Определение лекарственной резистентности мбт. Лекарственная устойчивость микобактерии туберкулеза Лекарственно устойчивый туберкулез

Устойчивый туберкулез вызывают бактерии Коха, имеющие большую степень живучести по сравнению с аналогичными возбудителями. Устойчивая форма туберкулеза с трудом поддается лечению, а характер ее течения - тяжелый. Лекарственно устойчивый туберкулез стал активно прогрессировать среди населения планеты. Избавить организм от него под силу только врачу-фтизиатру, самолечение в этом случае может отрицательно отразиться на состоянии пациента.

Устойчивый туберкулез чаще всего встречается у следующих категорий граждан:

1. Лица с диагнозом «СПИД»

Если человек поражен СПИДом, иммунные свойства в его теле слабы. Проникновение в организм таких людей бацилл Коха в большинстве случаев оборачивается в туберкулез. Ослабленный организм не способен бороться с туберкулезными возбудителями, поэтому последние становятся более сильными и выносливыми.

1. Граждане со сниженным иммунитетом.

Распространены случаи заражения организма туберкулезом, если в теле человека ослаблен иммунитет. Неспособность лейкоцитов тела быстро реагировать на поступивших в тело болезнетворных агентов приводит к развитию устойчивого туберкулеза.

1. Страдающие наркоманией и алкоголизмом.

Устойчивая туберкулезная форма чаще встречается у наркоманов и алкоголиков. Люди с таким асоциальным образом жизни ежедневно подвергают свой организм пагубному воздействию вредными привычками. На фоне частого поступления в тело опасных соединений начинается разрушение многих клеток тела, в том числе и лейкоцитов. В результате ослабевает иммунитет, и организм становится бессильным к болезнетворным агентам, проникнувшим в тело.

1. Бомжи.

Если человек не имеет постоянного места жительства и большую часть суток проводит в антисанитарных холодных условиях, устойчивый вид туберкулеза ему обеспечен.

1. Бацилловыделители.

При частых контактах здоровых граждан с бациловыделителями, многочисленные агрессии туберкулезного возбудителя приводят к заражению организма данным заболеванием. Если не проводится нужное лечение, заболевание переходит в устойчивую форму, лечение которой значительно затрудняется. Большое количество бацилловыделителей находится на территории тюрем и следственных изоляторов.

1. Люди с недолеченным туберкулезом.

Когда человек полностью не избавился от туберкулеза, на его фоне может начаться устойчивая форма этого заболевания. Такая картина часто наблюдается при самолечении указанной патологии больными, образование которых далеко от медицинского.

Лицам «группы риска» следует больше внимания уделять собственному здоровью, так как их лёгкое в большей мере подвержено поражению устойчивой формой туберкулеза.

Устойчивый туберкулез легких и его лечение имеет особый подход, основанный на имеющихся признаках патологии.

Научный совет мирового сообщества врачей относит к указанной патологии следующие симптомы:

1. Приступы кашля с мокротой.

Больные устойчивой формой туберкулезного поражения легкого часто страдают от сильного и продолжительного кашля, вместе с которым из организма выходит много мокроты, содержащие болезнетворных агентов. Такой симптом не должен остаться незамеченным!

1. Выделение крови при харканье.

Для лекарственно-устойчивой формы туберкулеза характерно выделение некоторого количества крови при харканье. Это говорит о разрушении мельчайших кровеносных сосудов, которые питали до этого альвеолы (легочные пузырьки).

1. Ощущение слабости.

Постоянное чувство усталости и немощи также свидетельствует о заболевании организма. Если при этом человек жалуется на приступы кашля, скорее всего слабость развилась на его фоне.

1. Потеря в массе.

Согласно последним проведенным исследованиям, было доказано, что лекарственно-устойчивый туберкулез приводит к резкому похудению. Стремительную потерю в весе на фоне сильного кашля считают симптомом описанной патологии.

1. Приступы потливости.

Часто больные указанной болезнью жалуются на чрезмерную потливость. Этот симптом не стоит также оставлять незамеченным, так как он служит дополнением при постановке диагноза.

Выявить в человеческом теле туберкулез опытному фтизиатру под силу даже до проведения необходимого исследования. Поэтому при имеющихся симптомах не стоит дожидаться самостоятельного выздоровления организма, а немедленно нужно идти в больницу. Излечимый вариант заболевания удается получить при своевременном посещении доктора.

Среди таких факторов стоит отметить:

• недолеченность туберкулезного поражения легких;
• тесное и продолжительное контактирование с больными.

Рассмотрим отмеченные факторы более подробно.

Из-за недолеченности туберкулезного поражения лёгких возможно изменение видового состава микроорганизмов, проникнувших в человеческое тело. Так, известно много случаев, когда бактерии под воздействием определенных факторов могли мутировать прямо не выходя из человеческого организма. Устойчивая форма туберкулеза является наглядным тому подтверждением.

В результате появившихся мутаций многие бактерии становятся устойчивыми к влиянию на них ранее губительных лекарственных препаратов. Поэтому принимаемые лекарства становятся бездейственными перед новыми возбудителями-мутантами. Последние начинают активно питаться и размножаться, распространяясь по дыхательной системе. Спустя некоторое время в организме развивается устойчивый туберкулез.

Если человек лечил туберкулезное поражение лёгких в медицинских условиях под контролем опытного доктора, его иммунитет сможет самостоятельно уничтожить имеющихся в теле бактериальных мутантов. В случае отсутствия правильной схемы лечения иммунитет становится менее сильным, что не препятствует свободному размножению патогенных частиц в теле. Это приводит к увеличению числа мутантных бактерий по сравнению с количеством обычных туберкулезных возбудителей. Именно мутантные формы в данном противовесе начинают преобладать, с легкостью уничтожая своих оппонентов. Таким образом может передаться устойчивый туберкулез.

Лекарственно-устойчивый туберкулез передается при контактах больного организма и здорового. При этом микобактерии туберкулеза (МБТ) беспрепятственно проникают по воздуху из зараженных лёгких в здоровые области. Учитывая жизнестойкость и агрессию данных возбудителей, они мгновенно попадают в здоровые дыхательные пути, откуда проникают в легкие. Подростковый либо зрелый организм в одинаковой мере способен подвергаться воздействию этих агентов. Спустя положенный срок заболевание начинает проявляться соответствующими признаками.

Устойчивому туберкулезу характерно определенное течение на этапе лечения. В медицинской практике описано большое количество случаев, когда данная патология при хроническом течении имела множественные обострения.

На основании этого следует сделать вывод, что лечением описанной болезни должен заниматься только фтизиатр, используя необходимое оборудование и препараты.

Если в результате проведения рентгеновского исследования на поверхности легкого были обнаружены не мельчайшие пятна, а значительных размеров полоски, значит туберкулезное заболевание перешло в устойчивую для многих лекарственных препаратов форму. Такое явление вполне нормально для данной болезни.

Лекарственно-устойчивый туберкулез способен вступать во взаимодействие со следующими агентами:

• вирусные частицы;
• бактерии;
• отдельные категории заболеваний;
• инфекции.

В результате такого взаимодействия может образоваться множественный вид туберкулезной патологии, действенного лекарства от которой не изобретено. Поэтому так важно стараться долечить заболевание до конца, используя правильный противотуберкулезный препарат. Последний может назначаться исключительно доктором после прохождения больным необходимых диагностических процедур.

Выделяющаяся из пораженного туберкулезом тела мокрота богата многочисленными микробактериями, многие из которых весьма опасны. Ребенок или взрослый должен стараться избавиться от такой опасной слизи, минуя ее обратное заглатывание. Данное действие позволит уменьшить количество в теле патогенных частиц, замедляя тем самым ход распространения заболевания. Таковы основные особенности течения лекарственно-устойчивого туберкулеза в процессе его лечения.

Лечением лекарственно-устойчивого туберкулезного поражения легких должен заниматься специалист соответствующей квалификации. Такой доктор хорошо знает, что для борьбы с указанной патологией следует применять особые медикаменты, отличные от стандартного набора противотуберкулезных средств. Причиной этому является сама специфика болезни.

Как было уже отмечено ранее, при лекарственно-устойчивом туберкулезе в человеческом теле могут образовываться многочисленные бактерии-мутанты. Естественно, такие частицы будут наделены особыми свойствами и повышенным фоном выживаемости. Даже Рифампицин в этом случае становится бессильным! Действие обычных противотуберкулезных медикаментов на такие микроорганизмы будет слабым и неэффективным, что никак не сможет препятствовать распространению патологии по организму.

В большинстве случаев врачи-фтизиатры используют в лечении указанной патологии особый набор лекарственных средств, соответствующий индивидуальному типу чувствительности микроорганизмов отдельного человека. Перед таким назначением больного подвергают особому тестированию на восприимчивость его организмом антибиотиков и других противотуберкулезных средств.

В среднем продолжительность лечения от лекарственно-устойчивого туберкулеза длится не менее года, но в тяжелых случаях оно может быть гораздо дольше. Соблюдение больным всех предписаний доктора в большинстве случаев приводит к избавлению организма от этой страшной болезни. В некоторых случаях спасает даже удаление пораженной доли легкого.

В лечении лекарственно-устойчивого туберкулеза хорошо помогает медведка. С помощью введенных в кровь больного туберкулезом лейкоцитов азиатской медведки удается существенно снизить количество бацилл Коха. Устойчивые к воздействию ядов туберкулезной палочки лейкоциты насекомого быстро «подплывают» к болезнетворным агентам и начинают пожирать их. Многочисленные исследования ученых во многих странах мира доказали положительный эффект лечения туберкулеза лейкоцитами медведки. Такой положительный результат есть минусовый ход для бацилл Коха.

Положительный результат в лечении описанного вида туберкулеза дает соблюдение докторами и больными следующих принципов:

• дисциплинарное поведение пораженного туберкулезом лица;
• тщательный контроль со стороны врачей;
• применение разных лекарственных комбинаций;
• непрерывный характер введения медикаментов;
• применение длительного курсового лечения.

Кроме всего прочего, больному рекомендуется соблюдать:

• здоровый режим дня;
• рациональное питание;
• чистоту одежды и помещения;
• режим проветривания комнаты;
• позитивный эмоциональный настрой.

Самолечение лекарственно-устойчивого туберкулеза приводит к образованию в организме человека новых мутаций микроорганизмов, справиться с которыми будет очень сложно. Поэтому не стоит ставить эксперименты над собственным здоровьем, а при подозрениях на описанную патологию обратиться за помощью к доктору.

Пройдите бесплатный онлайн-тест на туберкулез

Лимит времени: 0

Навигация (только номера заданий)

0 из 17 заданий окончено

Информация

Вы уже проходили тест ранее. Вы не можете запустить его снова.

Тест загружается...

Вы должны войти или зарегистрироваться для того, чтобы начать тест.

Вы должны закончить следующие тесты, чтобы начать этот:

Результаты

Время вышло

• Поздравляем! Вероятность того что вы более туберкулезом близиться к нулю.

  Но не забывайте так же следить за своим организмом и регулярно проходить медицинские обследования и никакая болезнь вам не страшна!
  Так же рекомендуем ознакомиться со статьей по .

• Есть повод задуматься.

  С точностью сказать, что вы болеете туберкулезом сказать нельзя, но такая вероятность есть, если это и не , то с вашим здоровьем явно что то не так. Рекомендуем вам незамедлительно пройти медицинское обследование. Так же рекомендуем ознакомиться со статьей по .

• Срочно обратитесь к специалисту!

  Вероятность того что вы поражены очень высока, но дистанционно поставить диагноз не возможно. Вам следуем немедленно обраться к квалифицированному специалисту и пройти медицинское обследование! Так же настоятельно рекомендуем ознакомиться со статьей по .

1. С ответом
2. С отметкой о просмотре

1. Задание 1 из 17

   1 .

   Связан ли ваш образ жизни с тяжелыми физическими нагрузками?

2. Задание 2 из 17

   2 .

   Как часто вы проходите тест на выявление туберкулеза(напр. манту)?

3. Задание 3 из 17

   3 .

   Тщательно ли соблюдаете личную гигиену (душ, руки перед едой и после прогулок и т.д.)?

4. Задание 4 из 17

   4 .

   Заботитесь ли вы о своем иммунитете?

5. Задание 5 из 17

   5 .

   Болели ли у Ваши родственники или члены семьи туберкулезом?

6. Задание 6 из 17

   6 .

   Живете ли Вы или работаете в неблагоприятной окружающей среде (газ, дым, химические выбросы предприятий)?

7. Задание 7 из 17

   7 .

   Как часто вы находитесь в помещении с сыростью или запыленными условиями, плесенью?

8. Задание 8 из 17

   8 .

   Сколько вам лет?

9. Задание 9 из 17

   9 .

   Какого вы пола?

Федеральное государственное учреждение «Новосибирский научно-исследовательский институт туберкулеза Министерства здравоохранения и социального развития»

Тема «Лекарственная устойчивость МБТ»

Исполнитель:

Клинический ординатор 1-ого года обучения

Абасов Тарлан Мамед Рагим оглы

Новосибирск2010

Лекарственная резистентность МБТ……………………………………. 3

Механизм и динамика формирования лекарственной устойчивости… 4

Методы диагностики лекарственной устойчивости…………………… 8

Лечение…………………………………………………………………… 10

Профилактика развития лекарственной устойчивости……………….. 22

Список литературы……………………………………………………… 24

Лекарственная резистентность МБТ.

Появление множественной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза стало серьезной угрозой эффективности противотуберкулезных программ во многих странах мира. В Российской Федерации распространение микобактерий, устойчивых к основным противотуберкулезным препаратам, является одной из главных проблем фтизиатрической службы. В 2007 г в Российской Федерацииу 13% больных с вновь выявленным туберкулезом до лечения была диагностирована множественная лекарственная устойчивость микобактерий. Приобретенная множественная лекарственная устойчивость в ряде регионов страны достигает 50-60% среди повторных случаев лечения туберкулеза. Излечение больных туберкулезом является главным компонентом национальной противотуберкулезной программы. Больной, который излечивается от туберкулеза, обрывает цепочку передачи инфекции. В тех случаях, когда пациенты не получают необходимого лечения и продолжают выделять микобактерий туберкулеза, происходит распространение инфекции в обществе в течение нескольких лет. У большинства больных туберкулезом можно достигнуть излечения, несмотря на наличие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ), сопутствующих заболеваний и развития побочных эффектов от приема лекарственных средств. Своевременно диагностированные больные с МБТ, чувствительными к основным противотуберкулезным препаратам, получают лечение в течение не менее 6 месяцев и практически всегда излечиваются от туберкулеза. Наиболее сложная ситуация возникает, когда у МБТ определяется устойчивость к основным противотуберкулезным препаратам. Больные с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) микобактерий туберкулеза - те, у которых диагностирована устойчивость МБТ к действию изониазида и рифампицина одновременно, с наличием или без наличия устойчивости к любым другим противотуберкулезным препаратам. Организация диагностики и лечения больных с множественной лекарственной устойчивостью МБТ требует значительных финансовых затрат в лабораторной диагностике, организации специализированного отделения для лечения данной категории больных, покупке противотуберкулезных препаратов второго ряда и лекарственных средств, для купирования побочных эффектов. Больные туберкулезом, выделяющие лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих лекарственно-резистентными возбудителями. Чем больше число больных, выделяющих лекарственно-устойчивые МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной лекарственной устойчивостью. По определению экспертов ВОЗ, лекарственно-устойчивый туберкулез – это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, устойчивых к одному и более противотуберкулезным препаратам. В последние годы в связи с ухудшением эпидемической ситуации существенно увеличилось число больных, выделяющих МБТ, устойчивые к основным противотуберкулезным препаратам. По данным ЦНИИ туберкулеза РАМН в 2008г. у 50% впервые выявленных и ранее не леченных противотуберкулезными препаратами больных в мокроте определялись лекарственно-устойчивые МБТ, из них у 27,7% имелась устойчивость к 2 основным противотуберкулезным препаратам – изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота выявления лекарственно-устойчивых МБТ возрастает до 95,5%. Феномен лекарственной устойчивости МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является лекарственная устойчивость. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется некоторое количество лекарственно-устойчивых мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере сокращения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством лекарственно-чувствительных и устойчивых МБТ. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. В клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких.

Механизм и динамика формирования лекарственной устойчивости .

Развитие лекарственной устойчивости у МБТ является результатом случайных генетических мутаций. В любой достаточно большой популяции МБТ существуют возникшие естественным путем микобактерии-мутанты. Подвижного фактора устойчивости, подобного плазмидам грамотрицательных палочек, в данном случае нет. Мутации не связаны между собой и происходят с низкой, но предсказуемой частотой в пределах 1-2 делений на 106- 108 МБТ. В Таблице 1 показаны коэффициенты и распространенность мутаций, обусловливающих устойчивость к четырем противотуберкулезным препаратам первого ряда.

Таблица 1. Коэффициенты и распространенность мутаций

Препарат	Коэффициент мутации	Распространенность мутации
Изониазид
Рифампицин
Стрептомицин
Этамбутол

Так как мутации не взаимосвязаны, одновременное использование нес-кольких препаратов (полихимиотерапия) предотвращает приобретение устойчивости. Мутировавшие штаммы с устойчивостью к медикаменту А (например к изониазиду), будут уничтожены препаратом Б (например рифампицином), а штаммы, резистентные к медикаменту Б, окажутся уничтоженными лекарственным препаратом А, и так далее. При тяже-лом туберкулезе полости распада могут содержать более чем 108 быст-ро делящихся, активных МБТ. Спонтанное возникновение мутаций, приводящих к сочетанию устойчивости к изониазиду и рифампицину, должно быть редким явлением - примерно 1018. Однако веро-ятность появления лекарственной устойчивости на фоне неадекватной химиотерапии резко увеличивается при первоначальном заражении штаммами с высоким содержанием лекарственно устойчивых МБТ. В связи с этим, больные с полостями распада в легких, где происходит быстрое размножение большого количества МБТ, подвержены более высокому риску приобретения устойчивости.

В клинической практике развитие значительной лекарственной устой-чивости почти во всех случаях является следствием неадекватного ле-чения. Неадекватное лечение, в свою очередь, может быть обусловлено несколькими причинами, в числе которых:

Несоблюдение больным режима лечения

Неправильное назначение схемы химиотерапии

Отсутствие необходимого ассортимента и количества химиопрепаратов

Сопутствующие заболевания, препятствующие созданию адек-ватных концентраций химиопрепаратов как в крови, так и в оча-гах туберкулезного поражения (синдром малабсорбции, фиборозно - склеротические процессы в легких, обструктивные болезни легких и другие)

Организационные просчеты противотуберкулезной программы.

Зачастую, несоблюдение больным режима лечения расценивают как наиболее широко распространенную причину приобретенной лекар-ственной устойчивости. В реаль-ной жизни наиболее вероятными предпосылками возникновения боль-шинства случаев приобретенной лекарственной устойчивости МВТ яв-ляются организационные недостатки многих противотуберкулезных программ, отсутствие медикаментов и врачебные ошибки. Больные, у которых развилась устойчивость к одному препарату, более подвержены дальнейшему приобретению устойчивости (таким образом, могут последовательно появиться устойчивые к нескольким препаратам штаммы МБТ). Больные, у которых развилась лекарственная устойчивость, могут стать источником распространения устойчивых штаммов МБТ, в результате чего у следующих больных, в свою очередь, будет выявлена уже сфор-мировавшаяся или «первичная» лекарственная устойчивость. Термины - первичная, приобретенная, моно-, поли - и множественная лекар-ственная устойчивость - традиционно используют в западной литера-туре и их определения представлены в Таблице 2. Несмотря на это, мно-гие фтизиатры-практики находят данные определения неадекватными. Например, если исследование лекарственной чувствительности не бы-ло произведено в начале лечения, то во многих случаях невозможно от-личить действительно приобретенную устойчивость от первичной, что приводит к бесполезности данных определений. Более того, часто пута-ют термины множественная лекарственная устойчивость и полирезистентность.

Таблица2: Типы лекарственной устойчивости.

Определения типов лекарственной устойчивости МБТ
Приобретенная лекарственная устойчивость	Устойчивость, выявленная у больного, получавшего до этого противотуберкулезное лечение в течение по меньшей мере одного месяца.
Первичная лекарственная устойчивость	Выявление устойчивых штаммов МБТ у больного, который ранее от туберкулеза не лечился, либо получал препараты не более одного месяца
Совокупная лекарственная устойчивость	Распространенность лекарственной устойчивости среди всех категорий больных туберкулезом, независимо от предшеству-ющего лечения, в данной стране (местности) в данном году.
Монорезистентность	Устойчивость к одному противотубер-кулезному препарату.
Полирезистентность	Устойчивость к двум и более противоту-беркулезным препаратам, за исключением случаев одновременной устойчивости к изониазиду и рифампицину.
Множественная лекарственная устойчивость	Устойчивость, как минимум, к изониазиду и рифампицину.

Российская Федерация претерпевает широкие социально-экономичес-кие и политические изменения, масштаб и глубина которых вызывает серьёзные последствия для всех слоев общества. Значительный удар был нанесен здоровью населения, что привело к резкому ухудшению ос-новных показателей состояния здоровья. В ходе всесторонних социаль-но-экономических трансформаций противотуберкулезная работа была серьезно подорвана и в настоящее время ситуация с туберкулезом в Российской Федерации достаточно серьезна.

Российская Федерация обладает завидной инфраструктурой противоту-беркулезной службы и долгой историей эффективной борьбы с ТБ. Программа борьбы с ТБ имеет вертикальную структуру с широкой сетью учреждений. Несмотря на это, организационные изменения сис-темы здравоохранения, одновременно с сокращением бюджета, резко снизили способность системы справляться с увеличивающимся количе-ством больных ТБ. Еще в 1990-х годах существовала нехватка противо-туберкулезных препаратов и начиная с середины 1990-х годов, с удвоением количества больных, положение резко ухудшилось.

Проведенные в 1998-99 годах в двух областях Российской Федерации исследования показали, что уровень МЛУ-ТБ в них выше среднего. Так, в Ивановской области 9% впервые выявленных больных и 25.9% ра-нее лечившихся имели МЛУ-ТБ. Аналогичные показатели распростра-ненности МЛУ-ТБ отмечены и в Томской области: 6.5% среди впервые выявленных больных и 26.7% среди ранее лечившихся.

Распространенность ТБ в пенитенциарных учреждениях Российской Федерации остается достаточно высокой, несмотря на значительное снижение за последние 5 лет. В конце 90-х годов смертность от ТБ в местах заключения почти в 30 раз превышала смертность среди осталь-ного населения, а заболеваемость - в 54 раза. Уровень МЛУ-ТБ достигал угрожающих значений. Примерно 10% заключенных имели активный ТБ, и до 20% из них - МЛУ-ТБ.

Стоит отметить, что многочисленные отчеты демон-стрируют удручающие результаты лечения больных с сочетанием МЛУ- ТБ и ВИЧ-инфекции. Быстрое установление диагноза и начало лече-ния больного с комбинированной инфекцией, возможно, снизит урон от таких вспышек заболевания. Можно ожидать, что растущая эпидемия ВИЧ-инфекции в Российской Федерации еще внесет свой вклад в расп-ространение ТБ и МЛУ-ТБ. Неотложный характер ситуации требует незамедлительных действий в эффективном партнерстве с различными международными организаци-ями, включая ВОЗ, Всемирный Банк и неправительственные организа-ции. Учитывая опыт действующих пилотных проектов борьбы с ТБ и привлечение новых ресурсов, можно надеяться, что Российская Феде-рация будет в состоянии решить множество серьезных проблем, стоя-щих перед здравоохранением страны, включая и проблему МЛУ-ТБ.

Полноценная программа DOTS в Томской области реализуется с 1996 года, однако эффективная программа лечения МЛУ-ТБ в Томской об-ласти началась лишь в 2000 году. К этому моменту в гражданском сек-торе насчитывалось более 600, а в пенитенциарном - около 200 боль-ных с МЛУ-ТБ. К концу 2002 года в программу было включено 256 боль-ных, из них более 100 больных в пенитенциарном учреждении г. Томс-ка, ИК № 1. Предварительные результаты продемонстрировали, что по-казатель излечения может превысить 80%. Однако, по прогнозам, да-же если все больные получат соответствующее лечение, понадобится несколько лет для того, чтобы увидеть значительное снижение как ТБ так и МЛУ-ТБ.

Методы диагностики лекарственной устойчивости.

Выявление больных с множественной лекарственной устойчивостью может основываться на разных методиках. Тестирование на питательных средах лекарственной чувствительности микобактерий к противотуберкулезным препаратам остается ключевым фактором выбора стратегии лечения. Схема химиотерапии основывается на результатах теста лекарственной чувствительности. От сроков диагностики МЛУ зависит своевременное назначение противотуберкулезной химиотерапии. Следовательно, для региональной противотуберкулезной программы важно правильно и рационально организовать диагностику устойчивости к основным противотуберкулезным препаратам.Перед началом лечения больных туберкулезом легких мокрота должна быть исследована трехкратно на МБТ методом прямой бактериоскопии и методом посева. Можно проводить исследования двух посевов на твердые среды и одного посева на жидкие питательные среды. В таком случае результат тестирования на устойчивость к препаратам первого ряда будет получен через 3-4 недели. При использовании непрямого метода абсолютных концентраций на твердых средах в большинстве случаев исследования лекарственная устойчивость определяется в течение 8-12 недель. Прямой метод предусматривает непосредственное использование полученного образца мокроты для тестирования лекарственной чувствительности. Если мокроту для прямого метода собирают у больных туберкулезом легких, у которых диагностированы МБТ методом микроскопии, то в таком случае повышаются чувствительность и специфичность метода и ускоряется диагностика МЛУ туберкулеза до 4-8 недель.В России для метода посева на твердые среды организован внешний контроль качества, что позволяет использовать его как стандарт диагностики устойчивости к препаратам первого ряда. Точность результатов тестирования лекарственной чувствительности варьирует в зависимости от лекарственных препаратов. Так, наиболее достоверные результаты отмечаются при тестировании чувствительности к рифампицину и изониазиду, менее надежные к этамбутолу и стрептомицину. Определение чувствительности к препаратам второго ряда необходимо проводить всем больным при выявлении устойчивости к препаратам первого ряда. Тестирование чувствительности к препаратам второго ряда сложнее, чем к некоторым препаратам первого ряда. В настоящее время внешнего контроля качества к определению чувствительности к препаратам второго ряда не существует, поэтому врачи должны понимать, что тестирование указывает на вероятность того, в какой степени данный препарат окажется или не окажется эффективным. Если полученная устойчивость к препаратам второго ряда повторяется два и более раз при исследованиях на твердых средах, вероятность отсутствия эффективности препарата при лечении туберкулеза чрезвычайно высока. Определение устойчивости к препаратам второго ряда позволяет диагностировать широкую и тотальную лекарственную устойчивость. Широкая лекарственная устойчивость - это МЛУ микобактерий туберкулеза, которые также устойчивы к какому-либо препарату из группы фторхинолонов и одному или большему числу инъекционных препаратов (канамицину, амикацину и капреомицину).Быстро внедряющиеся в практику здравоохранения молекулярно-биологические методы диагностики не позволяют пока использовать их как стандарт определения МЛУ вследствие отсутствия внешнего контроля качества и в некоторых методиках высокой специфичности. При улучшении специфичности методов молекулярной диагностики и внедрении внешнего контроля качества эти методы лекарственной чувствительности станут основным стандартом быстрой (1-2 дня) диагностики МЛУ МБТ.

Повышение эффективности лечения туберкулеза, вызванного лекарственно-устойчивыми МБТ, возможно за счет использования ускоренных методов обнаружения лекарственной устойчивости МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии, отменив препараты, к которым выявлена устойчивость МБТ, и назначить противотуберкулезные средства, к которым чувствительность сохранена. Исследование лекарственной устойчивости МБТ непрямым методом осуществляют после получения культуры МБТ, выделенных от больного, что требует от 30 до 45 суток. Коррекция химиотерапии в таком случае носит отсроченный характер и проводится, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии. Лекарственную устойчивость МБТ в настоящее время определяют методом абсолютных концентраций, который основан на добавлении в плотную питательную среду Левенштейна–Йенсена стандартных концентраций противотуберкулезных препаратов, которые принято называть предельными. Для изониазида она составляет 1 мкг/мл, рифампицина – 40 мкг/мл, стрептомицина – 10 мкг/мл, этамбутола – 2 мкг/мл, канамицина – 30 мкг/мл, амикацина – 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) – 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) – 5 мкг/мл, циклосерина – 30 мкг/мл и пиразинамида – 100 мкг/мл. Определение лекарственной устойчивости МБТ к пиразинамиду проводят на специально приготовленной яичной среде с рН 5,5–5,6. Культура МБТ считается устойчивой, если в пробирке выросло более 20 колоний. Применение прямого метода определения лекарственной устойчивости МБТ возможно при массивном бактериовыделении и осуществляется путем посева исследуемого материала на питательные среды, содержащие противотуберкулезные препараты, без предварительного выделения культуры МБТ. Результаты его учитываются на 21-28-й день, что позволяет раньше провести коррекцию химиотерапии. В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы BACTEC – 460 TB (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), который позволяет выявлять лекарственную устойчивость МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H20 через 8–10 дней.

Лечение.

Выбор схемы химиотерапии осуществляется в соответствии с приказом Минздрава России № 109 от 21.03.03. Существует три вида стратегий лечения больных с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий.

Первая стратегия - это стандартизованное лечение. Схема химиотерапии разрабатывается на основе репрезентативных данных о лекарственной устойчивости у различных групп больных (новый случай, рецидив заболевания и др.) в данном регионе. Индивидуализированная стратегия химиотерапии туберкулеза с МЛУ МБТ основывается на результатах тестирования чувствительности к препаратам первого и второго ряда и на предшествующих сведениях о принимавшихся противотуберкулезных препаратах. Эмпирическая стратегия лечения при подборе химиопрепаратов учитывает контакт с больным МЛУ МБТ, до получения собственных результатов лекарственной чувствительности. В настоящее время во многих туберкулезных программах используется стандартизованное или эмпирическое лечение с переходом на индивидуализированную терапию. Схема химиотерапии больных с МЛУ МБТ включает две фазы лечения: интенсивной терапии и продолжения лечения. Химиотерапия должна предусматривать назначение не менее четырех, а чаще всего пяти лекарственных препаратов, к которым сохранена лекарственная чувствительность и имеется убежденность в эффективности лекарств. Лекарственные препараты должны приниматься под непосредственным контролем медицинского или специально подготовленного персонала в течение 6 дней в неделю. Дозы лекарственных средств определяются в зависимости от веса больного. Препараты группы аминогликозидов, полипептидов, фторхинолонов, этамбутол, пиразинамид следует принимать в одной суточной дозе. Препараты второго ряда - протионамид, циклосерин и ПАСК - назначаются дробно на стационарном этапе лечения и однократно при амбулаторном лечении, если больной одномоментно может принять все лекарственные средства. Фаза интенсивной терапии подразумевает использование инъекционного препарата аминогликозидов (канамицина, амикацина или стрептомицина) или полипептида (капреомицина) не менее 6 месяцев лечения до 4-6 отрицательных посевов и заканчивается отменой данного антибиотика. Продолжительность лечения по рекомендациям «Руководства по программному лечению лекарственно-устойчивого туберкулеза» (ВОЗ, 2008) должна составлять 18 месяцев после прекращения бактериовыделения методом прямой бактериоскопии. Учитывая вышеуказанные принципы назначения химиотерапии больных с МЛУ МБТ, необходимо провести отбор лекарственных препаратов для схемы химиотерапии следующим образом:

1. Препараты первого ряда, к которым сохранена чувствительность, должны быть включены в схему химиотерапии. Определение чувствительности к пиразинамиду требует особых методик, которые редко используются в региональных референс-лабораториях, поэтому пиразинамид всегда включается в схему химиотерапии, но не учитывается среди 5 препаратов с известной лекарственной чувствительностью. Этамбутол включается в схему химиотерапии, если к нему сохранена лекарственная чувствительность МБТ.

2. Выбор инъекционного препарата основывается на более высокой эффективности, наличии побочных эффектов и стоимости лекарства. Наиболее эффективным является стрептомицин, если к нему сохранена чувствительность МБТ. Дешевым препаратом является канамицин, который имеет перекрестную устойчивость с амикацином. В сравнении с другими инъекционными препаратами назначение капреомицина предпочтительнее вследствие низкого процентного соотношения количества больных с устойчивостью к данному полипептиду и наличия меньшего количества побочных эффектов. В то же время это один из наиболее дорогостоящих препаратов.

3. Среди фторхинолонов по эффективности и себестоимости наиболее предпочтительным противотуберкулезным препаратом является левофлоксацин. В настоящее время при лечении туберкулеза с МЛУ МБТ при сохраненной чувствительности микобактерий к офлоксацину часто используется данный фторхинолон. Он соответствует параметрам себестоимости и эффективности.

4. Из четвертой группы противотуберкулезных препаратов в лечении используются два или все три бактериостатических препарата: протионамид, циклосерин, ПАСК.

Таким образом, схема химиотерапии для больного с множественной лекарственной устойчивостью часто является стандартизированной. В период фазы интенсивной терапии она состоит из 6 препаратов. На фазе продолжения лечения больные МЛУ МБТ получают схемы химиотерапии без инъекционного препарата не менее 12 месяцев, чтобы общий срок лечения составлял 24 месяца.

В период лечения ежемесячно исследуется мокрота на МВТ- дважды методом прямой бактериоскопии и методом посева. Для мониторинга побочных эффектов противотуберкулезных препаратов ежемесячно в период фазы интенсивной терапии проводят исследование креатинина, калия в сыворотке крови и аудиометрию. Весь период лечения, ежемесячно проводят исследования общего анализа крови, мочи, билирубина, трансаминаз, мочевой кислоты и электрокардиографию. Первое исследование тиреотропного гормона проводят через 6 месяцев лечения и затем повторяют каждые 3 месяца до окончания химиотерапии.

Система регистрации и отчетности больных с МЛУ МВТ необходима для мониторинга предупреждения распространения микобактерий с лекарственной устойчивостью и формирования широкой, тотальной резистентности МВТ. Для мониторинга эффективности лечения используется карта лечения МЛУ МВТ, в которой регистрируется, из какой группы больных был диагностирован туберкулез с МЛУ, бактериовыделение, определение лекарственной чувствительности каждой культуры МВТ и исходы лечения. Информационная система необходима для точной регистрации всех больных с лекарственной устойчивостью микобактерий, поэтому важно регистрировать больных из новых случаев, рецидивов заболевания, из группы - лечение после прерванного курса химиотерапии, после неэффективного первого курса химиотерапии и после неэффективного повторного курса химиотерапии. Важно регистрировать больных ссочетанной ВИЧ-инфекцией и МЛУ МВТ, так как эффективность лечения данной категории больных чрезвычайно низка и требуются неотложные мероприятия по предупреждению распространения туберкулеза среди ВИЧ-инфицированных, а также вируса иммунодефицита среди больных туберкулезом. Результаты лечения больных с МЛУ МВТ определяются через 24 месяца лечения и соответствуют результатам, указанным в приказе Минздрава России № 50 от 13.02.04: эффективный курс химиотерапии, подтвержденный микроскопией, посевом мокроты и клинико-рентгенологическими методами; неэффективный курс химиотерапии, подтвержденный микроскопией, посевом мокроты и клинико-рентгенологическими методами; прерванный курс химиотерапии; смерть от туберкулеза; больной выбыл; диагноз туберкулеза снят.

Важность проблемы диагностики и лечения множественного лекарственно-устойчивого туберкулеза обусловлена не только предупреждением его распространения, но и предотвращением возникновения случаев с широкой и тотальной лекарственной устойчивостью, стратегия лечения которой не будет разработана в ближайшие годы, до появления новых противотуберкулезных препаратов.

Другая не менее важная задача – правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких с использованием комбинации из 4–5 основных противотуберкулезных препаратов до получения данных лекарственной устойчивости МБТ. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной лекарственной устойчивости МБТ бактериостатическое действие окажут 2 или 3 химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии, при лечении впервые выявленных больных и назначение им в большинстве случаев только 3 химиопрепаратов является грубой врачебной ошибкой, что, в конечном счете, ведет к формированию вторичной лекарственной устойчивости МБТ. Наличие у больного туберкулезом легких лекарственно-резистентных МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и к летальным исходам. Особенно тяжело протекают поражения легких, вызванные полирезистентными МБТ, которые устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину, т.е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. Множественная лекарственная устойчивость МБТ является на сегодня наиболее тяжелой формой бактериальной устойчивости, а специфические поражения легких, вызванные такими микобактериями, называются полирезистентным туберкулезом легких. Лекарственная устойчивость МБТ имеет не только клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных обходится намного дороже, чем больных с МБТ, чувствительными к основным химиопрепаратам. Разработка лечения лекарственно-резистентного туберкулеза легких является одним из приоритетных направлений современной фтизиатрии. Для проведения эффективной химиотерапии больных хроническими формами туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью МБТ используют комбинации резервных противотуберкулезных препаратов, включающие пиразинамид и этамбутол, к которым медленно и довольно редко формируется вторичная лекарственная устойчивость. Все резервные препараты обладают довольно низкой бактериостатической активностью, поэтому общая длительность химиотерапии у больных с хроническим фиброзно-кавернозным туберкулезом легких и множественной лекарственной устойчивостью МБТ должна составлять не менее 21 мес. При отсутствии эффекта от проводимой химиотерапии резервными противотуберкулезными препаратами возможно применение хирургических методов лечения, наложение лечебного искусственного пневмоторакса или пневмоперитонеума. Оперировать следует после максимально возможного сокращения микобактериальной популяции, что определяется с помощью микроскопии или культурального исследования мокроты. После операции следует продолжать применять тот же режим химиотерапии минимум 18–20 мес. Лечебный искусственный пневмоторакс должен продолжаться у больных полирезистентным туберкулезом легких не менее 12 мес. Повышение эффективности лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких в значительной степени зависит от своевременной коррекции химиотерапии и применения противотуберкулезных препаратов, к которым сохранена чувствительность. Для лечения больных лекарственно-устойчивым и, особенно, полирезистентным туберкулезом легких необходимо использовать резервные препараты: протионамид (этионамид), амикацин (канамицин), офлоксацин. Эти препараты в отличие от основных (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин) намного более дорогостоящие, менее эффективные и имеют много побочных эффектов. Они должны быть доступны только для специализированных противотуберкулезных учреждений.

На сегодняшний день во фтизиатрической среде существует вполне обоснованное понимание того, что распространение лекарственной устойчивости является интегральной характеристикой эффективности проводимых противотуберкулезных мероприятий. Причины распространения лекарственной устойчивости относятся к разным уровням эпидемического процесса и управляются на разных уровнях организации лечебно-профилактической деятельности. Мониторинг лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза является важнейшей частью контроля над распространением этого инфекционного заболевания. Это понятие трактуется в довольно широких пределах, однако, собираемые статистические данные о лекарственной устойчивости возбудителя не отражают глубину существующей проблемы. К тому же, отсутствие на сегодняшний день единых принципов организации мониторинга туберкулеза с лекарственной устойчивостью в Российской Федерации ведет к искажению реальной картины и несопоставимости информации, получаемой из разных регионов. С 1999 г. в государственной статистической отчетности введен показатель распространения множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) среди впервые выявленных больных. Однако до сегодняшнего дня не установлены правила регистрации и учета таких больных, правила расчета показателей территориальной распространенности туберкулеза с лекарственной устойчивостью, а также не задействованы в необходимом объеме механизмы обеспечения достоверности результатов исследований. В течение последних 15 лет неоднократно исследовалось распространение туберкулеза с лекарственной устойчивостью в различных регионах Российской Федерации. Однако агрегация данных по территориальному принципу или в динамике фактически оказалась невозможной, поскольку нет единых принципов организации мониторинга лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза. Достоверность показателя лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза основывается на соблюдении трех основных принципов: унифицированность используемых понятий и терминов, обеспечение репрезентативности исходных данных для расчета показателей территориальной лекарственной устойчивости и обеспечение достоверности лабораторных данных. Важнейшим понятием при описании инфекционного процесса является устойчивость циркулирующего штамма возбудителя, выделенного у впервые выявленного больного туберкулезом в период диагностики, т.е. до начала лечения. Другим важнейшим понятием является устойчивость возбудителя, приобретаемая в процессе лечения. На практике же активно используется понятие первичной устойчивости. Однако при отсутствии правил учета первичной устойчивости этот показатель не эффективен. Понятие первичной устойчивости стало собирательным: оно включало как реальную первичную устойчивость МБТ у впервые выявленных больных, так и лекарственную устойчивость МБТ у впервые выявленных больных в ходе химиотерапии (по сути – приобретенная лекарственная устойчивость). При отсутствии строгого контроля зачастую на учет как впервые выявленные также брались больные с предшествующей историей противотуберкулезной химиотерапии. Не редко оказывалось, что данные о территориальной распространенности лекарственной чувствительности, собираемые в оргметодотделах, и получаемые в бактериологических лабораториях, существенно не совпадали в силу разного учета больных как впервые выявленных. Иногда в отдельных территориях статистические показатели принимали парадоксальное значение. Например, эффективность лечения больных с МЛУ оказывалась выше, чем показатели для впервые выявленных больных; распространенность МЛУ среди больных с рецидивами была ниже, чем среди впервые выявленных больных. В процессе кураторских визитов и бесед с фтизиатрами выяснялось, что иногда статус МЛУ больного определялся по клиническим результатам (так называемая «клиническая» устойчивость), что является недопустимым для определения эпидемиологических показателей. Таким образом, при формировании показателей распространения лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза необходимо строго использовать понятия, описанные в регламентирующих документах. Существует три группы терминов, используемых при описании распространения лекарственной устойчивости. В первую группу входят понятия для характеристики больных, для которых проводятся тесты на лекарственную устойчивость. К ним относятся пациенты с бактериовыделением, установленным методом посева:

Ранее не леченный больной – впервые выявленный больной, зарегистрированный на лечение, ранее не принимавший противотуберкулезные препараты или принимавший их менее одного месяца.

Ранее леченный больной – пациент, зарегистрированный на повторное лечение, который ранее принимал противотуберкулезные препараты в течение периода, превышающего один месяц.

Для оценки показателей исходов химиотерапии группа ранее леченных больных разбивается на:

Ранее леченный больной с рецидивом туберкулеза и остальные случаи повторного лечения.

Ко второй группе относятся понятия, характеризующие штаммы микобактерий туберкулеза, выделенные от одного больного, по результатам тестов на лекарственную чувствительность:

Лекарственная устойчивость МБТ (ЛУ МБТ) – наличие лекарственно устойчивых штаммов МБТ в выделенной культуре.

Первичная лекарственная устойчивость - устойчивость МБТ у впервые выявленного больного, ранее не леченного или принимавшего противотуберкулезные препараты менее одного месяца (относится к ранее не леченным больным).

Вторичная лекарственная устойчивость - устойчивость МБТ у пациентов после противотуберкулёзной терапии, проводимой в течение месяца и более, на момент регистрации повторного курса химиотерапии (относится к ранее леченным больным).

Комбинированная лекарственная устойчивость – наличие у пациента культуры МБТ, устойчивой к более чем одному противотуберкулезному препарату, за исключением множественной лекарственной устойчивости.

Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ)– наличие у пациента культуры МБТ, устойчивой как минимум к изониазиду, рифампицину, офлоксоцину и одному из внутривенных противотуберкулезных препаратов (каномицин или каприомицин).

Спектр лекарственной устойчивости – характеристика МБТ по устойчивости к каждому из противотуберкулезных препаратов первого и/или второго ряда.

В третью группу терминов входят показатели лекарственной чувствительности популяции микобактерий туберкулеза, циркулирующей на определенной территории. К ним относятся:

Частота первичной лекарственной устойчивости. Показатель рассчитывается как отношение количества впервые выявленных больных туберкулёзом с первичной лекарственной устойчивостью к числу всех впервые выявленных больных, которым проводили исследование на лекарственную чувствительность, и характеризует эпидемиологическое состояние популяции возбудителя туберкулёза.

Частота лекарственной устойчивости среди ранее леченых случаев туберкулеза. Показатель рассчитывается как отношение количества устойчивых культур МБТ к числу штаммов, исследованных на наличие лекарственной устойчивости у больных, зарегистрированных на повторное лечение после неудачного курса химиотерапии или рецидива. По сути является показателем приобретенной устойчивости на момент регистрации больных на повторное лечение.

Частота множественной и широкой лекарственной устойчивости рассчитывается аналогичным образом для отдельных групп больных (впервые выявленных, ранее леченных больных и ранее леченных больных с рецидивами)

Следует отметить, что приведенные термины приняты и используются в международной практике (Всемирной организацией здравоохранения, Международным союзом борьбы с туберкулезом и заболеваниями легких, Комитетом зеленого света и др.), что позволяет получать сопоставимые результаты и находиться в одном формате исследований. Следует обратить внимание на то, что среди всех получаемых лабораторией результатов по лекарственной чувствительности для расчета эпидемиологических показателей учитываются только результаты, полученные из диагностического материала на первом месяце после регистрации больного для лечения. Обычно предполагается, что учет всех собранных данных по территории означает их репрезентативность, но в случае с определением показателей лекарственной чувствительности МБТ это не всегда так.

Во-первых, в силу многоступенчатости процесса получения данных реальные эпидемические процессы отражаются в искаженном виде (эффективность выявления бактериовыделителей в лучших случаях составляет 70%, а часто - менее 50%; охват тестами на лекарственную устойчивость составляет 70-90% всех бактериовыделителей; кроме того, результаты теста на лекарственную чувствительность являются следствием качества лабораторной работы, которое зачастую не контролируется).

Во-вторых, на практике отсутствие данных по бактериовыделению и по лекарственной чувствительности, как правило, отождествляется с отрицательными результатами исследований.

В-третьих, выявление бактериовыделителей по территории субъекта РФ, как правило, идет не равномерно, поэтому представленность таких данных для учета распространенности лекарственной чувствительности может не отражать реальные эпидемиологические процессы. Несоблюдение принципа репрезентативности исходных данных приводит к неестественному разбросу значений показателя распространения туберкулеза с МЛУ в различных субъектах России, как это видно в статистических отчетах за последние годы.

Так, например, разброс распространения МЛУ составлял в 2006 году от 3% (Смоленская, Курская, Амурская области, Краснодарский край) до 80% (Эвенкийский АО). В свете вышесказанного, при расчете территориального показателя необходимо из стихийно получаемой выборки больных сформировать вторичную выборку по принципу равномерной представленности больных из отдельных районов (репрезентативности по районам). На практике это означает следующее. Во-первых, необходимо рассчитать квоты на число включаемых в анализ больных для каждого района (где проводятся бактериологические исследования) на основе показателей заболеваемости в районах и числа выявленных бактериовыделителей. То есть, для расчета территориального показателя лекарственной устойчивости должна формироваться вторичная выборка из всех имеющихся результатов определения лекарственной устойчивости. В районе с наименьшим числом бактериовыделителей в расчет показателей включаются приемлемые результаты всех проведенных исследований. Квоты для остальных районов рассчитываются в соответствии с принципом равномерной представленности больных из всех районов. В этом случае общее число исследований, включаемых в расчет показателей, будет меньше имеющегося числа больных с результатами лекарственной чувствительностью. В выборку для расчета территориального показателя результаты включаются с соблюдением пропорции положительных результатов. Например, пусть в трех районах какого-то региона уровень заболеваемости населения туберкулезом составляет 50, 70 и 100 больных на 100 тыс. населения, при этом район с наибольшей заболеваемостью является самым маленьким. Предположим, в этих районах выявлено 70, 50 и 40 больных, при этом число бактериовыделителей составляет 40, 40 и 20 человек (Табл. 3).

Таблица 3

Пример расчета территориального показателя лекарственной устойчивости среди впервые выявленных больных

Заболеваемость (на 100 тыс. населения)
Число выявленных больных
Число бактериовыделителей
Число больных с лекарственной устойчивостью
Всего число тестов
Число положительных тестов
Показатель ЛУ С соблюдением принципа репрезентативности 31,8% Без соблюдения принципа репрезентативности 21%

Наименьшее число бактериовыделителей выявлено в третьем районе, поэтому расчет квот будет осуществляться на основе соотношений, найденных для третьего района. Так, при уровне заболеваемости 100 учитывается 20 бактериовыделителей, тогда при уровне заболеваемости 50 должно учитываться 10 бактериовыделителей, а при уровне заболеваемости 70 – 14 бактериовыделителей. Среди учитываемых результатов тестов на лекарственную чувствительность доля положительных для каждого региона должна сохраняться. То есть, в первом районе при соотношении положительных и отрицательных результатов теста как 1:7 в квоту войдет 1 положительный и 9 отрицательных результатов. Во втором районе при соотношении положительных и отрицательных результатов теста как 3:16 в квоту войдет 3 положительных и 11 отрицательных результатов. Тогда величина территориального показателя лекарственной чувствительности, полученная с соблюдением принципа репрезентативности данных по районам, будет на треть больше, чем его оценка на основе всех собранных результатов тестов. Такой подход предусматривает ведущую роль оргметодотделов федеральных и территориальных противотуберкулезных учреждений при организации мониторинга показателей распространения лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза. Учет территориальной репрезентативности должен проводиться для оценки показателя у впервые выявленных больных. Целесообразность учета территориальной репрезентативности при оценке показателя ЛУ у ранее леченных больных должен быть предметом отдельного исследования, поскольку приобретенная устойчивость МБT к противотуберкулезным препаратам в большей мере зависит от качества лечения, нежели является характеристикой эпидемиологической ситуации. Для бактериологических лабораторий это также означает дополнительный этап классификации результатов. Следует добавлять маркировку для тех результатов, которые могут быть включены оргметодотделами во вторичную выборку для расчета территориальных показателей лекарственной устойчивости. К ним относятся только те результаты, которые удовлетворяют требованиям обеспечения достоверности лабораторных исследований. Это означает соблюдение следующих правил:

Не включать результаты лекарственной чувствительности при объеме роста МБТ менее 5 КОЕ при первичном посеве, поскольку при таком количестве выросших колоний результаты устойчивости имеют недостаточную точность и большом числе случаев (от 10 до 30% в зависимости от препарата) не совпадают при повторном тесте на лекарственную чувствительность.

Не включать результаты лекарственной чувствительности в случае регистрации критической чувствительности МБТ (когда рост на пробирке с противотуберкулезным препаратом близок к 20 КОЕ), что также ведет к большим ошибкам при повторных тестах на лекарственную чувствительность (до 25%).

Репрезентативность данных означает не только их контролируемое количество, но и соблюдение единого порядка их получения во всех регионах. Сбор исходных данных должен осуществляться в районных туберкулезных диспансерах и микробиологических лабораториях, на базе которых проводится лечение больных. Исследование лекарственной чувствительности МБТ для больных с целью формирования показателей должно осуществляться преимущественно в центральных территориальных (региональных) лабораториях.Там же должна проводиться видовая идентификация культур для всех больных.

Система обеспечения достоверности лабораторных данных является многоуровневой скоординированной системой контроля организационных, лабораторных, статистических методов. Она заключается в контроле качества ведения документации, внутрилабораторном контроле качества исследований, внешнем контроле качества исследований, контроле оценок статистических показателей.В нашей стране контролю качества ведения документации уделяется недостаточно внимания, хотя практика обеспечения качества данных принята во всем мире. Она включает в себя как минимум: проведение регулярной сверки собираемой учетной информации в организационно-методических отделах и бактериологических лабораториях на территориальном уровне; как правило, 1 раз в 2 -4 недели, в зависимости от объема данных; ведение территориального регистра всех больных с МЛУ и ШЛУ; выборочный контроль передаваемых данных, на федеральном и региональном уровнях (выборочный контроль списков больных с МЛУ и ШЛУ, а также некоторой выборки больных с чувствительными и устойчивыми культурами МБТ). Из-за отсутствия твердых требований к качеству лабораторных исследований достоверность их результатов в некоторых случаях невозможно оценить объективно. Согласно официальным данным, более 380 микробиологических лабораторий проводят анализы на чувствительность возбудителя туберкулеза к противотуберкулезным препаратам, но при этом в разных лабораториях применяются методики, результаты которых могут оказаться несопоставимыми между собой. Во многих случаях лабораторные данные о лекарственной чувствительности МБТ получают без соблюдения лабораторных стандартов.Помимо формальных требований к качеству лабораторных исследований необходимо учитывать особенности методик проводимых тестов, объективно не позволяющих достичь требуемой точности исследований (95%). В первую очередь это касается олигобациллярных больных, которых необходимо исключать из расчета территориальных показателей лекарственной устойчивости. По данным обследования лабораторий, проведенного в ходе кураторских визитов и анкетирования, используемые в бактериологических лабораториях критические концентрации препаратов для определения лекарственной чувствительности МБТ вдвое отличались как в одну, так и в другую сторону от рекомендуемых стандартов. Было выяснено, что правила расчетов разведения препаратов для постановки тестов в большинстве лабораторий не соблюдаются, что ведет к искажению результатов. Чтобы не превысить задаваемую ошибку измерения, необходимо:

обеспечение точности результатов тестов на лекарственную чувствительность не менее 95% соответствия результатов тестов к изониазиду и рифампицину и не менее 85% соответствия результатов тестов к этамбутолу и стрептомицину, для чего необходимо обеспечить регулярное участие лаборатории в циклах внешней оценки качества на основе тест-панели аттестованных культур МБТ;

минимизация ошибки лабораторного определения ЛУ МБТ (не более 5% для штаммов МБТ с МЛУ) независимо от используемого метода, для чего следует максимально централизовать исследования на ЛУ МБТ. При этом все лаборатории должны участвовать в циклах внешней оценки качества.

Очевидно, что во всех регионах лабораторные тесты на лекарственную чувствительность МБТ должны проводиться по единой стандартизованной методике и, преимущественно, в головных территориальных лабораториях ПТУ субъектов Федерации. Значимость проблемы качества лабораторных исследований определяется сложностью метода определения лекарственной чувствительности МБТ. От процедуры получения мокроты от больного до заключения бактериологической лаборатории о чувствительности или устойчивости выделенной культуры МБТ выполняется ряд отдельных последовательных процедур. На каждой из них есть своя вероятность ошибки. Накопленная ошибка к моменту получения результата теста в настоящее время составляет около 30%. В лучшем случае при устранении ошибок, зависящих от качества лабораторной работы, накопленная ошибка составит 10%, на самом деле достижимым можно считать уровень ошибки для разных противотуберкулезных препаратов от 12 до 17% (Табл. 4)

Таблица 4

Формирование накопленной ошибки определения лекарственной устойчивости образца от одного больного

Процедуры(и источники ошибки)	Вероятность ошибки, %
	Реальная ситуация	Идеальная ситуация	Достижимая ситуация
1 Подготовка диагностического материала (неточность концентраций для деконтаминантов)
2 Использование нестандартных питательных сред (разная высеваемость чувствительных и устойчивых культур)
3 Соблюдение температурного режима (потеря культур)
4 Подготовка пробирок со средами и противо-туберкулезными препаратами (качество сред и реактивов, неточность концентраций)
5 Учет олигобациллярных культур (в пересчете на все культуры)
6 Учет культур с критической чувствительностью (в пересчете на все тесты
Накопленная ошибка (%)

Рассмотренная ситуация подчеркивает важность проблемы обеспечения высокого качества работы бактериологических лабораторий и постановки ими тестов на лекарственную чувствительность микобактерий. Для обеспечения качества лабораторных данных о лекарственной чувствительности во всех регионах страны, требуется создать гарантированную систему постоянного контроля качества лабораторных исследований для бактериологических лабораторий ПТУ. Контроль качества исследований должен осуществляться на всех уровнях. Все бактериологические лаборатории должны проводить тесты внутренней и внешней оценки качества исследований. Внешняя оценка качества исследований в лабораториях должна проводиться как на основе единой референс-панели штаммов МБТ, так и в форме выборочного контроля культур. При наличии неудовлетворительных результатов внешней оценки качества исследований расчет среднероссийских показателей должен проводиться дважды: с учетом и без учета результатов исследований в субъектах РФ, в которых были такие результаты. Для обеспечения качества лабораторных исследований на федеральном уровне необходима постоянно действующая система внешнего контроля качества, интегрированная в международную систему внешней оценки качества лабораторной диагностики туберкулеза. Сложившаяся на сегодняшний день практика подготовки тест-панели культур МБТ для ФСВОК бактериологами общего профиля, без достаточного опыта во фтизиобактериологии, приводит к определенным системным ошибкам в результате использования иных методик определения лекарственной чувствительности, несоблюдения правил подготовки питательных сред, пересева культур МБТ и т.д. К тому же, курирующие лаборатории лишаются возможности оказывать помощь в этом разделе работ. Таким образом, для обеспечения достоверности оценки показателя распространенности ЛУ МБТ необходимо строгое соблюдение технологии формирования показателя. На сегодняшний день это означает необходимость ряда дополнений в организацию противотуберкулезной службы. Необходимо введение дополнительных функций для оргметодотделов и для бактериологических лабораторий как в головных противотуберкулезных учреждениях, так и федеральных профильных НИИ. Правила сбора репрезентативных данных должны контролироваться оргметодотделами головных противотуберкулезных учреждений субъектов РФ. Разработка и внедрение этих правил должна осуществляться курирующими профильными НИИ. Для координации деятельности отдельных референс-лабораторий нужен специальный единый методический центр по внешней оценке качества исследований. Целесообразно организовать такой методический центр при МЗ РФ. Реализация названных принципов организации мониторинга лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза позволит получить репрезентативные данные распространения лекарственно устойчивых форм МБТ, что позволит определить возможность внедрения современных лечебных технологий, разработать государственную стратегию лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя, создать предпосылки для использования в борьбе с туберкулезом опыта и возможностей международных организаций.

Профилактика развития лекарственной устойчивости.

Методы предотвращения естественных мутаций, ведущих к формирова-нию лекарственной устойчивости МБТ, неизвестны. Однако продуман-ное и адекватное лечение больных ТБ может свести к минимуму селек-цию устойчивых штаммов МБТ, как у впервые начинающих лечение, так и у пациентов, его уже получавших. Помимо выбора правильной схемы химиотерапии, абсолютно необходимо обеспечить соблюдение режима лечения. И наконец, очень важным является предотвращение распространения МЛУ-ТБ среди тех, кто имеет контакты (или возмож-ность таковых) с больными МЛУ-ТБ.

Диагностика туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Единственный способ подтвердить диагноз МЛУ-ТБ - это исследовать лекарственную чувствительность выделенной от пациента культуры микобактерий и доказать ее устойчивость, как минимум, к изониазиду и рифампицину.У всех больных перед началом лечения рекомендуется исследовать чувствительность МБТ к изониазиду, рифампицину, этамбутолу и стрептомицину. Это обеспечит выявление всех больных МЛУ-ТБ. Если есть возможность, то в первичный скрининг можно включить определе-ние чувствительности и к другим препаратам, например канамицину, офлоксацину и этионамиду. При обнаружении МЛУ-ТБ может быть назначено исследование чувствительности ко всем препаратам второго ряда. Если у пациента на фоне лечения продолжается бактериовыделение (по результатам микроскопии или посева мокроты) или наблюдает-ся клинико-рентгенологическое прогрессирование туберкулезного про-цесса, необходимо повторно исследовать лекарственную чувствитель-ность МБТ. Если в каком-либо регионе ресурсы для исследования лекарственной чувствительности ограничены, то более практичным является избира-тельный подход к исследованиям лекарственной чувствительности на основании индивидуальных показаний. В таких случаях, на посев и пос-ледующее исследование устойчивости направляют образцы мокроты только от больных с подозрением на МЛУ-ТБ. Группы пациентов, у которых данный подход может оказаться полез-ным:

Пациенты, ранее лечившиеся по поводу ТБ

Пациенты, имевшие контакт с больным с подтвержденным диагнозом МЛУ-ТБ.

Пациенты, которые имели контакт с больными ТБ, умершими в ходе лечения под непосредственным наблюдением (DOT).

Работники учреждений здравоохранения.

Пациенты, инфицированные ВИЧ

Пациенты, у которых результаты микроскопии мокроты сохра-няются положительными (или вновь становятся положительными) после 4 месяцев лечения.

Пациенты, находившиеся в местах лишения свободы

Достоверные результаты исследования лекарственной чувстви-тельности МБТ являются основой оптимального лечения МЛУ-ТБ. Многие региональные лаборатории имеют возможность исследовать лекарственную чувствительность только к препаратам первого ряда (Н, R, Е, S). Исследование чувствительности к препаратам второго ряда обычно проводят в специализированных центрах или международных референс-лабораториях. Во всех лабораториях необходим регулярный контроль качества результатов.

Список литературы.

Балабанова Я.М., Радди М., Грэм К., Маломанова Н.А., Елизарова Э.Д., Кузнецов С.И., Гусарова Г.И., Захарова С.М., Мелентьев А.С., Крюкова Э.Г., Федорин И.М., Голышевская В.И., Дорожкова И.Р., Шилова М.В., Ерохин В. В., Дробневский Ф. Анализ факторов риска возникновения лекарственной устойчивости у больных туберкулезом гражданского и пенитенциарного секторов в Самарской области России // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2005. - № 5. - С. 25-31.

Баранов А.А., Марьяндышев А.О., Низовцева Н.И., Опарина Е.Н., Преснова С.Э., Гвоздовская Л.А., Маркелов Ю.М., Трекин И.А., Тунгусова О.С., Маннсокер Т. Распространение первичной лекарственной устойчивости при туберкулезе в четырех административных территориях Северо-Западного федерального округа Российской Федерации // Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2006. - №12. - С. 9-12.

Беляков В.Д Эпидемический процесс (теория и метод изучения).- Л.: Медицина, 1964.- 238 с.

Богородская Е. М., Стерликов С. А., Попов С. А. Проблемы формирования эпидемиологических показателей по туберкулезу // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2008. - № 7. – C. 8-14.

Биглхол Р. Основы эпидемиологии. ВОЗ. Женева, 1994.- С.1-16.

Вишневский Б.И. Основные направления работы лаборатории микробиологии туберкулеза // Туберкулез: проблемы диагностики, лечения и профилактики. - СПб., 2003. - С. 34-38.

Власов В.В. Эпидемиология в современной России // Международный журнал медицинской практики. – 2001, №2:. – С.27-29.

Власов В.В. Эффективность диагностических исследований. М: Медицина 1988. - 245 с.

Дорожкова И.Р., Попов С.А., Медведева И.М. Мониторинг лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза в России 1979-1998 гг. // Проблемы туберкулеза и болезней легких.- 2000.- №5. –С.19-22

Дорожкова И.Р., Попов С.А., Медведева И.М. Компоненты мониторинга лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза для оценки эффективности национальной программы противотубркулезной помощи населению // Проблемы туберкулеза и болезней легких.- 2001.- №2. –С.18-20.

Попов С.А., Пузанов В.А., Сабгайда Т.П., Антонова Н.В., Казаков А.C. Основные проблемы региональных бактериологических лабораторий противотуберкулезных учреждений // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2008. - № 5. - С. 29-35.

Попов С.А., Пузанов В.А., Сабгайда Т.П., Богородская Е.М. Мониторинг лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в регионах Российской Федерации // Информационное письмо (направлено в субъекты за № 10-11/06-6013 от 18 мая 2007 Росздрав 2008). - 8с.

Попов С.А., Пузанов В.А., Сабгайда Т.П. Пути оптимизации лабораторной диагностики туберкулеза. // Справочник заведующего КДЛ, 2008, №12, С.17-28.

Приказ МЗ РФ от 21.03.2003 г. № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации»

Руководство по эпидемиологии инфекqционных болезней. - Т. 1. Под ред. В.И. Покровского. - М.: Медицина, 1993. - 373 с.

Севастьянова Э.В., Петрова Л.В. Мониторинг лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в Республике Марий Эл // Проблемы туберкулеза и болезней легких.- 2008.- №9. –С.13-26.

туберкулеза , нарастание полирезистентности грозит превратить туберкулез в неизлечимое...

1. Туберкулез (9)

   Контрольная работа >> Медицина, здоровье

   Организовать даже изоляцию больных с лекарственно устойчивыми формами туберкулеза" , - констатировал главный санитарный врач... многообразие методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации при туберкулезе , что предполагает разработку осуществления...

2. Туберкулез кишечника и Туберкулез брыжеечных лимфатических узлов

   Реферат >> Медицина, здоровье

   Это связано с наличием лекарственно -устойчивых мутантов микобактерий. Для... длительных курсов химиотерапии. Лечение туберкулеза кишечника должно проводиться в... наиболее эффективных режимов лечения туберкулеза кишечника является ежедневный прием изониазида и...

3. Лекарственное растительное сырье содержащее сапонины

   Реферат >> История

   ... лекарственного сырья. Проблема применения лекарственных растений в производстве лекарственных ... при взбалтывании с водой, как и в случае присутствия тритерпеновых сапонинов, образует устойчивую ... используются при лечении сердечной... при некоторых формах туберкулеза ...

О.А. Воробьева (Иркутский институт усовершенствования врачей)

Российская Федерация относится к числу стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом, хотя с 2003 года стала отмечаться некоторая тенденция к стабилизации эпидемической ситуации. Наиболее неблагополучной по туберкулезу была в 1999 году территория Западной Сибири, где показатели заболеваемости занимали первое место среди всех субъектов России. Неуклонный рост показателей заболеваемости туберкулезом представляет значительную угрозу для общества.

Однако еще более серьезной для современной фтизиатрии является проблема лекарственной устойчивости (ЛУ) возбудителя туберкулеза, поскольку является одним из факторов, ограничивающих эффективность антибактериальной терапии. Лекарственная устойчивость - природная или приобретенная способность возбудителя заболевания сохранять жизнедеятельность при воздействии на него лекарственных препаратов.

Согласно классификации ВОЗ (1998), микобактерии туберкулеза (МБТ) могут быть:

• монорезистентные - устойчивые к одному противотуберкулезному препарату;
• полирезистентные - к двум и более противотуберкулезным препаратам (ПТП);
• множественно лекарственно резистентные - устойчивые как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина, независимо от наличия или отсутствия устойчивости к другим ПТП.

В международной практике выделяют понятия первичной и вторичной лекарственной устойчивости (ЛУ). В первом случае, это устойчивость, обусловленная инфицированием штаммом микобактерий, выделенных больным с приобретенной устойчивостью. Во втором - устойчивость, возникшая в результате нерациональной химиотерапии. Выделяют так же понятия «истинной», «ложной», «скрытой» и «полной» лекарственной устойчивости. Истинная резистентность чаще выявляется у постоянных бактериовыделителей. При истинной лекарственной устойчивости одна МБТ устойчива к нескольким антибактериальным препаратам (АБП). Чаще наблюдается ложная резистентность, когда одни МБТ устойчивы к одним препаратам, а другие
- к другим.

Вопрос скрытой лекарственной устойчивости требует дальнейшего изучения. Достоверная идентификация этого вида лекарственной устойчивости возможна лишь при микробиологическом исследовании каверн, т.к. при бактериологическом исследовании мокроты у данных больных обнаруживают лекарственно-чувствительные МБТ. Последний вид лекарственной устойчивости, встречается довольно редко. В настоящее время, когда для лечения применяется много новых резервных препаратов, необходимо помнить о наличии перекрестной лекарственной устойчивости.

Появление первых антибиотико-резистентных штаммов микобактерий туберкулеза (МБТ) связывают с открытием в 1943 г. и широким применением стрептомицина как эффективного противотуберкулезного препарата. Уже первые системные данные о распространенности первичной лекарственной устойчивости к изониазиду и стрептомицину были получены в 50-е годы за рубежом при проведении эпидемиологических исследований. Были выделены страны с высоким до 9,4% (Япония и Индия) и низким - от 0,6 до 2,8% (США и Великобритания) уровнем лекарственной устойчивости к этим двум препаратам. При этом показатели устойчивости к стрептомицину были несколько выше устойчивости к изониазиду.

В России подобные исследования по изучению уровня лекарственной устойчивости к стрептомицину, ПАСК, препаратам группы ГИНК стали проводиться с середины 50-х годов Центральным НИИ туберкулеза. Полученные за шестилетний период (1956-1963 гг.) данные свидетельствовали об изменении за этот период структуры лекарственной устойчивости в сторону уменьшения штаммов МБТ, устойчивых к стрептомицину, и увеличения доли резистентности к препаратам группы ГИНК, а так же к 2 и 3 препаратам одновременно.

Открытие и внедрение в практику новых противотуберкулезных препаратов (в 50-х годах - препараты группы ГИНК, пиразинамид, циклосерин, этионамид, канамицин и каприомицин; в 60-х - рифампицин и этамбутол; в 80-х - препараты группы фторхинолонов), а так же использование схем химиотерапии, включающих одновременное применение 4-5 ПТП, позволяло хотя бы временно решать проблему лекарственной устойчивости. Возможно, поэтому до конца 80-х годов суммарные показатели лекарственной устойчивости в России сохранялись на относительно невысоком уровне, а ее колебания были незначительными.

Крупномасштабное изучение тенденции развития лекарственной устойчивости в России за 20-летний период (1979-1998 гг.) к ПТП показало, что самый высокий уровень ЛУ за эти годы был зарегистрирован к стрептомицину (37%) и изониазиду (34%). Несколько ниже были показатели устойчивости к рифампицину (21%), канамицину (19%), этионамиду и этамбутолу (16%). Самый низкий уровень лекарственной устойчивости наблюдался к ПАСК (8%). Данные этого исследования хорошо согласуются с тем, что такие препараты, как стрептомицин и изониазид, имеющие самые высокие показатели лекарственной устойчивости, имели наиболее длительную историю применения, а ПАСК - не входил в стандартные схемы химиотерапии. Синтезированный одним из последних, этамбутол оставался наиболее «надежным» препаратом, к которому резистентность возбудителя держалась на относительно невысоком уровне.

Анализ данных лекарственной устойчивости к стрептомицину, изониазиду, рифампицину и этамбутолу (1991-2001 гг.), проводимый на Северо-Западе России, показал, что уровень устойчивости к последнему за этот период вырос более чем в 2 раза, хотя и продолжает оставаться ниже по сравнению с остальными препаратами. Уровень устойчивости к рифампицину лишь немногим уступает устойчивости изониазиду, а частая ассоциация лекарственной устойчивости этих двух препаратов делает рифампицин маркером множественной лекарственной устойчивости (МЛУ).

Являясь одним из основных препаратов, воздействующих на активно размножающуюся фракцию МБТ, рифампицин входит в состав всех схем химиотерапии, применяемых для лечения вновь выявленных больных активным туберкулезом, что делает особенно актуальной проблему мультирезистентности. Обсуждаются тревожные данные о вспышках мультирезистентного туберкулеза в тесных коллективах. С увеличением МЛУ связывают рост смертности от туберкулеза в мире. Наряду с этим имеются сведения о том, что больные, выделяющие микобактерии, устойчивые к изониазиду и рифампицину, являются менее заразными, чем другие пациенты.

Рост общей частоты лекарственной устойчивости, наблюдаемый при всех локализациях туберкулеза, сопровождается значительным утяжелением ее структуры за счет снижения монорезистентности и увеличения количества полирезистентных форм. Показатели лекарственной устойчивости МБТ распределены неравномерно по всей территории России и колеблются в достаточно широком диапазоне. Уже с конца 90-х годов отмечено отчетливое увеличение удельного веса показателя первичной лекарственной устойчивости от 18 до 61% по различным регионам России, показатели же вторичной лекарственной устойчивости практически повсеместно превышают 50-70, достигая в отдельных областях до 80-86%. Резистентность МБТ к основным препаратам более характерна для впервые выявленных больных с ограниченной распространенностью процесса. Развитие резистентности МБТ к сочетанию основных и резервных препаратов - для рецидивов и хронического течения туберкулеза легких.

Частота встречаемости МЛУ у вновь выявленных больных являются невысокой (2-10%), поэтому не может оказывать серьезного влияния на основные эпидемиологические показатели по туберкулезу. Большее эпидемиологическое значение имеет вторичная резистентность. Воздействие противотуберкулезных средств рано или поздно приводит к созданию популяции высокоустойчивых к лекарственному воздействию бактерий. Существует достаточно большая вероятность того, что массивное лекарственное воздействие не приводит к полной элиминации патогена из организма человека, а является дополнительным фактором его направленной эволюции.

Причины формирования лекарственной устойчивости различны . В индустриально развитых странах это может быть связано с врачебными ошибками при разработке схем лечения; в слаборазвитых - с недостатком финансирования и применением менее эффективных, более дешевых лекарственных препаратов. Группами риска по формированию лекарственно-устойчивого туберкулеза являются больные, нарушающие режим лечения и прерывающие основной курс лечения самовольно, либо по причине аллергических или токсических осложнений; злоупотребляющие алкоголем, наркотическими средствами; лица, контактирующие с больным туберкулезом, выделяющим лекарственно-устойчивые МБТ.

Лекарственная устойчивость формируется в результате одной или нескольких спонтанных мутаций в независимых генах МБТ, происходящих преимущественно при применении неадекватных схем химиотерапии. Эмпирическое назначение стандартной комбинации химиопрепаратов при наличии первичной лекарственной устойчивости, с последующей их заменой, а также прерывистые курсы терапии приводят к накоплению мутаций и являются основной причиной развития мультирезистентности.

Подобные мутации могут встречаться в микобактериальной популяции еще до контакта МБТ с противотуберкулезными препаратами. Частота возникновения спонтанных мутаций природных штаммов МБТ, влекущих за собой развитие лекарственной устойчивости к антибактериальным препаратам, вариабельна. В литературе описывается феномен кросс-резистентнтности - состояния, при котором наблюдается лекарственная устойчивость, генетически обусловленная к нескольким препаратам одновременно. Кросс-резистентность характерна для изониазида и этионамида, рифампицина и его производных, а также стрептомицина, канамицина, амикацина. Бурное развитие молекулярной генетики, наблюдаемое в последние годы, открыло возможности для изучения генов МБТ, контролирующих лекарственную устойчивость и механизмов ее развития. Наиболее полно изучены гены и механизмы формирования лекарственной устойчивости к препаратам первого ряда.

Устойчивость к изониазиду кодируется несколькими генами : kat G - осуществляет контроль клеточной каталазно-пероксидазной активности; inh A - контроль синтеза миколитических кислот; kas A - контроль протеиновых взаимодействий. Устойчивость к рифампицину связывают с единственным геном rpo B, контролирующим процесс транскрипции (синтеза РНК). Rps L и rrs - гены, кодирующие процессы трансляции и связанные с синтезом клеточного белка. Мутации в этих генах являются ключевыми при формировании устойчивости к стрептомицину и канамицину. Устойчивость к этамбутолу кодируется геном emb B, контролирующим процесс нормального построения клеточной стенки при конверсии глюкозы в моносахариды. Ген pcn A - отвечает за работу фермента энзимпиразимидазы, который осуществляет трансформацию пиразинамида в активный комплекс (пиразинодоновую кислоту).

Попадая в организм, препарат или его метаболиты вмешиваются в цикл работы микобактериальной клетки, нарушая ее нормальную жизнедеятельность. В результате приобретения клеткой генов лекарственной устойчивости метаболиты препарата становятся неактивными по отношению к своим мишеням, что и приводит к развитию картины лекарственно-устойчивого туберкулеза.

Влияние характера лекарственной резистентности на течение и исход заболевания является несомненным . Остро текущие формы туберкулеза легких в большинстве случаев развиваются на фоне множественной лекарственной устойчивости и сопровождаются большой распространенностью специфического и неспецифического воспаления в легочной ткани, отставанием темпов репарации очагов поражения и значительными нарушениями в иммунном статусе. Наличие резистентности к 1-2 препаратам практически не отражается на результатах лечения. Устойчивость к 3 и более препаратам, а особенно МЛУ, затрудняет процесс лечения и снижает его эффективность. Это выражается в замедлении темпов негативации мокроты, рассасывания инфильтративных и ликвидации деструктивных изменений, в связи с чем, наблюдается большая нуждаемость в хирургическом лечении.

Проблема повышения эффективности профилактических мероприятий, для предотвращения заражения лекарственно-устойчивым туберкулезом вызывает широкий интерес. Заболеваемость туберкулезом контактных лиц в семьях больных, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, в 2 раза выше по сравнению с заболеваемостью контактов в семьях бактериовыделителей лекарственно-чувствительных МБТ.

Предпринимаются попытки совершенствования профилактических и лечебных мероприятий. Подтверждено совпадение спектра лекарственной устойчивости МБТ заболевших из контакта детей и взрослых с источником инфекции. Предпринимаются попытки разработки модели больного с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких. Получен тренд линейности между возрастом и резистентностью. Дальнейшее изучение проблемы лекарственной устойчивости создает перспективные возможности для ограничения туберкулезной инфекции.

Однако имеется существенное отличие: палочки Коха лекарственно-устойчивого туберкулеза гораздо более живучи и "агрессивны". Большинство препаратов, отлично справляющихся с обычным туберкулезом, в данном случае недостаточно эффективны. Да и протекает болезнь намного тяжелее.

С каждым годом лекарственно-устойчивый туберкулез встречается все чаще. Если раньше он развивался в основном из-за неправильного лечения нормального туберкулеза, то сегодня он определяется практически у каждого второго пациента, впервые обращающегося за помощью к фтизиатру.

Группа риска

Лекарственно-устойчивой формой туберкулеза больше всего рискуют заболеть:

• больные, которые ранее лечились, но не выздоровели полностью;
• граждане, содержащиеся в следственных изоляторах, и заключенные в тюрьмах (из-за большого скопления людей и высокого процента бацилловыделителей);
• лица без определенного места жительства (бомжи);
• алкоголики и наркоманы;
• люди, имеющие сниженный иммунитет;
• больные СПИДом.

Причины возникновения

Первая причина лекарственно-устойчивого туберкулеза - человек от кого-то заразился именно этой формой болезни.

Вторая - в ходе лечения обычного туберкулеза состав бактерий поменялся. Среди обычных микобактерий всегда находится небольшое количество мутировавших, нечувствительных к какому-либо лекарству. Если учесть, что в одном туберкулезном очаге содержится около 100 миллионов бактерий, то среди них обязательно найдутся подобные мутанты.

При правильном лечении эти дефектные бактерии особой роли не играют - их уничтожит иммунная система. Но при дефектах лечения (неверный подбор препаратов, слишком маленькие их дозы, непродолжительное или прерывистое лечение) соотношение между количеством мутантов и обычных микобактерий изменяется. При этом лучше выживают и быстрее размножаются мутанты.

Диагностика лекарственно-устойчивого туберкулеза

Больные жалуются на кашель с мокротой, иногда на кровохарканье, слабость, потливость, резкое похудание. Заподозрить, что у пациента лекарственно-устойчивый туберкулез, врач-фтизиатр может еще до определения чувствительности бактерий к лекарственным препаратам.

Основные признаки:

• хроническое течение болезни с частыми обострениями;
• на рентгене вместо маленьких туберкулезных очагов - огромные полости;
• к туберкулезу часто присоединяется бактериальная или грибковая инфекция;
• микобактерий в мокроте катастрофически много.

Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза

Лечить лекарственно-устойчивый туберкулез стандартным набором противотуберкулезных препаратов недостаточно, на бактерий-мутантов они действуют слабо. Какие резервные лекарства будет использовать врач, зависит от индивидуальной чувствительности микобактерий данного пациента к препаратам. Лечение резервными препаратами продолжается от полутора до двух лет, а его успех достигается у 50%-80% больных. При лечении лекарственно-устойчивого туберкулеза часто приходится прибегать к хирургическому лечению - удалению части легкого.

Основные принципы лечения остаются теми же, что и при обычном туберкулезе: длительность, непрерывность, комбинация из нескольких лекарств, наблюдение со стороны медперсонала, а главное - высокая дисциплина больного по отношению к собственному лечению.

 

Возможно, будет полезно почитать:

• Патриарх кирилл запретил актеру и священнику ивану охлобыстину служить в церкви Охлобыстин церковный сан ;
• Иван охлобыстин - биография, информация, личная жизнь Почему охлобыстин ушел из священников ;
• Ужин для ребенка 4 лет рецепты меню ;
• Принципы функционирования бюджетной системы РФ ;
• Особенности размещения населения на территории земли Население земли размещается равномерно средняя плотность населения ;
• Тонька-пулеметчица — cтрашная судьба страшного человека Фильм палач тонька пулеметчица реальная история ;
• Как поздравить начальницу с юбилеем? ;
• Российские студенты выиграли чемпионат мира по программированию Вот они, герои ;