Маастрихт 5 рекомендации схемы эрадикации. Выбор ингибитора протонной помпы при проведении эрадикационной терапии Helicobacter pylori

СТРАТЕГИЯ ТЕСТ-ЛЕЧЕНИЕ

  1. Стратегия тест-лечение может быть использована для неисследованной диспепсии в популяциях с высокой распространенностью (>20%). Этот подход основан на местном соотношении риск/польза и не применим к пациентам с симптомами тревоги, лицам старшего возраста с повышенным риском рака (1а, А).
  2. Основные неинвазивные тесты, используемые для стратегии тест-лечение, — дыхательный уреазный тест и определение моноклональных антигенов в кале. Могут быть использованы и некоторые валидизированные серологические тесты (2а, В).

Кислотность и функциональная диспепсия

  1. Эрадикация Helicobacter pylori вызывает длительное облегчение диспепсии у 1 из 12 пациентов инфицированных Helicobacter pylori и функциональной диспепсией и превосходит другое лечение (1а, А).
  2. Инфекция Helicobacter pylori может повышать или снижать секрецию в зависимости от распространенности воспаления в желудке (2b, B).

Helicobacter pylori и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

  1. Инфекция Helicobacter pylori не влияет на тяжесть, частоту симптомов и эффективность терапии при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Эрадикация Helicobacter pylori не приводит к обострению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и не влияет на эффективность лечения (1а, А).
  2. Эпидемиологические исследования демонстрируют обратную связь между распространенностью Helicobacter pylori с одной стороны, тяжестью гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и частотой аденокарциномы пищевода, с другой (2а, B).

Helicobacter pylori, аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты

  1. Helicobacter pylori ассоциируется с повышением риска осложненных и неосложненных гастродуоденальных язв у пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и низкие дозы аспирина (2а, B).

Эрадикация Helicobacter pylori снижает риск осложненных и неосложненных гастродуоденальных язв, связанных с приемом НПВС и низких доз аспирина (1b, А).

  1. Эрадикация Helicobacter pylori полезна перед началом терапии НПВП. Эрадикация обязательна при язвенной болезни в анамнезе (1b, А).

Одна эрадикация Helicobacter pylori не снижает частоты гастродуоденальных язв у пациентов, уже получающих длительно НПВП. В этом случае требуется продолжение лечения ингибиторами протонной помпы (ИПП) и эрадикация Helicobacter pylori (1b, А).

  1. Тест на Helicobacter pylori должен быть выполнен у пациентов с анамнезом гастродуоденальной язвы, принимающих аспирин. Долгосрочная частота язвенных кровотечений низкая у пациентов, получивших эрадикацию, даже при отсутствии гастропротективного лечения (2b, B).

Helicobacter pylori и ингибиторы протонной помпы

10а. Длительное лечение ИПП у пациентов с Helicobacter pylori ассоциируется с развитием гастрита преимущественно тела желудка. Ускоряется процесс потери специализированных желез, приводящий к атрофическому гастриту (1с, А).

10б. Эрадикация Helicobacter pylori у пациентов, получающих длительно ИПП приводит к излечению от гастрита и предупреждает прогрессирование атрофического гастрита. Однако, нет доказательств, что снижается риск (1b, А).

Положения по кишечной метаплазии

11а. Накапливаются доказательства, что после эрадикации Helicobacter pylori улучшаются функция тела желудка. Однако, насколько это связано с регрессией атрофического гастрита, остается неясным (2а, B).

11b. Нет доказательств, что эрадикация Helicobacter pylori ведет к регрессии кишечной метоплазии (2а, B).

Helicobacter pylori и MALT-лимфома

  1. Эрадикация Helicobacter pylori является лечением первой линии для лимфомы пограничной зоны низкой степени злокачественности (1b, А).

Положения по внежелудочным заболеваниям

  1. Существуют доказательства этиологической роли Helicobacter pylori при необъяснимой железодефицитной , идиопатической тромбоцитопении и дефиците витамина В12. В этих ситуациях необходимо выявлять и лечить Helicobacter pylori (для железодефицитной анемии — 1а, А, для идиопатической тромбоцитопении — 1b, А, для дефицита витамина В12 — 3b, B).

Доступные доказательства не выявляют однозначной причинной связи Helicobacter pylori с другими внежелудочными заболеваниями, включая кардиоваскулярные и неврологические.

  1. Доказано, что Helicobacter pylori не оказывает протективного действия в отношении бронхиальной астмы и атопии, ожирения и связанных с ним заболеваний, а также, что эрадикация Helicobacter pylori вызывает или ухудшает эти заболевания.
  2. У пациентов с наличием Helicobacter pylori эрадикация Helicobacter pylori улучшает биодоступность тироксина и L-допы (2b, B).

ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ HELICOBACTER PYLORI

Диагностические неинвазивные тесты

  1. Диагностическая точность выявления антигенов Helicobacter pylori в кале, валидизированного моноклональным лабораторным тестом, равна уреазному дыхательному тесту (1а, А).
  2. Не все серологические тесты равноценны. В связи с вариабельной точностью различных коммерческих тестов следует использовать только валидизированные IgG серологические тесты (1b, B).
  3. Валидизированные серологические тесты могут использоваться при недавнем приеме антимикробных и антисекреторных препаратов, при язвенном кровотечении, атрофии и раке желудка (1b, B).
  4. У пациентов, которых лечат ИПП:

1) если возможно, прием ИПП должен быть прекращен за 2 недели перед тестированием с помощью культурального посева, быстрого уреазного теста, уреазного дыхательного теста или определения антигенов Helicobacter pylori в кале (1b, А).

2) Если это невозможно, может быть проведен валидизированный IgG серологический тест (2b, B). Эндоскопическая стратегия

  1. 1) Важно определять культуральную и стандартную чувствительность к антимикробным препаратам в регионах или популяциях с высокой резистентностью к кларитромицину перед назначением терапии первой линии, если используется стандартная кларитромицин-содержащая схема.

Тесты на культуральную и стандартную чувствительность к антимикробным препаратам должны быть выполнены во всех регионах перед терапией второй линии, при по другой причине или когда терапия второй линии была неэффективна (5, D).

2) Если стандартное определение чувствительности невозможно, может быть использован молекулярный тест для определения H.pylori и резистентности кларитромицину и/или фторхинолону на биоптате желудка (1b, А).

  1. 1) Если H.pylori выделен из желудочных биоптатов, тест на чувствительность к должен включать метронидазол (1b, А).

2) Если чувствительность к кларитромицину определена молекулярным тестом, дополнительное культуральное определение резистентности к метронидазолу не оправдано (5, D).

  1. Следует отказаться от тройной терапии с ИПП и кларитромицином без предварительного исследования чувствительности к кларитромицину при уровне резистентности к кларитромицину в регионе более 15-20% (5, D).
  2. В регионах с низким уровнем резистентности к кларитромицину схемы с кларитромицином рекомендуются в качестве первой линии эмпирической терапии. Альтернативой служит назначение квадротерапии с препаратом висмута (1а, А).
  3. Назначение высокой дозы ИПП (дважды в день) повышает эффективность тройной терапии (1b, А).
  4. Увеличение продолжительности тройной терапии с ИПП и кларитромицином с 7 до 10-14 дней повышает уровень успешной эрадикации на 5% (1а, А).
  5. Эффективность схем «ИПП + кларитромицин + метронидазол» и «ИПП + кларитромицин + амоксициллин» одинакова (1а, А).
  6. Некоторые про- и пребиотики демонстрируют обнадеживающие результаты в качестве дополнительной терапии, способной уменьшить побочные эффекты (5, й).
  7. ИПП-кларитромицин содержащие схемы не должны быть адаптированы к особенностям пациента, кроме дозы (5, й).

Терапия второй линии

  1. 1) После неэффективной схемы с ИПП и кларитромицином рекомендуется назначение квадротерапии с препаратом висмута или тройной терапии с левофлоксацином (1а, А).

Терапия третьей линии

Регионы с высоким уровнем резистентности к кларитромицину, терапия первой линии

  1. В регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину квадротерапия с препаратом висмута рекомендуется в качестве первой линии эмпирической терапии. Если эту схему невозможно осуществить, рекомендуется последовательная терапия или квадротерапия без препарата висмута (1а, А).

Регионы с высоким уровнем резистентности к кларитромицину, терапия второй-третьей линии

  1. 1) В регионах с высокой резистентностью к кларитромицину после неудачи квадротерепии с препаратом висмута рекомендуется назначение тройной терапии с левофлоксацином (5, й).

2) Следует учитывать растущий уровень резистентности к левофлоксацину (2Ь, В).

  1. После неэффективной терапии второй линии лечение должно основываться на тестах чувствительности к антибиотикам, по возможности (4, А).

При к пенициллину

  1. У пациентов с аллергией на пенициллин в регионах с низкой резистентностью к кларитромицину в качестве терапии первой линии может быть назначена комбинация «ИПП + кларитромицин + метронидазол».

В регионах с высокой резистентностью к кларитромицину предпочительна квадротерапия с висмутом (2с, В).

КОНТРОЛЬ ПРОВЕДЕНИЯ ТЕРАПИИ

  1. Уреазный дыхательный тест и лабораторный валидизированный моноклональный тест на антигены Helicobacter pylori в стуле рекомендованы в качестве неинвазивных тестов для оценки успешности эрадикационной терапии. Серология не используется (1а, А).
  2. Для определения успешной эрадикациии H. pylori интервал после завершения терапии должен составлять минимум 4 недели (2b, B).
    1. 1) При неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки после лечения Helicobacter pylori продолжение лечения ИПП не рекомендуется (1а, А).

2) При язвенной болезни желудка и осложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки рекомендуется продолжение ИПП (1b, А).

  1. Эрадикационная терапия при язвенных кровотечениях должна начинаться с момента возобновления питания через рот (1b, А).

ПРОФИЛАКТИКА РАКА И ДРУГИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

  1. Инфекция Helicobacter pylori — наиболее стойкий фактор риска рака желудка. Элиминация Helicobacter pylori является самой перспективной стратегией снижения частоты рака желудка (1a, A).
  2. Имеются убедительные доказательства, что инфекция Helicobacter pylori обладает прямым мутагенным эффектом на моделях животных и клеточных линиях (С).
  3. На риск развития рака желудка влияют бактериальные вирулентные факторы, но нет специфических маркеров бактериальной вирулентности, которые можно рекомендовать для клинической практики (1a, A).
  4. На риск развития рака желудка влияют генетические факторы хозяина, но нет специфических маркеров для генетического тестирования, которые можно рекомендовать для клинической практики в настоящее время (1b, A).
  5. Влияние факторов окружающей среды уступает влиянию инфекции Helicobacter pylori на риск рака желудка (1а, А).
  6. Гистопатологические изменения на морфологическом уровне указывают, что:

1) рак желудка редко развивается при отсутствии хронического гастрита;

2) распространенность и тяжесть гастрита, вместе с атрофией, ассоциируются с развитием рака (2b, А).

  1. Механизмы на фунциональном уровне указывают, что:

1) атрофический гастрит тела желудка вызывает гипохлоргидрию;

2) гипохлоргидрия способствует росту не-Helicobacter pylori организмов, которые способны продуцировать метаболиты с канцерогенным потенциалом (2c, A).

  1. Эрадикация Helicobacter pylori устраняет воспалительный ответ и замедляет и может прекратить прогрессирование атрофии. В некоторых случаях атрофия может уменьшиться (1a, A).
  2. Существуют убедительные доказательства, что эрадикация Helicobacter pylori снижает риск развития рака желудка (1с, A).
  3. Риск рака желудка может быть более эффективно уменьшен с помощью эрадикационной терапии до развития предраковых состояний (1а, А).
  4. Эрадикация Helicobacter pylori для профилактики рака желудка экономически оправдана в определенных группах с высоким риском (3, B).
  5. Эрадикация Helicobacter pylori приносит дополнительные клинические и экономические выгоды в дополнение к профилактике рака желудка (1a-4 для разных болезней).
  6. Стратегия скрининг-лечение Helicobacter pylori должна использоваться в группах со значительным риском рака желудка (2c, A).
  7. Валидизированные серологические тесты на Helicobacter pylori и маркеры атрофии (например, пепсиногены) — наилучшие доступные теста для выявления лиц с высоким риском рака желудка (1а, В).
  8. Стратификация риска пациентов с предопухолевыми состояниями желудка полезна и может быть основана на тяжести и распространенности повреждения (2b, B).
  9. Эрадикация Helicobacter pylori для профилактики рака желудка может использоваться в следующих случаях:
  • родственники первой степени родства членов семей с раком желудка;
  • пациенты с предшествующим раком желудка, которым проведено эндоскопическое лечение или субтотальная ;
  • пациенты с тяжелым паpaнгастритом, гастритом преимущественно тела желудка, выраженной атрофией;
  • пациенты с хроническим гастритом и сниженной кислотностью более 1 года;
  • пациенты с выраженными средовыми факторами риска рака желудка (интенсивное курение, высокая экспозиция пыли, угля, кварца, цемента и/или работа в карьере);
  • Helicobacter pylori-позитивные пациент со страхом рака желудка (1a-4).
  1. Эрадикация Helicobacter pylori для профилактики рака желудка должна проводиться в популяциях с высоким риском (1c, A).
  2. Факторы, учитываемые при разработке профилактических стратегий должны включать:
  • частоту рака желудка данной популяции;
  • вероятность изменения частоты рака, если вмешательство не будет проводиться;
  • доступность условий в первичном звене здравоохранения и другие логистики;
  • вероятность приверженности данной популяции;
  • доступность ресурсов;
  • возможность повторного тестирования и лечения при неэффективности эрадикации (А).
  1. Комбинация антибиотиков выбирается в соответствии с местными особенностями резистентности (2b, B).
  2. Вакцинация может быть лучшим выбором для элиминации инфекции Helicobacter pylori infection в популяции. Необходимы серьезные усилия в разработке вакцины (4, A).

21: (а) Предраковые состояния высокого риска требуют эндоскопического контроля.

(b) Проспективные исследования необходимы для оценки оптимального интервала контроля (2c, A).

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург

3 марта 2016 года в рамках 42-ой научной сессии ЦНИИГ «Принципы доказательной медицины в клиническую практику» прошел Круглый стол «Рекомендации экспертов по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori и реальная клиническая практика: велик ли разрыв?».

Это одно из первых, если не первое публичное выступление в России с информацией о согласительной конференции по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori – Маастрихт V, прошедшей в октябре 2015 года во Флоренции (Италия). Материалы конференции ещё не опубликованы, поэтому крайне интересна любая информация о принятых решениях.

Предыдущая согласительная конференция «Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori: Маастрихт IV » также проходила во Флоренции в ноябре 2010 года, а итоговый текст соглашения был опубликован только в мае 2012 года.

Marcis Leja участвовал в качестве эксперта в обеих этих конференциях.

Доклад был сделан на русском языке. Текст со слайдов представлен ниже в рамках.

Как отметил Marcis Leja, ряд положений Маастрихта V перекликаются с Киотским глобальным консенсусом по Helicobacter pylori-ассоциированному гастриту .

Стратификация риска – Киотский консенсус:

  • При характеристике H. pylori-ассоциированного гастрита необходимо учитывать отдел желудка, в котором выявлены изменения (антральный отдел, тело) (CQ3).
  • После соответствующего обучения врача-эндоскописта атрофия и кишечная метаплазия могут быть достаточно точно диагностированы при применении специальных методов эндоскопии (CQ12).
  • Точная оценка характера гастрита требует взятия биоптатов из антрального отдела и тела желудка (CQ13).
  • Гистологическая оценка биоптатов слизистой оболочки по система OLGA и OLGIM может быть полезной для стратификации риска развития рака желудка (CQ14B).
  • Серологические тесты (пепсиногены I, II и антитела к H. pylori) полезны для индивидуального определения повышенного риска развития рака желудка (CQ15).

Sugano et al. Gut. 2015

Marcis Leja рассказал, что создана новая европейская ассоциация Cancer Control Joint Action (CanCon ) – Совместные действия по контролю рака, www .cancercontrol.eu.

Российские организации к этой ассоциации пока не присоединились.

28 мая 2015 года в Риге прошло совещание CanCon – Gastric cancer screening working group meeting. От России в совещании участвовал Д.С. Бордин. Обсуждались возможности мониторинга рака желудка и риски, связанные с массовой эрадикацией H. pylori.

Marcis Leja отметил, что по результатам рижского совещания принято решение пока не проводить в Латвии массового мониторинга рака желудка и массовой эрадикации H. pylori. Это решение не соответствует европейским рекомендациям, но Латвия пока не готова следовать этим рекомендациям.

Участники согласительной конференции по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori – «Маастрихт V» (Флоренция, 2015)

С момента открытия Helicobacter pylori в 1982 году прошло всего 30 лет, однако за эти три десятилетия были принципиально пересмотрены подходы к диа­гностике, терапии и профилактике ряда заболеваний желудочно-кишечного тракта . Стоит отметить, что изучение использования антибиотиков и химиопре­паратов для эрадикации H. pylori по динамике и дра­матизму своего развития намного превосходит другие сферы применения антимикробной терапии. Это объ­ясняется в первую очередь тем, что уже в начале разра­ботки концепции эрадикации H. pylori было понятно, что с помощью относительно простого и непродол­жительного курса антимикробной терапии возможно предупреждать развитие ряда серьезных заболеваний ЖКТ. В последующие десятилетия, в течение 80-90-х годов, арсенал антимикробных препаратов, применя­емых для эрадикации, пополнялся новыми препара­тами и основным направлением исследований были разработка и сравнение эффективности различных комбинаций и режимов дозирования антибиотиков в схемах эрадикации.

Однако начало нового века ознаменовалось воз­никновением проблемы, уже давно обозначившейся при терапии других инфекций, - проблемы развития устойчивости H. pylori к антимикробным препаратам. Первые работы, описывающие наличие резистент­ности H. pylori к метронидазолу, были опубликованы уже в конце 80-х годов, однако они не привлекали значительного внимания клиницистов в связи с не­большим влиянием на исходы терапии . Первые единичные случаи устойчивости к макролидам были зафиксированы в начале 90-х годов ХХ века и часто сопровождались клинической неэффективностью эрадикационной терапии. Как правило, это были слу­чаи вторичной устойчивости H. pylori при проведении терапии азитромицином . Однако в концу 90-х чет­ко обозначилась проблема, в корне изменившая под­ходы к выбору схем эрадикации, - развития устойчи­вости к одному из основных препаратов, входящих в схемы эрадикации, - кларитромицину .

В настоящее время популяционный уровень ре­зистентности (частота выделения устойчивых штам­мов в популяции) является одним из определяющих критериев выбора той или иной схемы эрадикации и лежит в основе Маастрихтских рекомендаций 4-го пересмотра, опубликованных в настоящем выпуске Вестника.

Активное использование данных по антибиотико- резистентности для прогнозирования эффективности антибактериальной терапии и оптимизации схем ле­чения возможно только в том случае, если накоплено достаточно данных о корреляции между популяцион­ным уровнем устойчивости к антибиотику и сниже­нием эффективности терапии. В области антихелико- бактерной терапии такая корреляция хорошо изучена, причем как при анализе индивидуальной устойчи­вости H. pylori (величина МПК H. pylori отдельных пациентов), так и при анализе популяционной устой­чивости - уровня распространенности резистентных штаммов H. pylori в популяции. Очевидно, именно по этой причине значительная часть утверждений, каса­ющихся выбора конкретных схем эрадикации в руко­водстве Маастрихт IV, так или иначе базируется или учитывает данные по устойчивости H. pylori к анти­биотикам (утверждения 8, 14, 15, 16, 17, 18).

Необходимо принимать во внимание, что влияние резистентности H. pylori на эффективность анти­микробных препаратов разных групп, применяемых в схемах эрадикации, проявляется в разной степени (табл. 1).

Табл. 1. Клиническое значение антибиотикорезистентности H. pylori для различных препаратов, используемых в схемах эрадикации

Наибольший объем данных по влиянию на эффек­тивность терапии накоплен в отношении устойчиво­сти H. pylori к макролидам, прежде всего к кларитро- мицину. Результаты исследований показывают, что при повышении МПК кларитромицина в отношении H. pylori выше 0,5 мг/л, и особенно >2-4 мг/л, проис­ходит резкое снижение частоты эрадикации (рис. 1).

Рис. 1. Снижение частоты эрадикации при проведении эради­кации по трехкомпонентной схеме в случае повышения МПК H. pylori . По данным различных исследований

Подобная закономерность выявлена и для фтор- хинлонов. Показано, что при повышении МПК ле- вофлоксацина к H. pylori с 1 мг/мл про­исходит снижение частоты эрадикации с 84,1 до 50%, а при изменении МПК с 8 мг/мл, часто­та эрадикации снижается с 82,3 до 0% .

Несколько иная ситуация складывается с устойчи­востью H. pylori к метронидазолу. Несмотря на доста­точно широкое распространения устойчивых штаммов в популяции, столь драматического влияние на частоту эрадикации, как в случае макролидов и фторхиноло- нов, резистентность H. pylori к метронидазолу не ока­зывает. Частота эрадикации в схемах 3-компонентной терапии инфекции, вызванной метронидазол-резистентными штаммами, снижается не более чем на 25%. Более того, использование высоких доз и продление курса терапии метронидазолом позволяет сохранить приемлемый уровень клинической эффективности.

В последнее десятилетие сделан заметный шаг впе­ред в антимикробной терапии инфекции, вызванной H. pylori, связанный с активным внедрением методов молекулярной диагности (ПЦР, real-time ПЦР, секвенирование, ДНК-гибридизация и др.). Эти методы позволяют быстро, в течение нескольких часов, вы­являть детерминанты антибиотикорезистентности и корректировать терапию. Использование геноти- пирования позволяет реально перейти к «золотому стандарту» антимикробной терапии - выбору схемы терапии, исходя из профиля устойчивости возбуди­теля. Установлено, что уже сейчас чувствительность генотипических методов при прогнозировании эф­фективности эрадикации составляет около 90% для левофлоксацина и 60-70% - для кларитромицина, а специфичность для обоих классов антибиотиков пре­вышает 97% . Для генотипического определения резистентности к кларитромицину чаще всего ис­пользуется выявление мутаций А21420 или А21430 в 23s -субъединице рибосомы H. pylori, в частности ме­тодом TaqMan real-time ПЦР. При выделении штам­мов, у которых присутствует замена А21420, МПК H. pylori повышается до 32-256 мг/л, а эффективность трехкомпонентной схемы эрадикации снижается до 57,1%, при обнаружении замены А21430 МПК по­вышается до 4-128 мг/л, а эффективность эрадикации снижается до 30,7% .

Таким образом, данные по фенотипической и(или) генотипической резистентности H. pylori являются важнейшим инструментом прогнозирования эффективности антихеликобактерной терапии и вы­бора схемы эрадикации. В обсуждаемом руководстве особенно подчеркивается, что основной причиной снижения эффективности схем эрадикации является рост устойчивости к кларитромицину, в связи с чем неоправданно назначать трехкомпонентную схему, включающую кларитромицин, в регионах, где уро­вень резистентности превышает 15-20% (утверждение 7, часть 2), в то же время в регионах, где уровень рези­стентности к кларитромицину низкий, схема с клари- тромицином является рекомендованной эмпириче­ской терапией первой линии (утверждение 8, часть 2).

В связи с этим важное значение при выборе оп­тимальной схемы эрадикации приобретают данные, полученные в эпидемиологических исследованиях по мониторингу резистентности H. pylori. Из круп­ных многоцентровых исследований, в силу прежде всего географического расположения, большой ин­терес представляет III Европейское многоцентровое исследование антибиотикорезистентности H. pylori, проведенное в 2008-2009 гг. . В исследование включено 2204 штамма из 32 европейских центров 18 стран ЕС (1 центр на 10 млн жителей), из каждого центра было представлено 50-100 штаммов H. pylori. Определение чувствительности к кларитромицину, амоксициллину, левофлоксацину, метронидазолу, тетрациклину, рифабутину проводилось методом Е-тестов (рис. 2).

Рис. 2. Частота выделения резистентных штаммов H. pylori. в Европе 2008-2009 гг.

Как видно из рисунка, уровень устойчивости H. pylori к амоксициллину, тетрациклину и рифабутину был прогнозируемо низкий - около 1%, также ожидае­мо высоким оказался уровень резистентности к метро­нидазолу - 34,9%. Наибольший клинический интерес представляют данные по устойчивости H. pylori к кларитромицину, которая в Европе составила в среднем 17,5%. Резистентность H. pylori к левофлоксацину также оказалась достаточно высокой - 14,1%. Интересно, что исследование подтвердило наличие достоверных региональных различий в географии резистентности H. pylori,которые определялись и в более ранних исследованиях, а именно более низкий уровень устойчивости в северных странах (Норвегия, Дания, Германия и др.) по сравнению с «восточными» (Чехия, Венгрия и др.) и «южными» (Италия, Португалия, Греция и др.), для кларитромицина и левофлоксацина: 8%, 20,9%, 24,3% и 6,4%, 12,3%, 14,2% соответственно (рис. 3).

Рис. 3. Частота выделения устойчивых штаммов H. pylori в разных регионах ЕС

Очевидно, что при интерпретации данных, полу­ченных в Европе, применительно к РФ оправданно использовать ту их часть, которая описывает устойчи­вость в центральных и восточных регионах ЕС. Одна­ко более обоснованно использовать данные, непосред­ственно полученные в отечественных исследованиях. В настоящее время наибольший практический интерес представляет распространенность кларитромицин-резистентных штаммов (табл. 2).

Табл. 2. Частота выделения кларитромицин-резистентных штаммов H. pylori в РФ по данным разных авторов

Частота выделения кларитромицин- резистентных штаммов, %

Е.А. Корниенко

П.Л. Щербаков

Е.И. Ткаченко

Е.А. Корниенко

Е.К. Баранская

Л.В. Кудрявцева

Л.В. Кудрявцева

Л.В. Кудрявцева

Л.В. Кудрявцева

Безусловно, количество и объем выполненных в РФ исследований по чувствительности H. pylori к антимикробным препаратам пока недостаточны и, вероятно, не в полной мере отражают существую­щую картину. В то же время анализ собранных дан­ных позволяет сделать два вывода - 1) резистентность H. pylori к кларитромицину в РФ, как и в большинстве стран мира, с 90-х годов прошлого столетия нарастает;

2) уровень резистентности H. pylori к кларитромици­ну в РФ высокий и составляет 25-35%. Такой уровень устойчивости согласуется с данными, полученными в упомянутом выше европейском исследовании, для стран, находящихся на востоке ЕС.

В контексте обсуждения руководства Маастрихт IV представляет интерес анализ потенциальных причин роста популяционной устойчивости H. pylori к клари­тромицину. В недавно опубликованном исследова­нии F. Megraud et al. впервые предпринята попытка ответить на этот вопрос с использованием двух эпи­демиологических подходов - сопоставления данных по популяционной резистентности H. pylori в разных странах ЕС и данных по потреблению антимикроб­ных препаратов . Интересно, что корреляционной связи между потреблением макролидов с коротким (эритромицин) и средним (кларитромицин) перио­дом полувыведения и ростом устойчивости H. pylori выявлено не было. В то же время установлена до­стоверная корреляция между увеличением частоты макролид-резистентных штаммов и потреблением макролидов с длительным периодом полувыведения (азитромицин).

Таким образом, индукция устойчивости к клари­тромицину происходит косвенно - через рост потре­бления азитромицина, вероятно, в большей степени за счет назначений при респираторных инфекциях. Во всяком случае, доля потребления антибиотиков при респираторных инфекциях в ЕС составляет 54,6%, в то время как при инфекциях ЖКТ - лишь 0,9% от всего объема потребляемых антибиотиков. Необходи­мо подчеркнуть, что в РФ ситуация во многом сходна с ЕС, причем темпы роста потребления макролидов с длительным периодом полувыведения в РФ даже выше, чем в большинстве стран ЕС (рис. 4) .

Рис. 4. Динамика роста потребления макролидов в РФ. DDD (Defined Daily Dose – определенная суточная доза) на 1000 человек населения в день. Макролиды с длительным t1/2 –азитромицин, средним t1/2 – рокситромицин, джозамицин, кларитромицин, с коротким

Требования к антимикробным препаратам, приме­няемым при эрадикации H. pylori, не ограничивают­ся наличием высокой активности против H. pylori in vitro. Не менее важными являются способность соз­давать достаточно высокие (выше МПК для H. pylori) концентрации в слизистой желудка, наличие пер- оральной формы, высокий профиль безопасности, невысокая кратность приема, приемлемая цена.

При выборе тех или иных препаратов для включе­ния в схемы эрадикации нередко принимаются в рас­чет фармакокинетические параметры антимикробных препаратов, но при этом нередко можно столкнуться с мнением о том, что для эрадикации H. pylori антибио­тик не обязательно должен создавать высокие систем­ные концентрации - в связи с локализацией бактерии в слизистой желудка. Это в корне неверная позиция, которая базируется на недостаточно глубоком пони­мании фармакокинетики антимикробных препара­тов. Антимикробные препараты при приеме внутрь находятся в просвете желудка в течение не более чем 1-1,5 часа, после чего всасываются в 12-перстной кишке. В свою очередь системные концентрации ан­тибиотика выше МПК H. pylori поддерживаются, как правило, в течение всего периода между приемами доз препарата. Накопление антимикробных препаратов в слизистой желудка происходит во время фазы распре­деления из системного кровотока. В связи с этим кон­центрация антимикробного препарата в слизистой желудка прямо пропорциональна концентрации в сыворотке крови, которая, в свою очередь, зависит от биодоступности препарата . Таким образом, в схе­мах эрадикации преимущество имеют те препараты, которые обладают более высокой биодоступностью, например для эрадикации используется амоксицил­лин, а не ампициллин, который имеет сходную актив­ность, но хуже всасывается из ЖКТ. Единственным исключением, подтверждающим правило, являются препараты висмута, которые реализуют свой анти- хеликобактерный потенциал подобно антисептикам - путем непосредственного контакта с бактериями, создания очень высоких локальных концентраций и быстрого развития бактерицидного эффекта.

С особенностями фармакокинетики антибиоти­ков связан еще один важный момент при проведении антихеликобактерной терапии - обязательное при­менение антисекреторных препаратов. Их использо­вание позволяет существенно улучшить накопление антибиотиков в слизистой желудка и повысить ста­бильность препаратов. Известно, что некоторые пре­параты, например кларитромицин, хуже проникают в слизистую желудка при повышении кислотности .

У ряда антибиотиков (макролиды, фторхинолоны) в кислой среде снижается активность против H. pylori (табл. 3).

Табл. 3. Изменение МПК 90 различных антимикробных препаратов против диких штаммов H. pylori при различных значениях рН

Антимикробный препарат

МПК 90 , мг/л

рН 7,5

рН 6,0

рН 5,5

Ампициллин

Эритромицин

Кларитромицин

Ципрофлоксацин

Тетрациклин

Нитрофурантоин

Метронидазол

Висмута субсалицилат

Некоторые антибиотики, в частности кларитроми­цин, демонстрируют более низкую стабильность при низких значениях рН . Имеются прямые и косвен­ные доказательства, которые подробно обсуждаются в обновленном руководстве Маастрихт IV, того факта, что ингибиторы протонной помпы (ИПП) в высоких дозах увеличивают частоту успешного лечения ин­фекции H. pylori. Таким образом, приведенные выше данные объясняют включение в руководство (утверж­дение 9, часть 2) обоснования по использованию вы­соких доз ИПП два раза в день.

Природной активностью in vitro в отношении H. pylori обладает значительное количество антими­кробных препаратов - многие бета-лактамы, макролиды, тетрациклины, аминогликозиды, фениколы, фосфомицин, рифамицины, фторхинолоны, нитроимидазолы, нитрофураны, препараты висмута. Од­нако далеко не все из перечисленных препаратов и классов антибиотиков нашли применение в схемах эрадикации H. pylori. Это связано с особенностями фармакокинетики, профиля безопасности антими­кробных препаратов и другими причинами.

Среди бета-лактамных антибиотиков единствен­ным препаратом, полностью соответствующим установленным требованиям, является амоксициллин. Этот антибиотик обладает рядом уникальных свойств, позволяющих отнести его к препаратам пер­вой линии в схемах эрадикации. Прежде всего это высокая активность против H. pylori, реализующаяся за счет связывания с пенициллинсвязывающими бел­ками (ПСБ) и нарушения синтеза микробной стенки. Крайне важной особенностью амоксициллина явля­ется отсутствие клинически значимой устойчивости к этому антибиотику у H. pylori. За весь период на­блюдения опубликованы единичные сообщения о выделении резистентных штаммов, а их распростра­ненность в популяции не превышает 1% . Более частым механизмом устойчивости является модифи­кация мишени -ПСБ, например за счет мутации 8ег- 414-АКО, реже встречаются штаммы, продуцирую­щие бета-лактамазы семейства ТЕМ-1 .

Метронидазол, представитель класса нитроимида- золов, - один их первых химиопрепаратов, применя­емых для эрадикации H. pylori. Механизм антибакте­риального действия метронидазола до конца не ясен. Показано повреждающее действие на бактериальную ДНК. Реализация устойчивости происходит путем му­тации гена гёхА, кодирующего синтез кислород-неза- висимой нитроредуктазы, ответственной за актива­цию нитроимидазолов внутри бактериальной клетки. Реже резистентность развивается за счет мутаций ге­нов флавиноредуктазы frA и функционирования эффлюса То1С. Интересно, что резистентность H. pylori к метронидазолу не имеет такого выраженного влияния на исходы терапии, как устойчивость к макролидам или фторхинолонам. Повышение дозы метронида- зола, увеличение продолжительности терапии, соче­тание с препаратами висмута позволяют преодолеть устойчивость H. pylori к этому препарату .

Тетрациклин, подавляя синтез белка путем связы­вания s30--субъединицей РНК, оказывает бактерио- статическое действие на H. pylori. Несмотря на то, что доксициклин является более поздним и по многим параметрам более совершенным антибиотиком, кли­ническая эффективность тетрациклина в схемах эра- дикации значительно выше. Замена тетрациклина на доксициклин привела к снижению эффективности. Частота выделения устойчивых к тетрациклину штам­мов невысока и составляет

Из группы макролидных препаратов базовым анти- хеликобактерным препаратом является кларитроми- цин. Накоплен небольшой опыт использования ази- тромицина, однако его эффективность существенно уступает кларитромицину. В связи с ростом устойчи­вости H. pylori к кларитромицину и соответствующим снижением частоты успешной эрадикации осущест­вляются попытки использования в схемах терапии инфекции, вызванной H. pylori, других представителей из класса макролидов. Так, в исследовании Liu (2000) сравнивались две схемы эрадикации: первая, включа­ющая висмута трикалия дицитрат, фуразолидон, джо- замицин и фамотидин, вторая - висмута трикалия дицитрат, кларитромицин и фуразолидон. Частота эрадикации была несколько выше в группе пациентов, по­лучавших джозамицин, по сравнению с группой полу­чавших кларитромицин - 95% и 88%, однако различия не были достоверными .

Фторхинолоны в последние годы привлекают пристальное внимание ученых и практических врачей в качестве препаратов, обладающих антихеликобактерной активностью. Фармакодинамика фторхинолонов обусловлена связыванием препаратов с ДНК-гиразой H. pylori что приводит к нарушению процесса тополо­гических переходов в молекуле бактериальной ДНК. Все фторхинолоны в той или иной мере обладают ак­тивностью в отношении H. pylori, однако более актив­ны препараты новых поколений. Активность фторхинолонов in vitro в отношении H. pylori распределяется следующим образом: ситафлоксацин > гаренофлоксацин > левофлоксацин ~ моксифлоксацин ~ ципрофлоксацин. Стоит отметить, что клиническое значение различной активности фторхинолонов in vitro в отно­шении H. pylori не установлено. В то же время при раз­витии резистентности H. pylori к одному из фторхинолонов отмечается перекрестная устойчивость к другим препаратам данной группы . Более того, для фторхинолонов характерно быстрое развитие антибиотикорезистентности в ходе как проведения терапии, так и распространения устойчивости в популяции. В схемах эрадикации наиболее хорошо изучены режимы, содер­жащие левофлоксацин. В инструкциях по применению фторхинолонов в РФ в настоящее время отсутствует показание «эрадикация H. pylori».

Нитрофураны имеют ограниченное применение в схемах эрадикации H. pylori. Наиболее изученным препаратом является фуразолидон. Эффективность антихеликобактерной терапии при включении в схе­мы эрадикации этого препарата составляет 78-81% . В РФ в официальной инструкции к фуразолидону отсутствует показание «эрадикация H. pylori», однако накоплен опыт использования другого пре­парата из группы нитрофуранов - нифуратела. Ме­ханизм действия нитрофуранов связан с наруше­нием клеточного дыхания бактерий, цикла Кребса, ингибированием некоторых бактериальных фер­ментов (пируват-флаводоксин-оксидоредуктазы,

1-оксоглутаратредуктазы). Фармакодинамической особенностью нитрофуранов является низкий потен­циал индукции резистентности .

Препараты висмута в силу особенностей фармако­динамики и фармакокинетики занимают особое ме­сто в режимах антихеликобактерной терапии. Препа­раты висмута используются в медицине более 300 лет,

Табл. 4. Сравнение особенностей действия системных антибиотиков и антисептиков на бактериальные клетки

первый опыт их применения при диспепсии был по­лучен в 1786 году . К особенностям препаратов висмута относятся: 1) многокомпонентный механизм действия в отношении H. pylori ; 2) практически отсут­ствие резистентности H. pylori ; 3) наличие «неантиби­отических эффектов», оказывающих потенцирующее действие при заболеваниях желудка - обволакива­ющее, цитопротективное, противовоспалительное;

1) способность потенцировать действие других анти­микробных препаратов.

Антибактериальный эффект препаратов висмута в отличие от антибиотиков реализуется за счет местно­го «антисептикоподобного» действия. При контакте препаратов висмута с H. pylori происходит подавле­ние синтеза АТФ, белков бактериальной стенки, на­рушаются бактериальная адгезия, синтез бактериаль­ной протеазы, фосфолипазы и уреазы, повреждается внеклеточный бактериальный гликокаликс. Иссле­дования последних лет показали, что одним из меха­низмов повреждения H. pylori является модификация метаболизма железа и никеля в бактериальной клетке .

В статье представлены данные зарубежной и отечественной литературы, а также собственные данные по вопросу лечения заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori , анализу причин низкой эффективности используемых режимов терапии. Рассмотрены возможные варианты терапии первой линии, тактика выбора схем второй и третьей линии в случае неэффективности инициальной эмпирической терапии.

From Maastricht I to Maastricht IV. Evolution of eradication therapy

This article presents foreign and domestic literature and own data on the treatment of diseases associated with Helicobacter pylori, the analysis of reasons for the low effectiveness of the treatment regimens. Possible options for first-line therapy, schemes used for the second- and third line therapies in case of failure of first line eradication therapy are discussed.

Открытие Warren и Marshall в 1983 году микроорганизма H.pylori перевернуло подходы к лечению язвенной болезни, а затем и других заболеваний, ассоциированных с H.pylori. В 1994 году (только через 12 лет) появились рекомендации Американской ассоциации гастроэнтерологов (AGA), а в 1996 году - первые европейские рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с H.pylori . В них определяются показания к эрадикационной терапии и тактика ее проведения. Предлагается два варианта трехкомпонентной терапии и квадротерапия. Экспертный совет собрался в г. Маастрихте (Нидерланды), что и обусловило название рекомендаций. В России в 1997 году были опубликованы рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации.

По прошествии 4 лет возникла необходимость пересмотра рекомендаций, и в 2000 году выходят вторые Маастрихтские рекомендации. В них определяется стратегия антихеликобактерной терапии: лечение рассматривается как единое целое, состоящее из двух линий терапии. Трехкомпонентная терапия предлагается в качестве терапии первой линии, а при ее неэффективности рекомендуется продолжить лечение квадротерапией. Из рекомендаций исчезла схема трехкомпонентной терапии первой линии на основе препаратов висмута и схема на основе блокаторов Н2-рецепторов гистамина. Контроль эрадикации проводится каждый раз через 4-6 недель после окончания лечения. В дальнейшем, в связи с получением новых данных о свойствах возбудителя, расширением спектра заболеваний, в возникновении которых H.pylori играет патогенетическую роль и появлением информации об эффективности различных схем эрадикационной терапии, были разработаны рекомендации Маастрихт-3 (2005) и Маастрихт-4 (2010). Последние рекомендации экспертов еще не опубликованы, однако они были доложены на XXIV Международном семинаре по изучению роли Helicobacter и родственных бактерий в развитии хронического воспаления пищеварительного тракта и рака желудка в сентябре2011 г., в Дублине (Ирландия), а также на XIX европейской гастроэнтерологической неделе в Стокгольме (Швеция) в октябре 2011 года. Четвертые Маастрихтские рекомендации расширили показания к проведению эрадикационной терапии, определили методы диагностики H.pylori и стратегию терапии в зависимости от резистентности H.pylori к кларитромицину. К имевшимся показаниям для проведения эрадикационной терапии (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, MALTома, атрофический гастрит, состояние после резекции желудка по поводу рака, ближайшие родственники больных раком желудка) добавились идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, идиопатическая железодефицитная анемия, В12-дефицитная анемия.

По данным IV Маастрихтского консенсуса, преимущество в первичной диагностике и контроле за результатами терапии отдается неинвазивным методам: дыхательному тесту с мочевиной, меченой 13С, тесту на основе ИФА определения концентрации антигена H.pylori в кале. Контрольное исследование должно проводиться не ранее 4 недель после окончания приема лекарственных препаратов. Учитывая то, что в большинстве медицинских учреждений нашей страны диагностические методы, рекомендованные европейским сообществом, недоступны, последние российские рекомендации при отсутствии референсных методов диагностики предлагают комбинировать доступные диагностические тесты или (в случае применения методов непосредственного обнаружения бактерии в биоптате слизистой оболочки желудка - бактериологического, морфологического) исследовать хотя бы два биоптата из тела желудка и один биоптат из антрального отдела .

В последние годы активно обсуждается вопрос об оптимальной продолжительности терапии. Так, мета-анализ, проведенный в 2000 году, показал несколько большую (на 7-9%) эффективность 14-дневного курса эрадикации по сравнению с 7-дневным. Одним из положений III Маастрихтского соглашения явились рекомендации по продлению курса эрадикации до 14 дней, повышающие эффективность эрадикации на 9-12%. В рекомендациях Американского колледжа гастроэнтерологии, опубликованных в 2007 году, также предлагалось увеличить сроки проведения эрадикационной терапии, правда, только до 10 дней. Но, согласно положениям IV Маастрихтского соглашения по результатам исследований последних лет, эффективность эрадикации увеличилась только на 5%.

Резистентность к кларитромицину в настоящее время стала определять результаты эрадикационной терапии. Большое количество работ демонстрируют снижение эффективности эрадикации за последние годы ниже требуемых 80%, а результаты, получаемые в рутинной практике, еще ниже.

В исследованиях конца XX и начала XI веков эффективность эрадикации при использовании терапии первой линии превышала 90% . Однако в публикациях последних лет отмечается неуклонное снижение эффективности эрадикации H.pylori при применении стандартной терапии первой линии до 70%, а в некоторых странах - до 60% . Основной причиной снижения эффективности эрадикационной терапии является резиcтентность H.pylori к используемым препаратам . В странах Европы такое снижение эффективности эрадикационной терапии связано в первую очередь с ростом резистентности H.pylori к кларитромицину, который был предложен для лечения инфекции H.pylori в начале 90-х годов прошлого столетия. Хотя ни в одной из рекомендаций не предлагалось его использование в качестве монотерапии, попытки назначения кларитромицина как единственного антибиотика в схемах эрадикации привели к появлению резистентных штаммов H.pylori . Во второй половине 90-х годов наметились тенденции к быстрому росту числа таких штаммов. Если в некоторых странах Западной Европы резистентность к кларитромицину у нелеченных больных составляла всего 0-2% и не влияла на показатели эрадикации, то во многих центрах Европы она достигала 8-15% и более , а в Азии число резистентных штаммов достигало 60%. Исследования, проведенные в разных странах, показали, что к началу XXI века средний уровень резистентности к кларитромицину в мире составлял 9,8% с колебаниями от 4,2% в странах Северной Европы до 18,4% на юге Европы .

По данным некоторых авторов, показатели эрадикации снижаются с 87,8% в случае кларитромицин-чувствительных штаммов до 18,3% при применении той же схемы у пациентов с кларитромицин-резистентными штаммами H.pylori . Во всем мире продолжается неуклонный рост числа резистентных к кларитромицину штаммов H.pylori, что связано, по всей вероятности, с широким применением этого антибиотика для лечения респираторных инфекций . В одном из исследований, проведенном в Италии, показано, что за период с 1990 по 2005 год показатели резистентности H.pylori к кларитромицину увеличились в этой стране вдвое . Аналогичный феномен был обнаружен и в Англии, где резистентность к кларитромицину выросла на 57% с 2002 по 2006 год . В США число штаммов H.pylori, резистентных к кларитромицину, выросло с 4% в 1993-1994 годах до 12,6% к 1995-1996 годам, в том числе в результате увеличения числа больных с неэффективно проведенной эрадикационной терапией. Интересно то, что за этот же период значительно (до 25%) увеличилась вторичная резистентность к кларитромицину . По данным других авторов, в 2001 году уровень резистентности H.pylori к кларитромицину в США был зафиксирован на уровне 10,1%. Существенный рост первичной резистентности к кларитромицину отмечен также в Италии, Японии, Китае и Корее .

Наблюдения за резистентностью H.pylori к антибактериальным препаратам в нашей стране начали проводиться Российской группой по изучению H.pylori с 1996 года. В отличие от европейских данных, где в середине 90-х годов во взрослой популяции уровень первичной резистенности H.pylori к кларитромицину составлял 7,6%, в России штаммов H.pylori, резистентных к этому антибактериальному препарату, выявлено не было. Относительный прирост штаммов H.pylori, первично резистентных к кларитромицину, среди взрослой популяции за первый год наблюдения (1996 г.) составил 8%, за второй год - 6,4%, за третий - 2,7%. В1998 г. в России уровень резистентности H.pylori к кларитромицину превысил среднеевропейский и составил 14,4%. В1999 г. среди взрослой популяции в России уровень резистентности H.pylori к кларитромицину достиг 17%.

В 2000 году наметилась тенденция к снижению уровня резистентности H.pylori к кларитромицину в России (16,6%), которая продолжилась и в 2001 году (13,8%). Это может быть объяснено последствиями общеэкономического кризиса, который привел к увеличению стоимости и так недешевого кларитромицина, что в свою очередь привело к удорожанию схем противохеликобактерной терапии, включающих кларитромицин, и ограничению его использования в виде монотерапии для лечения других инфекций. Однако, несмотря на тенденцию к снижению, в 2005 году в Москве был зафиксирован уровень резистентности H.pylori к кларитромицину, достигший 19.3%. . Эти тенденции могут не отражать истинного положения вещей в стране в целом, поскольку практически все выводы в отношении России базируются на результатах изучения штаммов, полученных в Москве и Московской области.

В целом о распространенности штаммов H.pylori имеются противоречивые данные. В одной из работ было показано, что резистентность H.pylori к кларитромицину в С.-Петербурге с 1999 по 2002 год сохранялась на одном уровне и составляла 15% . По данным других авторов , в период 2006-2008 годов резистентность H.pylori к кларитромицину в С.-Петербурге выявлялась на уровне 66%. По последним данным , минимально возможная резистентность к кларитромицину в С.-Петербурге составляет 32.1%, что значительно превышает допустимый порог (15-20%) для его использования в схемах антихеликобактерной терапии. Устойчивость H.pylori к кларитромицину у детей в С.-Петербурге в 2006 году составила 28% . В Москве в 2011 году при обследовании 62 больных с хроническим гастритом штаммы H.pylori резистентные к кларитромицину, выявлены у 9 пациннтов (14.4%) . В Смоленске резистентность к кларитромицину составила 5.3% . В Казани в конце 90-х гг. штаммов, резистентных к кларитромицину, выявлено не было . Позже (в 2005 году) были обнаружены резистентные к кларитромицину штаммы H.pylori, и уровень резистентности составил 3.5% . В 2011 году уровень резистентности повысился до 10% . Поскольку резистентность к макролидам связана с хромосомными мутациями, которые, по сути своей, являются необратимыми, то рост числа резистентных штаммов H.pylori происходит постоянно и связан с широким использованием этих антибиотиков в эрадикационных схемах и лечении респираторных инфекций . В целом резистентность Н.pylori к кларитромицину возрастает пропорционально его потреблению в данном регионе . Все препараты группы макролидов характеризуются развитием перекрестной резистентности штаммов in vitro, но не все макролиды в равной мере могут формировать таковую у Н.pylori in vivo, поскольку это зависит также от способности препарата накапливаться в слизистом слое.

При использовании тройной терапии, включающей ИПП, метронидазол и кларитромицин, эрадикация может быть достигнута у 97% пациентов в случае чувствительности Н.pylori к обоим антибиотикам, тогда как при резистентности H.pylori к кларитромицину эффективность эрадикации снижается до 50%, к метронидазолу - у 72,6%, к обоим антибиотикам - практически до нуля. Таким образом, устойчивость к кларитромицину приводит в любом сочетании к существенному снижению эффективности терапии . В связи с этим по рекомендации IV Маастрихтского совещания терапию первой линии рекомендуется назначать дифференцированно в зависимости от уровня резистентности H.pylori к кларитромицину. В регионах с низкой распространенностью штаммов H.pylori резистентных к кларитромицину (менее 15-20%) рекомендуется назначать терапию первой линии на основе комбинации ИПП, кларитромицина и второго антибактериального препарата: амоксициллина, метронидазола или левофлоксацина. Длительность терапии 10-14 дней. В популяциях с высокой распространенностью штаммов Hp, резистентных к кларитромицину (более 15-20%), в качестве терапии первой линии рекомендуется схема квадротерапии на основе комбинации препарата висмута, ИПП и антибиотиков. Если препараты висмута недоступны, то могут быть использованы последовательная терапии или квадротерапия, не содержащая висмут. При неэффективности терапии первой линиипосле определенияH.pylori назначается терапия второй линии. В регионах с низкой резистентностью к кларитромицину это может быть квадротерапия, а в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину - трехкомпонентная терапия на основе левофлоксацина (ИПП+Амоксициллин+Левофлоксацин). Необходимо учитывать растущую резистентность к левофлоксацину.

В качестве альтернативы квадротерапии в терапии первой линии для регионов с высокой распространенностью штаммов Hp резистентных к кларитромицину (более 15-20%) рекомендуется последовательная терапия: ИПП + Амоксициллин → 5 дней, далее ИПП + Кларитромицин + Метронидазол → 5 дней. Дозы эквивалентны схеме 1 линии. Основной задачей такого подхода является преодоление резистентности к кларитромицину. Предполагается, что в течение первого этапа лечения применение амоксициллина ослабляет клеточную стенку бактерии, что создает условия для действия кларитромицина и уменьшает вероятность развития резистентности к препарату. Объясняется это тем, что в популяции преобладают микст-штаммы, поэтому при проведении последовательной терапии в течение первых пяти дней уничтожаются кларитромицин-резистентные штаммы, а в течение последующих пяти - все остальные с учетом высокой антихеликобактерной активности кларитромицина . Использование последовательного режима эрадикационной терапии, по данным ряда исследований, повышает эффективность эрадикации с 76,9% при применении стандартной тройной терапии до 93,4% . Было показано, что на эффективность последовательной терапии не оказывают влияния бактериальные факторы патогенности, такие как количество микроорганизмов, или бактериальная нагрузка, и CagA-статус, и факторы хозяина (н-р, курение), которые, как оказалось, способны влиять на эффективность стандартной тройной терапии. Даже при наличии штаммов H.pylori, резистентных к кларитромицину, эффективность последовательной терапии достигает 82,2%, тогда как в случае тройной терапии эффективность эрадикации снижается у таких пациентов до 40,6% . По данным большого метаанализа, включающего 2747 пациентов, схемы последовательной терапии намного превосходят стандартные схемы трехкомпонентной терапии, а в случае кларитромицин резистентных штаммов оказываются в два раза эффективнее стандартных схем .

Учитывая столь высокие показатели эрадикации, в рекомендациях по лечению H.pylori, принятых в Италии, в качестве схем первой линии предлагается использование тройной или последовательной терапии. Наиболее существенным ограничением широкого применения последовательных режимов эрадикационной терапии является возможное уменьшение комплаенса, учитывая необходимость смены препаратов. В связи с этим существующие в настоящее время в разных странах рекомендации по лечению инфекции H.pylori указывают на необходимость проведения дальнейших исследований по изучению эффективности данных схем .

Терапия третьей линии

Сложным и до настоящего времени нерешенным остается вопрос о тактике ведения пациентов, у которых неэффективными оказываются оба курса терапии: первой и второй линии. В этой ситуации предлагается эмпирическое (без определения чувствительности) использование одного из следующих препаратов: рифабутина или фуразолидона .

Другим подходом при неэффективности терапии первой и второй линии является определение чувствительности штамма H.pylori к антибактериальным препаратам.

После курса эрадикационной терапии при неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки продолжение приема ИПП для подавления секреции не требуется. При язвенной болезни желудка или осложненном течении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки необходимо продолжить прием ИПП после курса антихеликобактерной терапии.

Р.А. Абдулхаков, С.Р. Абдулхаков

Казанский государственный медицинский университет

Абдулхаков Рустам Аббасович - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии

Литература:

1. Current European concepts in the management of the Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report.European H.pylori Study Group // Gut/-1997. - Vol. 41 (1). - P. 8-13.

2. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2012, - № 1. - С. 87-89.

3. Kearney D.J., Brousal A. Treatment of Helicobacter pylori infection in clinical practice in theUnited States. Dig Dis Sci 2000; 45: 265-71.

4. Saad R.J., Chey W.D. Treatment of Helicobacter pylori infection in 2006. Gastroenterol Hepatol Annu Rev 2006; 1: 30-5.

5. Kadayifci A., Buyukhatipoglu H., Cemil Savas M., Simsek I. Eradication of Helicobacter pylori with triple therapy: an epidemiologic analysis of trends inTurkeyover 10 years. Clin Ther 2006; 28: 1960-6.

6. Graham D.Y., Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance / Gut. - 2010. - Vol. 59. - P. 1143-1153.

7. Horiki N., Omata F., Uemura M. et al. Annual change of primary resistance to clarithromycin among Helicobacter pylori isolates from 1996 through2008 inJapan. Helicobacter 2009; 14: 86-90. 8 Megraud F. H.pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut 2004; 53: 1374-84.

9. Laine L., Fennerty M.B., Osato M. Ezomeprazole-based Helicobacter pylori eradication therapy and the effect of antibiotic resistance: results of threeUSmulticenter, double-blind trials // Am. J. Gastroenterol. - 2000. - V. 95. - P. 3393-3398.

10. Broutet N., Tchamgoue S., Pereira E. Risk factors for failure of HP eradication therapy // Basic Mechanisms to Clinical Cure 2000 / Edited by R.H.Hunt, G.N.J. Tytgat. Kluwer Academic Publishers.Dordrecht;Boston;London. - 2000. - P. 601-608.

11. Me´graud F.H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance and advances in testing. Gut 2004; 53: 1374-84.

12. Romano M., Iovene M.R., Russo M.I., Rocco A., Salerno R., Cozzolino D., Pilloni A.P., Tufano M.A., Vaira D., Nardone G. Failure of first-line eradication treatment significantly increases prevalence of antimicrobial-resistant Helicobacter pylori clinical isolates. J Clin Pathol 2008; 61:.1112-5.

13 Boyanova L. Prevlance of multidrug-resistant Helicobacter pylori inBulgaria. J Med Microbiol 2009; 58 (Pt 7): 930-5.

14. De Francesco V., Ierardi E., Hassan C., Zullo A. Furazolidone therapy for Helicobacter pylori: is it effective and safe? World J Gastroenterol 2009; 21:15.

15. Chisholm S.A., Teare E.L., Davies K., Owen R.J. Surveillance of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori at centres inEnglandandWalesover a six-year period (2000–2005). Euro Surveill 2007; 12: E3-4.

16. Clancy R., Borody T., Clancy C. What role for clarithromycin in the treatment of HP infection? // Helicobacter pylori: Basic Mechanisms to Clinical Cure 2000 / Edited by R.H. Hunt, G.N.J. Tytgat. Kluwer Academic Publishers.Dordrecht;Boston;London. - 2000. - P. 587-592.

17. Akifumi Tanaka, Kengo Tokunago, Hajime Sugano et at. Evaluation of Clarithromycin-Resistant Rate for Helicobacter pylori inJapan (1985-2007) // American J. of Gastroenterol. - 2008. - Vol. 103 (Suppl. SI). - S50 (126).

18. DeFrancesco V. et al. Prevalence of primary clarithromycin resistance in Helicobacter pylori strains over a 15 year period inItaly. Antimicrob. Chemother. - 2007. - Vol. 59, No. 4. - P. 783-785.

19. Кудрявцева Л.В. Биологические свойства Helicobacter pylori // Альманах клинической медицины. - 2006. - Т. XIV. - С. 39-46.

20. Старостин Б.Д., Довгаль С.Г. Резистентность Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам в Санкт-Петербурге в 2002 году // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2003. - № 2/3. - С. 161.

21. Жебрун А.Б., Сварваль А.В., Ферман Р.С. Исследование антибиотикорезистентности штаммов Helicobacter pylori, циркулирующих в Санкт-Петербурге в современных условиях // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2008. - Т. 10, № 2, (прил.1). - С. 18-19.

22. Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Барышникова Н.В. Эпидемиологическое исследование резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину у жителей Санкт-Петербурга с язвенной болезнью // Эксперимент. и клинич. Гастроэнтерология. - 2009. - № 5. - С. 73-79.

23. Корниенко Е.А., Паролова Н.И. Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori у детей и выбор терапии // Вопросы современной педиатрии. - 2006. - № 5. - С. 46-50.

24. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Белоусова Н.Л., Варламичева А.А. XII съезд НОГР. - 1-2 марта 2012, Москва. - Тезисы докладов. - С. 17.

25. Дехнич Н.Н., Костякова Е.А., и др. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2011. - № 5. - С. 27.

26. Абдулхаков Р.А., Кудрявцева Л.В., Исаков В.А. Резистентность H.pylori к основным компонентам эрадикационной терапии // Педиатрия. - 2002. - № 2. - С. 21-22.

27. Исаева Г.Ш., Поздеев О.К., Муфер К. Чувствительность клинических изолятов Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2005. - Т. 7, № 2 (прил. 1). - С. 30-31.

28. Абдулхаков Р.А., Абузарова Э.Р., Абдулхаков С.Р.и соавт. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2011. - № 2-3 М2).

29. Старостин Б.Д., Довгаль С.Г. Резистентность Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам в Санкт-Петербурге в 2002 году // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2003. - № 2/3. - С. 161.

30. Glupczynski Y., Megroud F., Lopez-Brea M. et al. European multicenter survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori. - Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis., 2000. - V. 11. - P. 820-823.

31. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. - М.: Медпрактика-М, 2003. - 412 с.

32. Essa S., Kramer J.R., Graham D.Y., Treiber G. Helicobacter, 2009. Malfertheiner P. & Seigrad M. Current Opinion in Gastroenterology, 2010.

33. O’Connor A., Gisbert J., O’Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection / Helicobacter. - 2009. - Vol. 14. - P. 46-51.

34 .JafriN.S.et. al. Ann Intern Med 2008; 148: 923-931.

35. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C., Bazzoli F., El-Omar E., Graham D., Hunt R., Rokkas T., Vakil N., Kuipers E.J. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56: 772-81.

 

Возможно, будет полезно почитать: