cdk4**, активация р53** наследственные меланомы и
Rb контролирует вход в S-фазу, регулируя активность фактора транскрипции E2F наследственные ретинобластомы
TbR-II рецептор второго типа для цитокина TGF-b наследственные и спорадические раки толстой кишки
SMAD2, SMAD 3 передают сигнал от активированных рецепторов TGF-b к Smad4 рак толстой кишки, легкого, поджелудочной железы
SMAD4/DPC4 транскрипционный фактор; опосредует действие цитокина TGF-b, приводящее к активации ингибиторов Cdk - p21WAF1, p27KIP1, p15INK4b ювенильный гамартоматозный полипоз желудка и кишечника; различные формы спорадических опухолей
Е-кадхерин участвует в межклеточных взаимодействиях; инициирует передачу сигналов, активирующих р53, p27KIP1 наследственные раки желудка и многие формы спорадических опухолей
APC связывает и разрушает цитоплазматический beta-катенин, препятствует образованию транскрипционных комплексов beta-катенин/Tcf наследственный аденоматозный полипоз и спорадические опухоли толстой кишки
VHL подавляет экспрессию гена VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) и других генов, активируемых при гипоксии синдром фон Хиппеля-Линдау (множественные гемангиомы); светлоклеточные карциномы почки
WT1 транскрипционный фактор; связываясь с р53, модулирует экспрессию р53-респонсивных генов наследственные нефробластомы (опухоль Вилмса)
PTEN/MMAC1 фосфатаза; стимулирует апоптоз, подавляя активность PI3K-PKB/Akt сигнального пути болезнь Коудена (множественные гамартомы); многие спорадические опухоли
NF1 (нейрофибромин) белок семейства GAP;переводит онкоген ras из активной в неактивную форму нейрофиброматоз первого типа
NF2 (мерлин) участвует во взаимодействиях мембраны с цитоскелетом нейрофиброматоз второго типа; спорадические менингиомы, мезотелиомы и др. опухоли
BRCA1 повышает активность р53 и других факторов транскрипции, связываясь с RAD51 участвует в узнавании и/или репарации повреждений ДНК различные формы спорадических опухолей
BRCA2 траскрипционный фактор с активностями гистоновой ацетил-трансферазы; связываясь с RAD51 участвует в репарации ДНК наследственные опухоли молочной железы и яичников; различные формы спорадических опухолей
MSH2, MLH1, PMS1, PMS2 репарация неспаренных участков ДНК (mismatch repair) неполипозный рак толстой кишки и яичников; многие спорадические опухоли

* Курсивом выделены наследственные формы заболеваний, возникающие при мутациях в половых клетках.
** Локус INK4a/ARF кодирует два белка: p16 INK4a - ингибитор циклинзависимых киназ Cdk4/6 и p19 ARF (Alternative Reading Frame) - продукт альтернативной рамки считывания, который, связывая р53 и Mdm2, блокирует их взаимодействие и препятствует деградации р53 . Делеции и многие точечные мутации в локусе INK4a/ARF вызывают одновременно инактивацию супрессорных активностей обоих этих белков .

Однако долгое время знания о каждом из онкогенов или опухолевых супрессоров представлялись дискретными, в значительной мере не связанными между собой. И лишь в самые последние годы стала вырисовываться общая картина, показывающая, что подавляющее большинство известных протоонкогенов и опухолевых супрессоров являются компонентами нескольких общих сигнальных путей, контролирующих клеточный цикл, апоптоз, целостность генома, морфогенетические реакции и дифференцировку клеток . Очевидно, изменения именно в этих сигнальных путях в конце концов и приводят к развитию злокачественных новообразований. приведены сведения об основных мишенях действия онкогенов и опухолевых супрессоров.

Антионкогенами (или генами - супрессорами опухолевого роста) называются гены, кодирую­щие ключевые регуляторные белки, потеря кото­рых влечет за собой нарушение контроля клеточ­ной пролиферации. Большая часть идентифициро­ванных антионкогенов в нормальных клетках яв­ляется регуляторами (факторами) процесса транс­крипции клеточных генов, предположительно дей­ствуя в пользу усиления программ дифференци­ровки клеток, в противовес программам пролифе­рации.

Белки, кодируемые группой генов-супрес- сов (р53, КВ, Ц-"ЛР!(р21), р15, р16 и др.) при­нимают непосредственное участие в процессе де­ления клеток, контролируя их вступление в ту или иную фазу клеточного цикла. Утрата актив­ности таких генов в конечном счете провоцирует нерегулируемую пролиферацию клеток .

Таким образом, наряду с активацией онкоге­нов, нарушения работы генов-супрессоров опухо­ли являются решающими в инициации тумороген­ных процессов, влияя на прохождение клеточно­го цикла, регулируя дифференцировку и програм­мированную гибель клеток, т.е. естественный про­цесс их отмирания, так называемый апоптоз. Если большинство измененных протоонкогенов с генетической точки зрения действует как доминан­тные факторы, то гены-супрессоры опухолевого роста действуют обычно рецессивно .

Структурные и функциональные изменения в онкосупрессорах, как и в онкогенах, могут быть следствием точечных мутаций в кодирующих и регуляторных областях гена, вставок или делеций, вызывающих нарушения процесса считывания белков, изменение их конфигурации или модуля­цию белковой экспрессии (образования продукта при клеточных синтезах). Потеря функций анти- ^нкогенов в опухолевых клетках происходит, как

правило, в результате инактивации обоих аллелей. Предполагается, что утрата одного аллеля в ре­зультате делеции создает возможность проявления фатальных рецессивных мутаций в оставшемся (теория Кнадсена) . Но из этого правила есть исключения: например, для р53 показано суще­ствование мутаций, обладающих доминантны­ми свойствами . Герминальные (наследуе­мые) рецессивные мутации одного из двух алле­лей антионкогена могут быть основой наслед­ственной предрасположенности к заболеванию раком .

В экспериментальных исследованиях установ­лено, что инактивация антионкогена в результа­те одновременных нарушений в соответствующих локусах парных хромосом (мутации в одном и делеции в другом) может быть устранена внесе­нием аллеля дикого типа (т.е. структурно неизме­ненного, интактного), что является основой для научных разработок в области генной _тералл_н опухолей_.

Помимо утраты функции гена в результате мутации или делеций инактивация ген а-супрессо­ра может происходить вследствие гиперметилиро­вания последовательности ДНК, кодирующей данный ген. Это характерный способ инактива­ции некоторых генов, относящихся к группе ин­гибиторов киназ, регулирующих последователь­ность и скорость прохождения фаз клеточного цикла, например р/6 и р15 .

В настоящее время поиски генов-супрессоров опухолевого роста ведутся чрезвычайно широко.

В опухолях различных типов были идентифици­рованы специфические делеции некоторых хромо­сомных регионов. Отношение таких делеций к развитию опухоли часто обозначают термином «функциональная утрата гена-супрессора опухоле­вого роста» .

Для идентификации хромосом­ных участков, претендующих на роль потенциаль­ных антионкогенов, широко используется скри­нинг шжроделеций, Делецию одного из гетерози­готных аллелей можно констатировать при срав- \ нительном анализе продуктов РСК (ро!утегаве

сНат геасТтп) или КЕТ.Р (гея^псИоп Гга^теп! 1еп§Ы ро1утогПЕт) нормальной и опухолевой ДНК при электрофоретическом разделении. Поте­ря гетерозиготности (1оз8 о!" Ье1его21205Йу - ЪОН) расценивается как утрата одного из двух аллелей в опухолевой ДНК при сравнении с ДНК нор­мальной соматической клетки .

В настоящее время известно немногим более десяти антионкосенов. Нарушения же в антионко­генах встречаются примерно в 90 % опухолей че­ловека. При каждой конкретной опухоли спектр генетических изменений носит индивидуальный характер, но тем не менее наблюдаются опреде­ленные закономерности в нарушениях отдельных генов или их кластеров, которые дают основание связывать их с развитием или характером про­грессии той или иной патологии. Одним из обя­зательных условий опухолевого роста является нарушение процесса регуляции деления клеток. Следует подчеркнуть, что изменения в сложной цепи контроля клеточного цикла, опосредованные участием того или иного онкосупрессора, могут происходить на разных этапах цикла и ассоции­роваться с развитием различных гистологических типов опухолей.

В данной главе рассмотрены наиболее извест­ные в настоящее время гены-супрессоры опухоле­вого роста, возможные механизмы их действия и участие в пролиферативных процессах.

Ген р53 является одним из наиболее изученных представителей группы генов-супрессоров, кото­рым в настоящее время отводится важная роль в индукции и прогрессии опухолевого роста. Муль- типотентный ген р53 участвует в ряде важнейших процессов жизнедеятельности клетки. Он локали­зован на 17 хромосоме (17р13) и кодирует фак­тор транскрипции, который обеспечивает продук­цию и функционирование белков, контролирую­щих клеточное деление. Ё белке р53 можно вы­делить три участка: И-концевой участок, содержа­щий домен транскрипционной активации, цент­ральный участок, содержащий специфичный ДНК-связывающий домен, и С-концевой участок, содержащий мультифункциональный домен |19].

В ходе роста и деления нормальных клеток постоянно происходит накопление нарушений пер­вичной структуры ДНК в результате естествен но- го мутагенеза или ошибок в процессе ее удвоения (репликации ДНК). Специальная система для их устранения, включающая цепь репаративных бел­ков, работает в определенных фазах клеточного цикла. Индукция р53 вызывает задержку клеточ­ного цикла с последующей репарацией поврежде­ний или естественную гибель клеток, препятствуя, таким образом, нарушению целостности генома и приобретению опухолевого фенотипа.

Белок р53 контролирует правильность прохож­дения клеточного цикла в ряде контрольных то­чек (рис, 3.1). Более изучен путь, ведущий к за­держке клеточного цикла в фазе 01, где одна из центральных ролей принадлежит гену 1УАР1 (р21). Ген р53 активирует транскрипцию белка р21, являющегося одним из ингибиторов комплек­сов ц ик ли н оз ав н с и м ы х киназ (СОК) - регулято­ров прохождения клеточного цикла. При этом р53 не только вовлечен в регуляцию фазы 01. но также принимает участие в регуляции фазы 02 и непосредственно митоза. В ответ на нарушения процесса удвоения ДНК в контрольной точке вхождения в 02 фазу или в ответ на нарушения образования митотического веретена в митотичес­кой точке контроля происходит индукция р53 .

Кроме того, сам р53 регулирует репарацию и репликацию ДНК, непосредственно связываясь с рядом белков, принимающих участие в эгнх про­цессах. Точный путь, связывающий повреждения ДНК и активацию р53, неизвестен. Предполага­ется, что он включает продукты гена-супрессора ВКСА1 (Ьгеаз! сапсег аззоааГес! §епе I), а также белок АТМ (а(ах1а 1е1ап§]ес:а5]а &епе), «узнаю­щий» повреждения в ДНК и активирующий р53 (рис, 3.2).

Другим следствием активации р53 является естественная, программированная гибель клеток, или ап о птоз. Ген р53 может обусловливать апоп- тоз, связанный или не связанный с активацией транскрипции генов-мишеней. В первом случае р53 активирует транскрипцию гена ВАХ и анало­гичных ему генов, которые ингибируют белки, оказывающие антиапоптотическое действие (на­пример. онкоген ВСЬ-2). Кроме того, р53 активи­рует транскрипцию гена МВМ2, продукт которо­го, связываясь с белком р53, ингибирует его спо­собность активировать транскрипцию других ге­нов-мишеней, обеспечивая таким образом нега­тивную саморегуляцию. Показано, что индукция р53 вызывает задержку клеточного цикла в 01 или апоптоз в зависимости от ряда факторов, наиболее важными из которых являются тип кле­ток, концентрация ростовых факторов, уровень экспрессии генов-супрессоров КВ, АИР и(или) фактора транскрипции Е2Р, экспрессия ряда ви­русных белков и т.д. .

Инактивация р53 дает клеткам большие селек­тивные преимущества в пролиферации. Нарушение функции р53 в результате точечных мутаций, де- леций, образования комплекса с другим клеточным регулятором или изменения внутриклеточной ло­кализации приводят к утрате супрессивных свойств и стимулирует опухолевый процесс. При исследо- / вании опухолей различного гистогенеза обнаруже­но, что в большом проценте случаев инактивиро­ваны оба аллеля р53 -■ один в результате точеч­ных мутаций, другой - вследствие делеций .

Мутации р53 - наиболее частое генетическое нарушение, регистрируемое в различных опухолях

ВКСА1
АТМ

р27К!Р1
Ц1Ш1ИН [>-Сс1К4/6 Циклин Е-С

Для возникновения опухолей у человека одной активации онкогенов недостаточно, поскольку бесконтрольному клеточному делению препятствуют гены-супрессоры (гены Rb, p-53, АРС), обеспечивающие остановку митоза клетки в контрольно-пропускных пунктах (checkpoints). В первом контрольно-пропускном пункте происходит репарация повреждений ДНК, поскольку механизм контроля G1/S блокирует репликацию ДНК. При нарушениях процессов репарации индуцируется апоптоз. Во втором контрольно-пропускном пункте механизм контроля G2/M запрещает митоз до завершения репликации.

Благодаря этому обеспечивается стабильность генома. В случае мутаций гены-супрессоры приобретают рецессивный признак по обеим аллелям, активность их белков резко снижается, клетка с генетическими поломками реализует свойство бесконтрольного размножения и создает клон себе подобных потомков. Объяснение образования рецессивных генов-супрессоров дано Кнудсоном, который предложил гипотезу канцерогенеза, известную как теория «двух ударов». Сущность ее такова – одна аллель рецессивного гена-супрессора наследуется от родителей («первый удар»), а вторая - результат мутации («второй удар»). Гипотеза Кнудсона имеет подтверждение при проведении цитогенетического или молекулярного исследования некоторых опухолей.

7. Роль в канцерогенезе генов, регулирующих репарацию днк и апоптоз.

В процессе канцерогенеза мутации генов, отвечающих за репарацию ДНК и апоптоз, приводящие к снижению активности соответствующих ферментов, способствуют нарастанию нестабильности генома опухолевой клетки. Кроме того, наряду с бесконтрольной пролиферацией, в связи с низкой активностью или исчезновением генов,

регулирующих апоптоз (bcl-2, bac), происходит резкое увеличение числа опухолевых клеток.

8. Взаимоотношение опухоли и организма. Паранеопластический синдром. Механизмы противоопухолевой резистентности организма.

Взаимоотношения опухоли и организма весьма многообразны и противоречивы. С одной стороны, организм, являющийся для опухоли внешней средой, создает ей необходимые условия существования и роста (обеспечивая, например, ее кровоснабжение), а с другой - с большим или меньшим успехом противодействует ее развитию.

Развитие опухоли - интерактивный процесс (акты «агрессии» опухоли чередуются с ответными «контрмерами» организма). Исход этой борьбы предопределен громадным потенциалом «агрессивности» опухоли, с одной стороны, и ограниченностью защитных ресурсов организма - с другой.

Иммунная защита. Далеко не всякий возникший в организме клон опухолевых клеток превращается в злокачественную опухоль. Организм располагает определенными, хотя и ограниченными, средствами противодействия. На первых этапах действует система так называемой естественной неспецифической резистентности, способная элиминировать небольшое количество (от 1 до 1000) опухолевых клеток. К ней относятся естественные киллеры - крупные гранулярные лимфоциты, составляющие от 1 до 2,5 % от всей популяции периферических лимфоцитов, и макрофаги. Специфический противоопухолевый иммунитет обычно развивается слишком поздно и не очень активен. Спонтанные опухоли животных и человека слабоантигенны и легко преодолевают этот барьер. Однако в некоторых случаях он, по-видимому, способен играть существенную роль.

Паранеопластический синдром - проявление генерализованного воздействия опухоли на организм. Его формы разнообразны - состояние иммунодепрессии (повышенная подверженность инфекционным заболеваниям), тенденция к повышению свертываемости крови, сердечнососудистая недостаточность, мышечная дистрофия, некоторые редкие дерматозы, пониженная толерантность к глюкозе, острая гипогликемия при опухолях больших размеров и другие. Одним из проявлений паранеопластического синдрома является так называемая

раковая кахексия (общее истощение организма), которая возникает в периоде, близком к терминальному, и часто наблюдается при раке желудка, поджелудочной железы и печени

Она характеризуется потерей массы тела, в основном из-за усиленного распада белков скелетных мышц (частично миокарда, а также истощения жировых депо, сопровождается отвращением к пище (анорексией) и изменением вкусовых ощущений. Одна из причин кахексии - повышенный (иногда на 20-50 %) расход энергии, обусловленный по- видимому, гормональным дисбалансом.

Механизмы противоопухолевой резистентности могут быть условно разделены по этапу и фактору канцерогенеза на три основных обобщенных вида:

1. Антиканцерогенные, адресованные этапу взаимодействия канцерогенного (причинного) фактора с клетками, органеллами, макромолекулами.

2. Антитрансформационные, адресованные этапу трансформации нормальной клетки в опухолевую и тормозящие его.

3. Антицеллюлярные, адресованные этапу превращения образования отдельных опухолевых клеток в клеточную колонию - опухоль.

Антиканцерогенные механизмы представлены тремя группами. К 1-ой группе относятся атиканцерогенные механизмы, действующие против химических канцерогенных факторов:

1. Реакции инактивации канцерогенов: а) окисление с помощью неспецифических оксидаз микросом, например полициклических углеводородов; б) восстановление с помощью редуктаз микросом, например аминоазокрасителей - диметиламиноазобензола, о-аминоазотолуола; в) диметилирование - ферментативное или неферментативное; г) коньюгация с глюкуроновой или серной кислотой с помощью ферментов (глюкуронидазы сульфатазы);

2. Элиминация эзо- и эндогенных канцерогенных агентов из организма в составе желчи, кала, мочи;

3. Пиноцитоз и фагоцитоз канцерогенных агентов, сопровождающиеся их обезвреживанием;

4. Образование антител против кацерогенов как гаптенов;

5. Ингибирование свободных радикалов антиоксидантами.

Ко 2-ой группе относятся антиканцерогенные механизмы, действующие против биологических этиологических факторов - онкогенных вирусов:

1. Ингибирование онкогенных вирусов интерферонами;

2. Нейтрализация онкогенных вирусов специфическими антителами. Третья группа антиканцерогенных механизмов представлена механизмами, действующими против физических канцерогенных факторов - ионизирующих излучений. Основными среди них являются реакции торможения образования и инактивации свободных радикалов (антирадикальные реакции) и перекисей - липидных и водорода (антиперекисные реакции), являющиеся, по-видимому, «медиаторами», через которые ионизирующие излучения, по крайней мере, отчасти, реализуют свое опухолеродное влияние. Антирадикальные и антиперекисные реакции обеспечиваются витамином Е, се- леном, глутатион-дисульфидной системой (состоящей из восстановленного и окисленного глютатиона), глутатионпероксидазой (расщепляющей перекиси липидов и водорода), супероксиддисмутазой, которая инактивирует супероксидный анион-радикал, каталазой, расщепляющей перекись водорода.

Антитрансформационные механизмы

За счет этих механизмов происходит ингибирование трансформации нормальной клетки в опухолевую.

К ним относятся:

1. Антимутационные механизмы, являющиеся функцией клеточных ферментных систем репарации ДНК, устраняющие повреждения, «ошибки» ДНК (генов) и поддерживающие благодаря этому генный гомеостаз;2. Антионкогенные механизмы, являющиеся функцией специальных клеточных генов - антагонистов онкогенов и поэтому названные антионкогенами. Действие их сводится к подавлению размножения клеток и стимуляции их дифференцировки. О наличии антионкогенов в нормальных клетках свидетельсвуют опыты группы Э. Стан- бридж и сотрудников. Они ввели в нормальную хромосому (11-я пара из клетки человека) в клетку опухоли Вильямса. В результате опухолевые клетки подверглись трансформации в нормальные клетки. В качестве косвенного аргумента в пользу антионкогенов называют отсутствие такого гена (так называемого Rb-гена) в 13-ой паре хромосом в клетках ретинобластомы и в их нормальных предшественниках - клетках сетчатки.

Антицеллюлярные механизмы

Эти механизмы включаются с момента образования первых бластомных клеток. Они направлены на ингибирование и уничтожение отдельных опухолевых клеток и опухолей в целом. Факторами, включающими антицеллюлярные противоопухолевые механизмы, являются антигенная и «клеточная» чужеродность опухолей. Выделяют две группы антицеллюлярных механизмов: иммуногенные и неиммуногенные

1. Иммуногенные антицеллюлярные механизмы являются функциями иммунной системы, осуществляющей так называемый иммунный надзор за постоянством антигенного состава тканей и органов организма. Они делятся на специфические и неспецифические.

К специфическим иммуногенным механизмам относятся цитотоксическое действие, ингибирование роста и уничтожение опухолевых клеток: а) иммунными Т-лимфоцитами- киллерами; б) иммуными макрофагами с помощью секрктируемых ими факторами: макрофаг-лизина, лизосомальных ферментов, факторов комплемента, ростингибирующего компонента интерферона, фактора некроза опухолей; в) К-лимфоцитами, обладающими Fc-рецепторами к иммуноглобулинам и благодаря этому проявляющими сродство и цитотоксичность к опухолевым клеткам, которые покрыты IgG. Неспецифические иммуногенные механизмы. К ним относятся неспецифическое цитотоксическое действие, ингибирование и лизис опухолевых клеток: а) натуральными киллерами (НК- клетками), являющимися, как и К-лимфоциты, разновидностью лимфоцитов, лишенных характерных маркеров Т- и В-лимоцитов; б) неспецифически активированными (например под влиянием митогенов, ФГА и др.); в) неспецифически активированными макрофагами (например, под влиянием БЦЖ или бактерий, эндотоксинами, особенно липополисахаридами из гамотрицательных микроорганизмов) с помощью секретируемых ими фактора некроза опухолей (ФНО), интерлейкина-1, интерферона и др.; д) «перекрестными» антителами.

2. Неиммуногенные антицеллюлярные факторы и механизмы.

К ним относят: 1) фактор некроза опухолей, 2) аллогенное торможение, 3) интерлейкин-1, 4) кейлонное ингибирование, 5) канцеролиз, индуцированный липопротеидами, 6) контактное торможение, 7) лаброцитоз, 8) регулирующее влияние гормонов.

Фактор некроза опухолей. Продуцируется моноцитами, тканевыми макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, гранулоцитами, тучными клетками. Вызывает деструкцию и гибель опухолевых клеток. Интерлекин -1 (ИЛ-1). Механизм антибластомного действия ИЛ-1 связан со стимуляцией К-лимфоцитов, Т-лимфоцитов-киллеров, синтезом ИЛ-2, который в свою очередь стимулирует размножение и рост Т-лимфоцитов (включая Т-киллеры), активацией макрофагов, образованием у-интерферона и, возможно, отчасти посредством пирогенного действия. Аллогенное торможение. Применительно к опухолевым клеткам это подавление жизнедеятельности и уничтожение их окружающими нормальными клетками. Предполагают, что аллогенное торможение обусловлено цитотоксическим действием антигенов гистонесовместимых метаболитов и различием поверхности мембран.Кейлонное ингибирование. Кейлоны - это тканеспецифические ингибиторы размножения клеток, в том числе и опухолевых. Канцеролиз, индуцированный липопротеидами. Канцеролиз - это растворение опухолевых клеток. Фракция щ -липопротеидов оказывает специфическое онколитическое действие. На ауто-, гомо- и гетерологические нормальные клетки эта фракция не оказывает литического влияния.

Контактное торможение. Полагают, что в реализации феномена контактного торможения принимают участие циклические нуклеотиды - циклический аденозин-3, 5- монофосфат (цАМФ) и циклический гуанозин-3,5-монофосфат (цГМФ).

Увеличение концентрации цАМФ активирует контактное торможение. Напротив,

цГМФ тормозит контактное торможение и стимулирует деление клеток. Лаброцитоз. Кацерогенез сопровождается увеличением числа лабро-цитов (тучных клеток), продуцирующих гепарин, который ингибирует образование фибрина на поверхности клеток опухоли (фиксированных и циркулирующих в крови). Это препятствует развитию метастазов, благодаря торможению превращения ракового клеточного эмбола в клеточный - тромбо-эмбол. Регулирующее влияние гормонов. Гормоны оказывают регулирующее влияние на антибластомную резистентность организма. Характерной особенностью этого влияния является его многообразие, зависящее от дозы гормона и вида опухоли. Возникает вопрос: почему, несмотря на столь мощные антицеллюлярные механизмы, направленные против опухолевой клетки, последняя нередко сохраняется и превращается в бластому? Происходит это потому, что причины, вызывающие опухоли, одновременно (задолго до развития опухоли) обусловливают иммунодепрессию. Возникшая опухоль, в свою очередь, сама потенцирует иммунодепрессию. Следует отметить, что иммунодепрессия, возникшая вне связи с действием канцерогенов, например наследственная Т-иммунная недостаточность (при синдроме Вискотта-Олдрича и др.), а также приобретенная (используемая при пересадке органов или развивающаяся при пересадке органов или развивающаяся при лечении цитостатиками) резко увеличивает риск возникновения опухоли. Так, иммунодепрессия при пересадке органов увеличивает риск развития опухоли в 50-100 раз. Препятствует уничтожению и, напротив, способствует сохранению опухолевых клеток и ряд других феноменов: антигенное упрощение; реверсия антигенов - появление эмбриональных белков-антигенов, к которым в организме имеется врожденная толерантность; появление особых антител, защищающих опухолевые клетки от Т-лимфоцитов и названных «блокирующими» антителами.

 

Возможно, будет полезно почитать: