Клинические рекомендации по лечению холестаза. Современный консенсус по диагностике и лечению первичного билиарного цирроза и первичного склерозирующего холангита

Первичный билиарный цирроз от этиологии к лечению

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) -

хроническое прогрессирующее заболевание печени с преимущественным поражением внутрипеченочных желчных протоков и развитием хронического внутрипеченочно-го холестаза, ведущего к формированию фиброза и цирроза печени. Заболеванием страдают преимущественно женщины молодого и среднего возраста (90% больных), расовых и национальных особенностей не отмечено.

Распространенность этого заболевания, ранее считавшегося редким, в современных условиях становится весьма значительной и составляет 3,5-15 случаев на 100 тыс. населения. Увеличение заболеваемости связано с совершенствованием методов диагностики, возможностью проведения автоматизированных биохимических исследований маркеров холестаза, а также определения антимитохондриальных антител (АМА) на ранних стадиях заболевания.

Этиология и патогенез

Причина заболевания не выяснена. Обсуждается значение в развитии ПБЦ генетической предрасположенности, иммунных нарушений, бактериальных, вирусных и других антигенов.

В пользу генетических механизмов развития заболевания говорят данные о большей частоте ПБЦ в семьях, где уже имеется больной ПБЦ. Например, в Нью-Йорке в таких семьях заболеваемость ПБЦ составляет 1,3%, а в Лондоне - 5,5%. Заболевание может передаваться от матери к дочери,

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии

причем во втором поколении оно развивается в более молодом возрасте. В подтверждение генетического фактора приводятся данные о выявлении АМА у 7% родственников больных ПБЦ (в популяции - только в 0,5% случаев). В настоящее время не подвергается сомнению связь между развитием ПБЦ и обнаружением определенных антигенов главного комплекса гистосовместимости.

Триггерными факторами иммунопато -логической реакции при ПБЦ могут служить вирусные (гепатотропные вирусы), бактериальные (энтеробактерии, хеликобактер) и другие антигены (АГ). Частота обнаружения маркеров вирусов гепатитов В, С, в при ПБЦ составляет 5-17% (по данным ЦНИИГ - 21%). Но нередко заболевание развивается вследствие только нарушения иммунорегуляции.

Суть гипотезы о триггерной роли вирусных и бактериальных АГ в следующем: известно, что между митохондриями млекопитающих и бактерий имеется определенное сходство. В процессе эволюции многие АГ, в том числе и Е2-антиген внутренней мембраны митохондрий человека, остаются высококонсервативными и имеются у бактерий, дрожжей и млекопитающих. Возможны перекрестные реакции на АГ эпителия желчных протоков и микроорганизмов. Белки, чувствительные к специфичным для ПБЦ АМА, выявляются у некоторых видов микроорганизмов (эшерихий, риккетсий) и, по-видимому, локализуются в их стенке. Возможно, что обнаруживаемые при ПБЦ

АМА изначально направлены против АГ энтеробактерий, появляющихся при кишечных инфекциях. Имеются данные о высокой частоте обнаружения иммуноглобулинов класса A к колретикулину у пациентов с ПБЦ, иерсиниозом и алкогольными заболеваниями печени, что отражает реактивность иммунной системы кишечника и позволяет предположить наличие неизвестных бактериальных АГ, которые также могут быть пусковыми факторами в развитии ПБЦ. Обнаружено перекрестное реагирование между Mycobacterium gordone и Е2-субъединицей пируватдегидрогеназного комплекса - главной иммунной мишенью для АМА при ПБЦ, однако в ткани печени обнаружить M. gordone не удалось.

При исследовании гепатобиоптатов у каждого четвертого обследованного с хроническими холестатическими заболеваниями выявляется Helicobacter pylori в ткани печени. В 69% случаев в сыворотке крови больных ПБЦ обнаружены антитела к H. pylori. Можно предположить, что инфицирование H. pylori стимулирует аутоиммунный ответ при развитии ПБЦ.

В развитии и течении ПБЦ важную роль играют нарушения функциональной активности иммунной системы, в частности Т- и В-лимфоцитов, регулирующих клеточные и гуморальные иммунные реакции. Эпителий желчных протоков оказывается инфильтрированным цитотоксическими Т-лимфо-цитами.

Большое значение в патогенезе ПБЦ придается спектру продуцируемых цитоки-

нов - биологически активных медиаторов, осуществляющих взаимодействие иммуно-компетентных клеток между собой и с другими клетками. Различные цитокины избирательно стимулируют клеточные субпопуляции и экспрессию мембранных молекул, что необходимо для взаимодействия имму-нокомпетентных клеток с клетками эпителия желчных протоков. Посредством цито-кинов регулируются характер, глубина и

продолжительность воспаления и иммунного ответа организма. По данным ЦНИИГ, у больных ПБЦ в 76-97% случаев определяется умеренно повышенное содержание цитокинов с провоспалительными (фактор а некроза опухоли, интерлейкин-6, интерферон-у) и противовоспалительными свойствами (интерлейкин-4). Концентрации этих цитокинов увеличиваются с нарастанием биохимической и иммунологической активности заболевания, что подтверждает их роль в поддержании и регуляции воспаления при ПБЦ.

Возможный непосредственный механизм гибели клеток при ПБЦ - апоптоз, осуществляемый и Т-хелп ерами, и секре-тируемыми цитокинами. Апоптоз определяют как форму программированной смерти клетки с характерными морфологическими и биохимическими признаками. Основными клетками, подвергающимися апоптозу в печени больных ПБЦ, являются клетки билиарного эпителия (в отличие от гепатоцитов при аутоиммунном гепатите). Апоптоз эпителиальных клеток в желчных протоках при ПБЦ определяется достоверно чаще, чем при первичном склерозирую-щем холангите (ПСХ) и у здоровых лиц. Возможно, при ПБЦ, в отличие от ПСХ, апоптоз имеет вторичный характер по отношению к воспалительному поражению клеток.

Значение гуморального иммунного ответа при ПБЦ подтверждается высоким уровнем секреции иммуноглобулинов М (^М) и аутоантител к различным субклеточным структурам, прежде всего к митохондриям. Тесная связь между ПБЦ и АМА была впервые обнаружена ВошасИ е! а1. в 1966 г. Чаще всего в рутинной практике определяют суммарные АМА с помощью метода непрямой иммунофлюоресценции (ИФЛ), а в последнее десятилетие разработан высокочувствительный метод иммунофермент-ного анализа (ИФА) для определения отдельных типов АМА. Для ПБЦ характерно

обнаружение антимитохондриальных антител к М2-антигену (АМАМ2), вырабатывающихся против антигенов, расположенных на внутренней стороне мембраны митохондрий в виде комплекса ферментов (Е2 -субъединица пируватдегидрогеназного комплекса). АМАМ2 выявляются у большинства больных ПБЦ (85-95%) и не являются органо- или видоспецифичными. По данным ЦНИИГ, у больных ПБЦ методом ИФА в периферической крови АМАМ2 обнаружены в 85,4% случаев, их содержание составило в среднем 250,2 ± 67,8 ед/мл (от 40 до 1400 ед/мл). Увеличение уровня АМАМ2 коррелировало с возрастанием клинико-биохимической и иммунологической активности, достигая максимума на 3-4-й стадиях ПБЦ, что подтверждает их прогностическое значение.

Кроме обнаружения АМА в сыворотке крови, в последние годы появились работы об определении АМА в слюне и моче. АМА обнаружены в слюне у 9 из 12 больных ПБЦ с наличием АМА в сыворотке. В моче АМА обнаружены у 71 из 83 (86%) обследованных с ПБЦ и 71 из 78 (91%) больных ПБЦ, положительных по АМА. В контрольной группе, включавшей 58 человек с другими заболеваниями печени и здоровых лиц, АМА не были найдены ни в одном случае. Авторы предполагают, что использование этого метода для скрининга населения позволит обнаруживать доклинические стадии ПБЦ.

Клиническая картина

Развитию заболевания предшествует длительный бессимптомный период или течение под маской другой болезни. Этот факт служит основанием для выделения бессимптомной стадии ПБЦ. Как правило, в это время физикальные изменения отсутствуют, но в крови может быть выявлено небольшое повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамил-транспептидазы (ГГТП). С помощью ИФЛ

обнаруживаются суммарные АМА в диагностическом титре 1: 40 и выше.

Заболевание начинается незаметно. Пациенты с ПБЦ на ранних стадиях чувствуют себя хорошо и длительно сохраняют трудоспособность. К наиболее ранним и постоянным симптомам относится кожный зуд - локальный или диффузный, умеренный или резко выраженный. Иногда он бывает единственным симптомом на протяжении нескольких месяцев или даже лет. Зуд может стать мучительным и вызывать у больных хроническую бессонницу, которая приводит к утомляемости, снижению работоспособности и качества жизни. У некоторых больных зуд появляется на более поздних этапах, но может и отсутствовать на протяжении всего периода заболевания.

Желтушность склер и кожных покровов в небольшом числе случаев предшествует кожному зуду, но обычно появляется спустя несколько месяцев или лет, иногда эти симптомы возникают практически одновременно. На ранних стадиях заболевания желтуха может иметь волнообразный характер, а в дальнейшем часто отмечается ее неуклонное прогрессирование.

Нередко больные жалуются на повышенную утомляемость и ноющие боли в правом подреберье различной интенсивности.

При осмотре обращает на себя внимание сухость и пигментация кожных покровов, следы расчесов, гиперкератоз кожи (в основном нижних конечностей), наличие ксантелазм на веках (очень редко - на ладонях и локтевых сгибах). Наряду с этим более чем у половины больных на момент первого обращения к врачу выявляется ге-патомегалия различной степени выраженности (значительная гепатомегалия не характерна), у трети больных - небольшое увеличение селезенки. Отеки, асцит, проявления энцефалопатии обнаруживаются, как правило, в терминальной стадии заболевания.

Частота выявления клинических симптомов (%) у больных ПБЦ (п = 150) при первичной госпитализации в ЦНИИГ:

Слабость, утомляемость 68,8

Потеря в весе 24,6

Кожный зуд различной интенсивности 75,8

Изменения кожи (пигментация, 67,2

сухость, ксантелазмы, ксантомы, следы расчесов)

Желтушность кожных покровов 12,5

Гепатомегалия 87,7

Спленомегалия 46,7

Отечно-асцитический синдром 11,7

Сочетание с аутоиммунными 29,7

заболеваниями и синдромами

Бессимптомное течение 7,0

При лабораторном исследовании у больных ПБЦ выявляются характерные отклонения биохимического анализа крови: значительное повышение активности ЩФ, ГГТП, умеренное (в 3-5 раз) - аланинами-нотрансферазы (АлАТ) и аспарагинамино-трансферазы (АсАТ), увеличение содержания билирубина (в различной степени). При исследовании гуморального иммунитета в подавляющем большинстве случаев обнаруживается значительное повышение уровня ^М (в среднем 6,2 ± 0,6 г/л). Диагностически значимым является обнаружение АМАМ2. У больных ПБЦ часто выявляются антинуклеарные (АНА) и антиглад-комышечные (АГМА) антитела; нередко определяются антифосфолипидные антитела, а также антитела к ретикулину и эндо-мизию. В клиническом анализе крови довольно часто отмечается умеренная анемия, увеличение СОЭ.

Примерно у трети больных уже на момент первого обращения к врачу выявляются инструментальные признаки портальной гипертензии: спленомегалия, изменение показателей портального кровотока, увеличение диаметра селезеночной и воротной вен, варикозное расширение вен пищевода.

ПБЦ часто сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями и синдромами. По

данным ЦНИИГ, наиболее часто (31%) выявляются поражения легких в виде фибро-зирующего альвеолита. У пятой части пациентов имеют место заболевания щитовидной железы: диффузный зоб и аутоиммунный тиреоидит. Достаточно часто ПБЦ сопутствует ревматоидный артрит - у 12,5%. В 1-3% обнаруживаются синдром Шегрена (сухой синдром: кератоконъюнк-тивит, ксерофтальмия, ксеростомия), синдром Рейно и системная склеродермия.

Длительно существующий холестаз приводит к ухудшению всасывания жирорастворимых витаминов, вследствие чего развиваются определенные осложнения. Наиболее часто встречается остеопороз (по данным ЦНИИГ - около 15%), связанный с нарушением метаболизма витамина Б, участвующего в обмене кальция. В 10% случаев дефицит жирорастворимых витаминов проявляется трофическими нарушениями кожи, слизистых, нарушениями зрения, полинейропатией. Стеаторея, считающаяся характерной при наличии длительного холестаза, отмечена в наших наблюдениях в единичных случаях.

Гистологическая картина

Пункционная биопсия печени имеет большое значение в диагностике ПБЦ, особенно на бессимптомной и ранних стадиях заболевания. На стадии цирроза печени морфологические изменения становятся менее специфичными.

Деление ПБЦ на клинические и морфологические стадии условно. В биопсийном материале наблюдаются признаки по меньшей мере двух стадий заболевания с преобладанием одной из них.

При 1-2-й стадиях ПБЦ в биоптатах выявляют различную степень повреждения желчных канальцев. Наиболее ранними изменениями следует считать дистрофию, деструкцию и десквамацию эпителия желчных протоков (картина негнойного

деструктивного холангита). Характерно образование гранулем. Прогрессирование ПБЦ обусловлено преимущественно степенью разрушения внутрипеченочных желчных протоков.

При 2-3-й стадиях в биоптате обнаруживают пролиферацию канальцев, пери-дуктулярный фиброз, склероз с образованием слепых септ.

Для 4-й стадии ПБЦ характерна картина выраженного микронодулярного цирроза наряду с признаками, типичными для более ранних стадий.

При ПБЦ, как и при других заболеваниях, протекающих с холестазом, в печени откладывается медь, но не в токсичной форме. Много работ в последние годы посвящено эозинофильной инфильтрации портальных трактов при ПБЦ. Методом электронной микроскопии обнаружено наличие в гепатобиоптатах больных ПБЦ апоптозных телец, что подтверждает участие процессов апоптоза в повреждении клеток билиарного эпителия и гепатоцитов при ПБЦ.

Дифференциальный диагноз

ПБЦ следует дифференцировать с аутоиммунным гепатитом (АИГ), первичным склерозирующим холангитом (ПСХ), вирусными гепатитами, протекающими с хо-лестазом (вирусный гепатит С, цитомега-ловирусный гепатит и др.), алкогольным гепатитом, лекарственным поражением печени, саркоидозом и др.

При АИГ отмечаются высокие (в 8-10 раз и более выше нормы) уровни АсАТ и АлАТ, значительно повышается уровень ^О, выявляются АНА, АГМА. Повышение уровня маркеров холестаза не характерно.

Диагноз ПСХ устанавливается на основании характерной картины ретроградной холангиопанкреатографии или магнитнорезонансной холангиографии при отсутствии АМА.

Для исключения вирусного поражения

печени всем больным необходимо определять маркеры вирусных гепатитов.

Холестаз, обусловленный приемом лекарственных средств либо алкоголя, устанавливается на основании данных анамнеза.

Сочетание многообразных внепеченоч-ных клинических проявлений (поражение легких, лимфатических узлов, костной и нервной систем, миокарда, глаз) с изменениями лабораторных показателей (уровень кальция в крови, активность конвертирующего фермента и др.) требует исключения саркоидоза.

Критерии для постановки диагноза ПБЦ:

Женский пол (90% заболевших);

Жалобы на слабость, кожный зуд, желтуху;

Наличие умеренной гепатомегалии неясного генеза;

Изменения кожных покровов (гиперпигментация, ксантелазмы, следы расчесов);

Повышение ГГТП, ЩФ, ^М в сыворотке крови;

Обнаружение АМА в сыворотке крови;

Гистологические признаки ПБЦ в био-птате с определением АМА иммуногис-тохимическим методом в ткани печени;

Наличие внепеченочных системных проявлений.

Течение и прогноз

Варианты дебюта заболевания

Анализ данных анамнеза и клинических симптомов больных ПБЦ, наблюдавшихся нами в ЦНИИГ, позволил выделить несколько вариантов начала заболевания.

Наиболее часто ПБЦ дебютирует кожным зудом (76%), значительно реже - желтухой (12,5%).

Значительно реже первыми проявлениями ПБЦ служат осложнения цирроза печени (отечно-асцитический синдром - 11,7%, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода - 1,5%) и внепеченочные системные проявления (ревматоидный арт-

рит, аутоиммунный тиреоидит, синдром Рейно и др.) - 1,5%.

У 7% заболевание выявлено на клинически бессимптомной стадии.

Варианты течения ПБЦ

Классическая клиническая картина ПБЦ включает кожный зуд различной интенсивности, обнаружение АМА в сыворотке крови, незначительное или умеренное повышение активности аминотранс-фераз (в 2-3 раза выше нормы).

В последние годы значительно возрос интерес к больным ПБЦ, не имеющим в сыворотке крови АМА, - так называемым АМА-негативным пациентам, которые составляют 5-15% от всех больных. Некоторые зарубежные ученые выделяют группу АМА-негативных больных в отдельную нозологическую единицу - аутоиммунный холангит (АИХ). Для этой патологии характерны все клинические и гистологические признаки ПБЦ, однако АМА в сыворотке крови не выявляются. Некоторые авторы указывают на наличие у таких больных в сыворотке крови высоких титров АНА и АГМА (1: 160 и более). Существует точка зрения, согласно которой АИХ является ранней стадией ПБЦ. При сравнительном изучении групп больных ПБЦ, серонегативных и серопозитивных по АМА, выявлено, что частота встречаемости генов DR.p1*08 и DQP*04 класса II HLA была значительно выше у АМА-позитивных больных ПБЦ по сравнению с контролем (14,9 и 6,5%), а в группе АМА-негативных пациентов эти гены не обнаруживались. Возможно, аутоиммунный ответ в виде образования АМА в определенной группе больных обусловлен генетически.

У части больных могут наблюдаться клинические проявления и/или гистологические признаки, характерные как для ПБЦ, так и для АИГ. Для описания этих случаев чаще всего используют термин “перекрестный синдром” (overlap-syndrome). Частота этого синдрома составляет 6-15%.

Таким образом, можно выделить следующие варианты течения ПБЦ:

1) классический АМАМ2-позитивный;

2) АМАМ2-негативный;

3) перекрестный синдром ПБЦ и АИГ (overlap-syndrome).

У больных с бессимптомным течением заболевания прогноз не отличается от такового в популяции. Продолжительность жизни этих больных составляет 15-20 лет и более.

С появлением клинических симптомов прогноз ухудшается, средняя продолжительность жизни составляет около 12 лет.

Предложены различные прогностические модели для больных ПБЦ. Наибольшей популярностью пользуется модель, разработанная в клинике Mayo, учитывающая возраст больного, сывороточный уровень билирубина и альбумина, про-тромбиновое время, наличие или отсутствие асцита. В последние годы выживаемость больных ПБЦ оказалась выше, чем предполагаемая по модели Mayo, что связывается с частой диагностикой заболевания на ранних стадиях.

В клинической практике для оценки прогноза врачу достаточно определять концентрацию билирубина в сыворотке крови каждые полгода. Ее нарастание свидетельствует о прогрессировании заболевания.

Течение ПБЦ непрерывно прогрессирующее, происходит постепенное нарастание желтухи и формирование цирроза печени с последующей декомпенсацией в виде варикозного расширения вен пищевода, расширения воротной и селезеночной вен, появления отечно-асцитического синдрома, нарушения белково-синтетической функции печени, нарастания печеночноклеточной недостаточности. Активность ферментов холестаза и цитолиза может снизиться на поздних стадиях ПБЦ вследствие снижения функционирующей массы пече-------------------Лечебное дело 4.2004

ни. В терминальной стадии возможно также уменьшение кожного зуда. Больные погибают от кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода либо при явлениях нарастающей печеночноклеточной недостаточности.

Больные ПБЦ имеют повышенный риск развития холангиокарциномы и гепатоцел-люлярной карциномы и поэтому должны находиться под постоянным наблюдением. У 114 из 1692 пациентов с ПБЦ, наблюдавшихся в клинике Мауо в 1976-1985 годах, был выявлен первичный рак печени. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы на поздних стадиях ПБЦ сравним с аналогичным риском при циррозе печени, ассоциированном с вирусом гепатита С.

Патогенетическая терапия

Целью проводимой патогенетической терапии при ПБЦ является замедление прогрессирования заболевания, улучшение качества жизни и увеличение ее продолжительности.

В настоящее время наиболее эффективным признано применение урсодезоксихо-левой кислоты (УДХК). Основные эффекты УДХК при лечении холестатических заболеваний печени обусловлены холеретичес-ким, антиапоптотическим и иммуномодулирующим механизмами. Применение препарата в суточной дозе 13-15 мг/кг в течение 3 мес и более приводит на ранних стадиях ПБЦ к улучшению самочувствия и положительной динамике лабораторных тестов.

Суммируя результаты лечения ПБЦ, ЬеиБсИпег и. (2001) приводит данные о том, что монотерапия УДХК способствует нормализации биохимических показателей у 33% больных через 3-5 лет от начала лечения. При неполном биохимическом ответе прогрессирование заболевания отмечается в 28% случаев, а при полном биохимическом ответе - только в 5%. У больных с неполным биохимическим ответом предлага-

ется применять УДХК в комбинации с им-муносупрессантами.

Приводятся данные о 2-летнем лечении больных ПБЦ сочетанием УДХК с сулинда-ком (нестероидным противовоспалительным препаратом) в дозе 100-300 мг/сут. У больных, получавших сулиндак, достоверно снизились активность ЩФ, ГГТП, а также содержание ^М и по сравнению с группой монотерапии УДХК и неполным биохимическим ответом.

В качестве патогенетического средства в лечении больных ПБЦ применяется также адеметионин, увеличивающий текучесть клеточных мембран, повышающий их устойчивость к цитотоксическим воздействиям желчных кислот, свободных радикалов и других токсических агентов.

У больных с перекрестным синдромом ПБЦ и АИГ применяют в сочетании с УДХК глюкокортикостероиды (ГКС) - преднизолон 20-30 мг/сут с последующим снижением до поддерживающей дозы 5-10 мг/сут. ГКС обусловливают регрессию клинической симптоматики, улучшение гистологических и биохимических параметров, повышение качества и увеличение продолжительности жизни. Проводится изучение одновременного приема ГКС и бисфосфонатов (алендронат, этидронат) с целью снижения риска тяжелого остео-пороза.

Другие иммуносупрессивные препараты.

Многочисленные контролируемые исследования показали отсутствие существенного положительного влияния на продолжительность жизни больных азатиоприна, метотрексата, циклоспорина, Д-пеницилл-амина, колхицина. В то же время побочные действия некоторых из них настолько серьезны, что в настоящее время эти препараты не рекомендуются для лечения больных ПБЦ.

Имеется сообщение о применении нового препарата иммуносупрессивного действия, селективно и обратимо ингибирующего функции Т-лимфоцитов. Прием в те-

чение 12 мес микофенолата мофетила (2 г/сут) в сочетании с УДХК (1 г/сут) способствовал значительному снижению активности ЩФ и воспалительных изменений в ткани печени. Авторы предлагают использовать эту комбинацию препаратов для длительного лечения больных ПБЦ, в том числе и на бессимптомной стадии.

В качестве альтернативы преднизолону, усиливающему проявления остеопороза, приводятся данные о лечении будесони-дом - ГКС новой генерации, системная циркуляция которого составляет 20% (у преднизолона - 80%, метилпреднизолона - 87%, гидрокортизона - 58%). В суточной дозе 3-9 мг/сут будесонид уменьшает количество СБ3+, СБ4+, СБ8+ и других популяций лимфоцитов на 60%, что соответствует по эффективности 16-32 мг/сут преднизолона. Двухлетнее лечение УДХК в сочетании с будесонидом (9 мг/сут) показало достоверное уменьшение основных показателей цитолиза и холестаза, а также улучшение гистологической картины по сравнению с монотерапией УДХК (при минимальном риске снижения минеральной плотности костной ткани).

В последние годы большая роль отводится эозинофильной инфильтрации портальных трактов у больных ПБЦ. В связи с этим актуально сообщение о лечении небольшой группы больных ПБЦ пранлукас-том - антилейкотриеновым препаратом, применяющимся при бронхиальной астме и атопическом дерматите. Положительные результаты получены у всех 12 пациентов: через 1, 2 и 6 мес лечения снизились активность ЩФ, ГГТП и содержание ^М и ^О.

Для оценки действия всех вышеназванных препаратов необходимо проведение дальнейших исследований.

Симптоматическое лечение

Симптоматическое лечение при ПБЦ направлено на уменьшение кожного зуда,

укрепление костной ткани, устранение последствий дефицита желчи в кишечнике.

Для уменьшения кожного зуда применяют препараты, уменьшающие поступление желчных кислот в энтерогепатическую циркуляцию: ионообменные смолы (вазо-зан, квестран, холестирамин), другие адсорбенты (энтеросгель, полифепан). Использование фенобарбитала (индуктора микросомального окисления) ограничено выраженным седативным эффектом. Бло-каторы ^-рецепторов гистамина (тавегил, диазолин, пипольфен) оказывают кратковременный эффект. Расширяется использование экстракорпоральных методов, особенно в случаях сочетания интенсивного кожного зуда с гиперхолестеринемией. Эти методы дают быстрый, но нестойкий эффект, их применение ограничено высокой стоимостью.

При наличии остеопороза применяются препараты витамина Б3 в сочетании с кальцием (альфакальцидол) и другие лекарственные средства.

С целью восполнения дефицита жирорастворимых витаминов больным назначаются их синтетические аналоги. Дозы, способ введения и продолжительность лечения определяются индивидуально в зависимости от степени гиповитаминоза.

Трансплантация печени

Метод выбора на терминальной стадии ПБЦ - трансплантация печени. Показания для трансплантации печени при ПБЦ (ЬеиБсИпег И., 2001):

Снижение протромбинового индекса ниже 30%;

Нарастающая печеночная энцефалопатия;

Асцит, резистентный к лечению;

Уменьшение объема печени менее 800 см3 (по данным УЗИ);

Неэффективность лечения кожного зуда.

Тяжелый остеопороз, резкое снижение качества жизни также могут служить основанием для осуществления трансплантации печени.

Ближайшие и отдаленные результаты трансплантации печени у больных ПБЦ оцениваются как хорошие. Быстро уменьшаются кожный зуд, желтуха, асцит и проявления печеночной энцефалопатии. В связи с проведением в послеоперационном периоде иммуносупрессивной терапии выраженность остеопороза вначале нарастает, но затем стабилизируется. Выживаемость больных в течение 5 лет после трансплантации, по данным крупных европейских центров, достигает 85-90%. Большая часть больных (до 80%) после успешной трансплантации печени полностью восстанавливает работоспособность. В послеоперационном периоде у 10-15% больных отмечено появление гистологических признаков ПБЦ без клинических симптомов. Необходимость в повторной трансплантации возникает примерно у 10% пациентов.

Голованова Е.В. Диагностическое и прогностическое значение антимитохондриальных антител и цитокинов при первичном билиарном циррозе: Дис. ... канд. мед. наук. М., 2003. 168 с.

Ивашкин В.Т, Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. М., 2001. 102 с.

Лейшнер У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей: Пер. с нем. М., 2001. 256 с.

Подымова С.Д. Современные представления о патогенезе и терапии внутрипеченочного холестаза // Рус. мед. журн. 2001. Т 3. № 2. С. 66-69.

Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ. М., 1999. 859 с.

Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А. и др. Внутрипеченочный холестаз - от патогенеза к лечению // Практикующий врач. 1998. № 13. C. 20-23.

Chazouilleres O., Wendum D., Serfaty L. et al. Primary biliary cirrhosis autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response to therapy // Hepatol. 1998. V. 28. № 2. P. 296-301.

Faust T.W. Recurrent primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis after transplantation // Liver Transpl. 2001. № 11. Suppl. 1. P 99-108.

Kim W.R., Lindor K.D., Locke G.R. et al. Epidemiology and natural history of primary biliary cirrhosis in a US community // Gastroenterol. 2000. V. 119. № 6. P 1631-1636.

Liermann G.R.F., Evangelista G.C., McMaster P et al. Transplantation for primary biliary cirrhosis: retrospective analysis of 400 patients in a single center // Hepatol. 2001. V. 33. № 1. P 22-27.

Miyaguchi S., Oda M., Saito H. et al. Novel therapeutic approach to primary biliary cirrhosis patients: anti-eosinophil strategy // Hepato-Gastroenterol. 1998. V. 45. № 23. P 1457-1461.

Nijhawan PK., Therneau T.M., Dickson E.R. et al. Incidence of cancer in primary biliary cirrhosis: The Mayo experience // Hepatol. 1999. № 29. P. 1396-1398.

Tanaka A., Borchers A.T., Ishibashi H. et al. Genetic and familial considerations of primary biliary cirrhosis // Amer. J. Gastroenterol. 2001. V. 96. № 1. P 8-15.

Билиарный цирроз печени - это тяжелое хроническое заболевание желчевыводящих путей. Термин “билиарный” означает, что разрушение тканей печени является в этом случае вторичным. Сначала болезнь поражает желчные протоки. Это название объединяет две патологии, которые развиваются по разным причинам. Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) - это аутоиммунное заболевание, причиной которого становится неадекватная реакция иммунной системы на ткани собственного организма. Вторичный цирроз не имеет ничего общего с иммунными патологиями и развивается у тех больных, которые ранее испытывали трудности с оттоком желчи. Соответственно, методы этиотропного лечения в двух случаях будут отличаться, а симптоматическая терапия может быть схожа.

Первичный билиарный цирроз

Первичный билиарный цирроз печени - это хроническая воспалительно-деструктивная патология аутоиммунного происхождения, при которой разрушаются внутрипеченочные желчные протоки. Из-за невозможности выхода желчи развивается холестаз и цирроз печени. Холестазом называют застой желчи и отравление организма ее продуктами. Цирроз - это состояние, при котором нормальные функциональные гепатоциты замещаются на плотную соединительную ткань. В развитии этой болезни преобладают процессы некроза (отмирания) тканей.

Причины развития

ПБЦ - это заболевание аутоиммунного происхождения. Точные причины его развития выяснить не удалось, но отмечена генетическая предрасположенность к первичному циррозу. Во многих случаях члены одной семьи обращаются со схожими симптомами. Также в крови пациентов были найдены антитела, которые выявляют при аутоиммунных процессах.

Суть таких процессов сводится к тому, что иммунная система человека неадекватно реагирует на собственные органы и ткани. Основная ее задача - выделять факторы защиты, которые по необходимости включаются в борьбу с чужеродными агентами. Такие защитные белки называют иммуноглобулинами, или антителами. Они взаимодействуют с антигенами - белками, которые выделяют патогенные микробы и обезвреживают их. В случае с аутоиммунными заболеваниями выделяются подобные факторы защиты, но они направлены на уничтожение не инфекции, а собственных клеток и тканей организма.

Первичный билиарный цирроз печени редко развивается как самостоятельное заболевание. При нарушениях работы иммунной системы болезнь затрагивает не только желчевыводящие пути, но и другие органы. Одновременно можно диагностировать сахарный диабет, гломерулонефрит, васкулит, ревматоидный артрит, красную системную волчанку, дерматиты и другие проявления иммунных реакций.

Симптомы

Симптомы первичного билиарного цирроза печени могут не проявляться в течение длительного времени. Течение болезни может быть бессимптомным, медленным либо прогрессировать быстро. На стадии, когда клинические признаки не проявляются, единственным методом диагностики заболевания становятся лабораторные методы. Наиболее информативным является анализ крови с определением биохимических показателей и специфических антител.

Характерные признаки, по которым можно заподозрить первичный билиарный цирроз:

• кожный зуд и высыпания;
• желтуха;
• общее ухудшение самочувствия;
• расстройства пищеварения;
• боль в правом подреберье.

Следующий симптом, который вносит ясность в механизм развития заболевания, - это желтуха. Синдром связан с накоплением желчи и невозможностью ее выхода в двенадцатиперстную кишку. В норме желчь образуется в печени и стекает по желчным протокам в желчный пузырь. Этот орган служит своеобразным резервуаром, и желчь выводится их него по протокам в кишечник только тогда, когда начинается процесс пищеварения.

При разрушении внутрипеченочных протоков желчь не имеет возможности попасть в кишечник. Проблема в том, что она имеет очень агрессивную среду для переваривания пищи. При попадании в ткани человека она вызывает их некроз. Наиболее токсичный продукт желчи - это билирубин. Он придает ей своеобразный янтарный цвет, а также окрашивает кал и мочу. Если он попадает в кровоток, кожа и слизистые оболочки больного приобретают желтый оттенок. Это явление и называется желтухой. Она часто проявляется не ранее, чем спустя 6-18 месяцев после начала кожного зуда.

При подобных нарушениях не может не страдать и пищеварительный тракт. Пациенты жалуются на диспепсию, боли в желудке и кишечнике. Основной симптом, который указывает на разрушение печени, - это острая боль в правом подреберье. Инструментальные исследования (УЗИ) помогут определить, что печень воспалена и увеличена в размере. Селезенка в большинстве случаев остается без изменений.

Стадии первичного цирроза

Диагностировать стадию первичного билиарного цирроза печени можно только на основании данных биопсии. Другие методы, в том числе и анализ крови, не смогут отличить внутрипеченочный застой желчи от внепеченочного. Важно, что при аутоиммунном циррозе развивается именно внутрипеченочный холестаз.

• Первая стадия - портальная, происходит воспаление и разрушение структуры междольковых и септальных желчных протоков. Окружающие ткани печени также воспалены и пропитаны инфильтратом с лейкоцитами. Застой желчи на этом этапе обнаружить пока невозможно.
• Вторая стадия - перипортальная, в первую очередь характеризуется дальнейшими воспалительными изменениями в желчных протоках и печеночной ткани. Количество функционирующих протоков уменьшается, в связи с чем отток желчи уже затруднен. Можно обнаружить признаки холестаза.
• Третья стадия - септальная. Между портальными трактами, желчными ходами и печеночными венами образуются плотные соединительнотканные рубцы. Изменения затрагивают здоровую паренхиму печени, вследствие чего она замещается на рубцовую ткань. Вокруг этих тяжей продолжается воспалительный процесс с инфильтрацией лимфоцитами.
• Последняя стадия - это собственно цирроз. В печени формируются мелкие узлы (микронодулярный цирроз). Нарушается нормальная структура печени, вследствие чего она не в состоянии выполнять свои функции. Обнаруживаются признаки центрального и периферического застоя желчи.

В зависимости от стадии первичного цирроза можно определить прогноз. Чем раньше удастся поставить правильный диагноз и начать лечение, тем больше у пациента шансов на выздоровление. Клиническая картина цирроза уже является неизлечимой патологией, при которой речь идет о поддержании состояния больного и увеличении продолжительности жизни.

Методы диагностики

Самый доступный способ диагностики - это анализ крови. При подозрении на первичный билиарный цирроз проводят биохимический анализ, а также иммунологические тесты для выявления антител. Общая картина будет выглядеть следующим образом:

• повышение уровня свободного билирубина;
• снижение количества общего белка;
• повышение концентрации иммуноглобулинов А, М и G;
• выявление митохондриальных антител (АМА), а также антинуклеарных (АНА);
• повышенное содержание меди и сниженное - цинка.

УЗИ и МРТ печени в данном случае неинформативны. Они не смогут выявить патологии внутрипеченочных желчных протоков. Изменения при первичном циррозе необходимо отличать от схожих болезней, которые протекают с синдромом застоя желчи: вирусного гепатита, стриктуры желчевыводящих путей, новообразований печени, опухолей внутрипеченочных желчных ходов.

Схема лечения и прогноз

Эффективное лечение первичного билиарного цирроза печени на данный момент не разработано. Все методы сводятся к устранению симптомов и улучшению качества жизни больного. Они включают медикаменозную терапию и диету, общую для всех заболеваний с застоем желчи.

Из препаратов назначают иммуносупрессоры, противовоспалительные и антифибротические средства, а также желчные кислоты. Для снятия кожного зуда используют седативные препараты и УФО, а при дефиците витамина Д - витаминные комплексы с его содержанием. На последних стадиях медикаментозная терапия не будет эффективной. Единственная возможность продлить жизнь больному и продолжать лечить его - это трансплантация печени от здорового донора.

Прогноз зависит от стадии болезни, своевременности лечения и сопутствующих симптомов. При латентном (бессимптомном) течении больной может прожить 15-20 лет и более, если будет соблюдать рекомендации врача и принимать препараты. Если клинические признаки уже проявились, срок жизни укорачивается до 5-10 лет. При трансплантации печени существует риск возникновения рецидива. Это происходит в 15-30% случаев.

Вторичный билиарный цирроз

Вторичный билиарный цирроз печени - это хроническое прогрессирующее заболевание печени, которое развивается при патологиях внепеченочных желчевыводящих путей. Конечные его стадии также характеризуются фиброзной перестройкой паренхимы печени, вследствие чего она теряет способность выполнять свою работу. При этой болезни необходимо хирургическое лечение, чтобы устранить механическую непроходимость желчных путей.

Причины развития

Вторичный билиарный цирроз развивается при закупорке (обструкции) основного желчного протока либо его крупных ответвлений. Таким образом желчь не может поступать в кишечник, отравляет токсинами организм и вызывает воспаление окружающих тканей.

Патологии, которые могут приводить к билиарному циррозу:

• желчекаменная болезнь;
• последствия операции по удалению желчного пузыря;
• в редких случаях - доброкачественные опухоли и кисты;
• у детей - врожденная атрезия желчных путей, муковисцидоз.

Поскольку желчь не имеет выхода из желчных протоков, их стенки на некоторых участках расширяются. Образуются патологические резервуары для желчи, вокруг которых начинаются воспалительные процессы. Функциональная паренхима печени при этом повреждается, а взамен нормальных гепатоцитов образуются соединительнотканные островки. Этот процесс характеризует развитие микронодулярного (мелкоузлового) цирроза.

Симптомы

Симптомы билиарного цирроза печени схожи с первичным типом. Отличить эти два заболевания можно только по результатам анализов крови и исследованию биоптата. Большинство пациентов обращается к врачу со схожей симптоматикой:

• выраженным кожным зудом;
• желтухой;
• болью в правом подреберье;
• лихорадкой, тошнотой, общим ухудшением самочувствия;
• снижением массы тела;
• потемнением мочи и светлым цветом кала.

Механизмы развития характерных клинических признаков схожи. На более поздних стадиях болезнь прогрессирует, начинают проявляться опасные симптомы печеночной недостаточности. Опасность для жизни больного представляют абсцессы, которые образуются в паренхиме печени.

Методы диагностики и лечения

На первичном осмотре врачу важно узнать, есть ли в анамнезе пациента заболевания желчевыводящих путей либо операция по удалению желчного пузыря. При пальпации отмечают увеличение печени и селезенки, болезненность в области правого подреберья.

Не менее информативной будет и УЗ-диагностика. В некоторых случаях можно обнаружить причину закупорки желчных путей (камни, опухоль) и точную локализацию постороннего объекта. Окончательный диагноз ставят на основании чрескожной холангиографии - исследования желчных ходов с определением места их закупорки.

Если выявлена причина вторичного билиарного цирроза, необходимости в иммунологических тестах нет. Тем не менее биохимический анализ крови позволит получить более полную картину болезни. У пациентов выявляют повышение уровня билирубина, холестерина, щелочной фосфатазы, желчных кислот, снижение количества белка. Общий анализ крови покажет возрастание лейкоцитов, анемию, увеличение скорости оседания эритроцитов.

Лечение билиарного цирроза печени подразумевает операцию. Если не удалить посторонний объект, который затрудняет отток желчи, болезнь будет прогрессировать и далее. Существуют различные методики выполнения подобных операций:

• холедохотомия;
• холедохостомия;
• удаление конкрементов (камней) их закупоренных протоков;
• стентирование холедоха под контролем эндоскопа;
• дилатация (расширение) желчных протоков;
• их наружное дренирование.

Методика подбирается индивидуально. Хирург должен ознакомиться с результатами анализов, определить локализацию патологического процесса и выбрать наиболее удобный доступ. Послеоперационный период включает прием медикаментов и диету. Так же, как и при первичном билиарном циррозе, необходимо следить за своим здоровьем в течение всей жизни.

Прежде чем разобраться, что такое билиарный цирроз печени, нужно понимать, что этот термин объединяет два схожих заболевания с разной этиологией. Они оба связаны с поражением желчных протоков, развитием холестаза и желтухи, а также разрушением тканей и печени и образованием в ее паренхиме рубцов. Тем не менее причины первичного цирроза отличаются от тех, по которым развивается вторичная форма. Если первый вариант связан с поражением внутрипеченочных протоков, то второй затрагивает внепеченочные ходы. Соответственно, методы диагностики и лечения будут отличаться, но сводятся они к одному - устранению симптомов болезни и удлинению срока жизни пациента.

7. Если причина холестаза не установлена на предыдущих этапах диагностического поиска и тест на АМА отрицательный, следует выполнить биопсию печени ( III /С1).

8. В случае отрицательного АМА теста и данных биопсии печени, сопоставимыми с ПБЦ или ПСХ, целесообразно, если возможно, выполнить генетический анализ для исследования АВСВ4 (гена, кодирующего каналикулярную экспортную помпу фосфолипидов).

3. Первичный билиарный цирроз.

Заболевание может манифестировать слабостью, зудом и/или желтухой, но, как правило, у большинства пациентов диагноз устанавливают на бессимптомной стадии. В редких случаях ПБЦ диагностируют на стадии развития осложнений портальной гипертензии (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода). Обычно диагноз может быть достоверно установлен при повышении уровня ЩФ (печеночного происхождения) на протяжении 6 месяцев и наличии АМА в диагностическом титре. Диагноз подтверждают данные биопсии печени с картиной негнойного деструктивного холангита. При ПБЦ обычно повышен уровень ЩФ и g -ГТ. Также могут повышаться уровни трансаминаз и конъюгированного билирубина , однако эти изменения не являются диагностически значимыми. Типично повышение уровня иммуноглобулина М и уровня холестерина. В развернутых стадиях заболевания отмечаются снижение уровня сывороточного альбумина , увеличение протромбинового времени и уровня билирубина. У 90% больных ПБЦ выявляются АМА в диагностическом титре ≥ 1:40, их специфичность составляет более 95%. Если возможно, определяют АМА-М2 (антитела к Е2 субъединице пируват дегидрогеназного комплекса). У 30% больных ПБЦ обнаруживают неспецифические антинуклеарные антитела ( ANA ). Антитела anti - Sp 100 и anti - gp 210 обладают специфичностью более 95% для ПБЦ, эти антитела могут использоваться в качестве маркеров ПБЦ в случае отсутствия АМА. Чувствительность этих антител ниже их специфичности. Гистологически выделяют 4 стадии ПБЦ по Ludwig в соответствии со степенью выраженности повреждения желчных протоков, воспаления и фиброза. Патогномоничным в дебюте заболевания считается обнаружение гранулем в сочетании с фокальной облитерацией желчных протоков. Печень может быть поражена неравномерно, в одном гистологическом препарате могут присутствовать все 4 стадии болезни, для заключения ориентируются на наиболее выраженные изменения. Специфичных для ПБЦ УЗИ-признаков не существует.

1. Для диагностики ПБЦ необходимо повышение уровня ЩФ и наличие АМА в диагностическом титре ≥1:40 или АМА–М2. В этом случае проведение биопсии печени не является обязательным, но позволяет оценить активность и стадию заболевания ( III / A 1).

2. При отсутствии специфичных антител биопсия печени необходима для установления диагноза ПБЦ. При диспропорциональном повышении уровня трансаминаз и/или IgG биопсия нужна для выявления сопутствующих либо альтернативных процессов ( III / C 1).

3. АМА-позитивные больные с нормальным уровнем печеночных проб должны наблюдаться ежегодно с исследованием биохимических маркеров холестаза ( III / C 2).

1. Пациенты с ПБЦ, включая больных с бессимптомным течением заболевания, должны получать терапию урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) из расчета 13-15 мг/кг/день ( I / A 1) длительно (II -2/ B 1).

2. Хороший длительный эффект терапии УДХК наблюдается у больных на ранних стадиях ПБЦ, а также у пациентов с хорошим биохимическим ответом ( II -2/ B 1), который следует оценивать через 1 год терапии. Хорошим биохимическим ответом через 1 год терапии УДХК считается уровень сывороточного билирубина ≤1 мг/дл (17 мкмоль/л), уровень ЩФ ≤3 ВГН и уровень АСТ ≤2 ВГН («Парижские критерии») или снижение на 40% либо нормализация уровня ЩФ («Барселонские критерии») ( II -2/ B 1).

3. В настоящее время не существует единого мнения, как лечить больных с субоптимальным биохимическим ответом на терапию УДХК. Предлагается использовать комбинацию УДХК и будесонида (6-9 мг/день) у больных на доцирротических стадиях заболевания (стадии I - III ).

4. Трансплантация печени должна обязательно рассматриваться в терминальной стадии заболевания, когда уровень билирубина превышает 6 мг/дл (103 мкмоль/л) или имеет место декомпенсированный цирроз печени с неприемлемым качеством жизни или возможной смертью в течение года вследствие резистентного асцита и спонтанного бактериального перитонита, рецидивирующих кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода, энцефалопатии либо гепатоцеллюлярной карциномы ( II -2/А1).

4.Перекрестный синдром ПБЦ/АИГ.

Первичный билиарный цирроз и аутоиммунный гепатит традиционно считаются двумя разными заболеваниями печени. В то же время, есть больные с клиническими, биохимическими, серологическими и/или гистологическими чертами обоих заболеваний, которые могут обнаруживаться одновременно или последовательно. Для этих пациентов принят термин перекрестный синдром. Этиология и патогенез перекрестного синдрома не вполне ясны. Есть данные о наследственной предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям печени. Каждое из двух заболеваний индуцируется одним или несколькими триггерными факторами, запускающими внутренние механизмы последующего прогрессирования. При перекрестном синдроме один или два неизвестных патогенных фактора способны вызвать два различных аутоиммунных заболевания печени, которые протекают одновременно. Либо единственный триггерный фактор способен привести к совершенно новому иммунному ответу и в результате может возникнуть смешанная картина двух аутоиммунных заболеваний с определенными аутоантителами.

1. Не существует стандартизованных диагностических критериев перекрестного синдрома ПБЦ/АИГ. Следует пользоваться критериями, приведенными в таблице 4 ( III / C 2).

2. О перекрестном синдроме ПБЦ/АИГ следует думать всегда, когда установлен диагноз ПБЦ, поскольку при установлении диагноза перекрестного синдрома изменится терапевтическая тактика ( III / C 2).

3. Рекомендуется комбинированная терапия УДХК и кортикостероидами ( III /С2). Альтернативный подход – начало лечения с УДХК и при отсутствии адекватного биохимического ответа в течение 3-х месяцев - присоединение кортикостероидов ( III /С2). При длительном курсе иммуносупрессивной терапии доза стероидов может быть уменьшена за счет добавления азатиоприна ( III / C 2).

Таблица 4.

Диагностические критерии перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ

______________________________________________________________________

Критерии ПБЦ

1. ЩФ >2 ВГН или γ ГТ >5 ВГН

2. АМА≥ 1:40

3. Биопсия печени: негнойный деструктивный холангит

Критерии АИГ

1. АЛТ >5 ВГН

2. IgG >2 ВГН или ASMA в диагностическом титре

3. Биопсия печени: умеренные или выраженные перипортальные ии перисептальные лимфоцитарные ступенчатые некрозы

Для диагностики перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ должны присутствовать по крайней мере 2 из 3 приведенных критериев для каждого заболевания. Обязательно наличие типичных гистологических данных, приведенные в критериях АИГ.

5.Первичный склерозирующий холангит.

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) - хроническое холестатическое заболевание печени, характеризующееся воспалением и фиброзом внутри - и внепеченочных желчных протоков. При ПСХ отмечается облитерация желчных протоков с формированием мультифокальных стриктур. ПСХ – прогрессирующее заболевание, в конечном итоге приводящее к развитию цирроза и печеночной недостаточности. Этиология заболевания неизвестна, есть доказательства участия генетических факторов в развитии ПСХ. Соотношение мужчин к женщинам среди больных ПСХ составляет 2:1. Как правило, заболевание диагностируют в возрасте около 40 лет, хотя диагноз может быть установлен в детском и старческом возрасте. У 80% пациентов с ПСХ имеются воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), в большинстве случаев – язвенный колит. Типичный больной ПСХ – молодой мужчина с ВЗК и/или клиническими чертами холестатического заболевания печени. У пациентов с клиническими, биохимическим и гистологическими признаками ПСХ, но нормальными холангиограммами, устанавливают диагноз ПСХ малых протоков.

У половины больных заболевание диагностируют на бессимптомной стадии. Типичные признаки: зуд, боль в правом подреберье, слабость, потеря веса, эпизоды лихорадки. Реже заболевание манифестирует на стадии цирроза и осложнений портальной гипертензии. Физикальное обследование чаще всего выявляет гепато - и спленомегалию. Самый частый биохимический признак ПСХ – повышение уровня ЩФ. В то же время нормальный уровень ЩФ при наличии характерной клиники не должен исключать дальнейших диагностических шагов для установления диагноза ПСХ. Часто могжет быть повышен уровень трансаминаз в 2-3 раза от ВГН. У 70% больных при установлении диагноза уровень сывороточного билирубина в пределах нормальных значений. У 61% больных повышен уровень IgG , как правило, в 1,5 раза от ВГН. У больных ПСХ обнаруживаются различные антитела: перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические ( pANCA ) (26-94%), антинуклеарные антитела ( ANA ) (8-77%), антигладкомышечные антитела ( SMA ) (0-83%). Для установления диагноза ПСХ рутинный скрининг антител не требуется.

Данные биопсии печени подтверждают диагноз ПСХ, хотя и не являются специфичными и отличаются крайней вариабельностью. Принято выделять 4 стадии ПСХ: портальную, перипортальную, септальную и цирротическую. Для ПСХ считается специфичной картина перидуктального концентричного фиброза, однако она может быть обнаружено далеко не всегда и не может считаться патогномоничной.

УЗИ не может служить методом выбора для диагностики ПСХ, но в ряде случаев опытные специалисты могут обнаружить утолщение и/или фокальное расширение желчных протоков. Типичные холангиографические признаки ПСХ: диффузные мультифокальные кольцевидные стриктуры, чередующиеся с участками нормальных или слегка расширенных протоков; короткие тяжеообразные стриктуры; мешотчатые выпячивание, напоминающие дивертикулы. Как правило, поражены внутри - и внепеченочные желчные протоки. В то же время при ПСХ встречается изолированное поражение внутрипеченочных желчных протоков (менее, чем в 25% случаев). Золотой стандарт диагностики – ЭРХПГ, однако эта процедура может осложниться развитием панкреатита и сепсиса. В отдельных центрах первым шагом для установления диагноза ПСХ считается МРХПГ. Чувствительность и специфичность МРХПГ для диагностики ПСХ составляет ≥80% и ≥87%, соответственно. МРХПГ лучше выявляет изменения протоков проксимальнее места обструкции, а также позволяет обнаружить патологию в стенке желчных протоков, оценить состояние паренхимы печени и других органов. В то же время небольшие изменения билиарного тракта в дебюте ПСХ могут быть пропущены при этом исследовании.

ПСХ у детей . Диагностические критерии аналогичны таковым у взрослых пациентов с ПСХ. В 47% случаев уровень ЩФ может быть в пределах возрастной нормы, обычно у этих пациентов повышен уровень g -ГТ. Дебют ПСХ у детей часто характеризуется клиникой АИГ, в том числе высоким уровнем IgG , наличием ANA и/или SMA в диагностическом титре и перипортальным гепатитом.

Дифференциальная диагностика: ПСХ и вторичный склерозирующий холангит. Для установления диагноза ПСХ необходимо прежде всего исключить причины вторичного склерозирующего холангита: предшествующие операции на желчных путях, холангиолитиаз и карциному желчных путей, хотя следует иметь ввиду, что холангиолитиаз и холангиокарцинома могут осложнять течение ПСХ. В круг дифференциальной диагностики следует включать IgG 4-ассоциированный холангит/аутоиммунный панкреатит, эозинофильный холангит, ВИЧ-холангиоптию, рецидивирующий гнойный холангит, ишемический холангит и др. Дифференциальная диагностика между первичным и вторичным холангитом может быть крайне трудна. Следует принимать во внимание особенности клинического течения заболевания, наличие сопутствующих ВЗК, изменения, выявляемые на холангиограммах.

1. Диагноз ПСХ может быть установлен у пациентов с биохимическими маркерами холестаза, типичными данными МРХПГ при исключении причин вторичного склерозирующего холангита ( II -2/ B 1). Проведение биопсии печени для установления диагноза необязательно, в то же время данные биопсии помогают оценить активность и стадию заболевания.

2. При нормальных холангиограммах для диагностики ПСХ малых протоков необходима биопсия печени ( III /С2). При наличии значительно повышенных трансаминаз данные биопсии печени позволяют диагностировать перекрестный синдром АИГ/ПСХ ( III /С1).

3. ЭРХПГ следует провести (1) если данные МРХПГ неоднозначны ( III /С2): диагноз ПСХ может быть установлен при наличии типичных изменений на ЭРХПГ; (2) у больного с ВЗК при наличии нормальной МРХПГ и подозрении на ПСХ ( III /С2).

4. Если диагноз ПСХ установлен пациентам, у которых в анамнезе нет указаний на ВЗК, им следует выполнить колоноскопию с биопсией ( III /С1). При наличии ВЗК у больных ПСХ колоноскопию необходимо повторять ежегодно (в отдельных случаях – раз в 2 года) ( III /С1).

5. Для выявлений образований желчного пузыря требуется ежегодное проведение УЗИ ( III /С2).

6. Ранняя диагностика холангиокарциномы в настоящее время по результатам исследования биохимических маркеров или данных методов визуализации невозможна. При наличии клинических показаний следует выполнить ЭРХПГ с щеточной цитологией (и/или биопсией) ( III /С2).

7. Прием УДХК (15-20 мг/день) улучшает печеночные пробы и суррогатные прогностические маркеры ( I / B 1), но не обладает доказанным влиянием на выживаемость больных ПСХ ( III / C 2).

8. В настоящее время нет достаточной доказательной базы для широкого использования УДХК в качестве хемопревенции колоректального рака при ПСХ ( II -2/С2). Прием УДХК может быть рекомендован в группах высокого риска: с наследственной отягощенностью по колоректальному раку, с предшествующей колоректальной неоплазией или длительно существующим распостраненным колитом ( III /С2).

9. Кортикостероиды и другие иммуносупрессанты показаны только больным с перекрестным синдромом ПСХ/АИГ ( III /С2).

10. При наличии выраженных стриктур желчных протоков со значительным холестазом показано хирургическое расширение желчных протоков ( II -2/ B 1). Установка билиарных стентов и дренирование желчных протоков выполняется при неудовлетворительном эффекте от расширения протоков ( III /С2). При проведении инвазивных вмешательств рекомендуется профилактическая антибиотикотерапия ( III /С1).

11. В терминальных стадиях ПСХ рекомендуется выполнение трансплантации печени ( II -2/А1), при наличии дисплазии холангиоцитов или рецидивирующем бактериальном холангите также следует рассмотреть возможность проведения трансплантации печени ( III /С2).

6. Перекрестный синдром ПСХ/АИГ.

Данный синдром представляет собой иммуноопосредованное заболевание и характеризуется гистологическими чертами АИГ и типичными для ПСХ изменениями на холангиограммах ( III /С2). Прогноз при перекрестном синдроме ПСХ/АИГ лучше, чем при изолированном ПСХ, но хуже, чем при АИГ. Рекомендуется проведение комбинированной терапии УДХК и иммуносупрессантами ( III /С2). На терминальных стадиях заболевания показана трансплантация печени ( III /А1).

7. Иммуноглобулин G 4-ассоциированный холангит (ИАХ) .

Для цитирования: Подымова С.Д. Первичный билиарный цирроз // РМЖ. 2002. №2. С. 57

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) - хроническое гранулематозное деструктивное воспалительное заболевание междольковых и септальных желчных протоков аутоиммунной природы, приводящее к развитию длительного холестаза, а на поздних стадиях к формированию цирроза.

Этиология и патогенез
Этиология ПБЦ неизвестна. Определенную роль играют генетические факторы. Описаны случаи семейных заболеваний, но частота их невелика - 1-7%.
Ведущее значение в патогенезе ПБЦ имеют аутоиммунные клеточные реакции. Аутоиммунные заболевания печени характеризуются наличием специфических аутоантител. Для ПБЦ характерным является наличие антимитохондриальных антител (АМА), специфичных для комплексов дегидрогеназ 2-оксокислот, расположенных на внутренней мембране митохондрий. Наиболее часто (95-100%) при ПБЦ обнаруживаются аутоантитела к Е2 компоненту пируватдегидрогеназного комплекса (РDС-Е2).
В течение длительного времени считалось, что наличие АМА - это лишь сопутствующий признак, но после того как Gershwin и Mackay обнаружили аутоантиген, изящно проведенные исследования выявили специфичность действия АМА, и их роль в патогенезе заболевания была раскрыта. Эти антитела подавляют активность РDС-Е2, выступающего в роли иммунодоминантной мишени. АМА представляют собой IgG3 и IgM, обнаруживаются в сыворотке и желчи больных. Описаны соответствующие эпитоны В-клеток. Корреляции между количеством АМА и стадией заболевания не обнаружено, однако показана зависимость между активностью процесса и уровнем ПБЦ-специфичных В-клеток в сыворотке крови.
Центральной мишенью для развития воспалительной реакции и иммунного ответа являются желчные протоки. АМА связываются с апикальной мембраной эпителиальных клеток желчных протоков, на поверхности которых находятся белки главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса II. Можно предположить, что патологическая экспрессия аутоантигена происходит раньше, чем формируется иммунный ответ с экспрессией на поверхности клеток белков класса II. Дальнейшая экспрессия происходит на поздних стадиях развития заболевания, наличие активированных Т-клеток связано с протекающим некровоспалительным процессом в желчных протоках. Важно отметить, что молекулы адгезии, усиливающие иммунный ответ, обнаружены на клетках билиарного эпителия и на лимфоцитах.
Основную роль в непосредственном повреждении внутрипеченочных желчных протоков играют Т-лимфоциты. В печени и периферической крови больных обнаруживаются СD4-положительные РDС-Е2-специфичные Т-хелперы - как Тх1, так и Тх2-популяции. Имеются данные, что в печени больных ПБЦ Тх1-клетки преобладают, ими стимулируется клеточный иммунный ответ посредством продукции ИЛ-2 и ИНФ-g.
Ответ на вопрос, каким образом РDС-Е2, являющиеся пептидами самого организма, могут вызвать иммунный ответ, дает теория молекулярной мимикрии.
Основным механизмом гибели клеток желчного эпителия служит апоптоз, который осуществляют как Тх1, несущие Fas-лиганд, так и секретируемые этой клеточной субпопуляцией цитокины .
Морфологическая характеристика
В настоящее время принята классификация, согласно которой выделяют 4 гистологические стадии ПБЦ: хронический негнойный деструктивный холангит - дуктальная стадия; пролиферация желчных протоков и перидуктальный фиброз - дуктуллярная стадия; фиброз стромы при наличии воспалительной инфильтрации паренхимы печени; цирроз печени.
Хронический негнойный деструктивный холангит (1-я стадия) характеризуется воспалением и деструкцией преимущественно междольковых и септальных желчных протоков. Расширенные портальные тракты инфильтрированы лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами и эозинофильными лейкоцитами. Среди клеток инфильтратов портальных трактов встречаются сформированные лимфоидные фолликулы. Инфильтрат портальных трактов не распространяется в паренхиму, неглубоко в дольки могут проникать отдельные лимфоциты или группы клеток. Инфильтраты обнаруживаются в стенках некоторых внутридольковых желчных протоков.
Целостность базальной мембраны пораженных желчных протоков нарушена.
Нередко около пораженных желчных протоков обнаруживают гранулемы - гранулематозный холангит. Гранулемы построены из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток и в большинстве случаев хорошо различимы в препаратах.
Гистологические признаки холестаза в этой стадии обычно не обнаруживаются.
Пролиферация холангиол и перидуктальный фиброз (2-я стадия). В портальных трактах наряду с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией и разрушающимися желчными протоками появляются очаги пролиферации билиарного эпителия. Пролиферирующие холангиолы с клетками инфильтрата распространяются в перипортальные отделы долек. Количество междольковых и септальных желчных протоков по мере их деструкции уменьшается. Появляется характерный диагностический признак ПБЦ - «пустые» портальные тракты, воспалительные инфильтраты которых не содержат желчных протоков.
Фиброз стромы при наличии воспалительной инфильтрации паренхимы печени (3-я стадия) характеризуется появлением соединительнотканых тяжей, отходящих от портальных трактов и соединяющих между собой соседние тракты (портопортальные септы) и центральные вены с портальными трактами (портоцентральные септы). По ним воспалительный инфильтрат распространяется в пролиферирующие желчные протоки, пролиферация протоков снижается. Прогрессирует редукция междольковых и септальных желчных протоков. Это ведет к усилению холестаза. Многократно увеличивается содержание меди в биоптатах печени.
Усиливаются клеточная инфильтрация паренхимы и некрозы гепатоцитов, в портальных трактах нарастает фиброз, формируются монолобулярные ложные дольки.
Цирроз печени (4-я стадия) характеризуется всеми признаками монолобулярного цирроза.
Клиническая картина
Заболевание встречается преимущественно у женщин, чаще в возрасте старше 35 лет. Отличительная особенность ПБЦ - относительно редкая заболеваемость мужчин (10-15% в общей заболеваемости ПБЦ).
Кожный зуд - наиболее характерный начальный симптом ПБЦ, наблюдающийся у большинства больных. Кожный зуд сочетается с желтушным окрашиванием кожи и склер, но часто он предшествует желтухе, иногда за несколько месяцев и даже лет. У ряда наблюдавшихся нами больных в течение 2-6 лет развилась лишь легкая желтушность склер без окрашивания кожных покровов.
Желтуха холестатического типа, медленно нарастающая, выявляется, как ранний симптом заболевания менее чем у половины больных. Желтуха, появляющаяся в момент установления диагноза и быстро нарастающая, может рассматриваться, как прогностически неблагоприятный симптом, указывающий на быстрое прогрессирование болезни.
Ксантелазмы на ранних стадиях определяются у 20-30% больных. Их образование прямо зависит от уровня и длительности гиперхолестеринемии. Внепеченочные знаки - «печеночные» ладони, сосудистые звездочки имеются лишь у отдельных больных; они всегда единичные. У большинства наблюдавшихся мужчин выявляли гинекомастию.
Гепатомегалия обычно незначительная, выявляется у большинства больных. Спленомегалия наблюдается менее чем у половины больных, не сочетается с явлениями гиперспленизма. На ранних стадиях деминерализация костей проявляется болью в пояснице, ребрах, суставах.
Начальными признаками болезни могут служить такие неспецифические симптомы, как боль в области правого подреберья, в ряде случаев с лихорадкой; повышенная СОЭ; боль в суставах и мышцах, а также диспепсический, кожный синдромы, васкулит, склеродермия. У 20% больных на начальных стадиях заболевание может протекать без клинической симптоматики, при этом ЩФ часто повышена, всегда выявляются АМА в титре 1:40 и выше, в биоптатах печени обнаруживаются изменения, характерные для ПБЦ.
Развернутые стадии ПБЦ характеризуются прогрессирующим ухудшением состояния больных, нарастанием желтухи, иногда повышением температуры до субфебрильных, а затем фебрильных цифр, истощением (вплоть до кахексии) из-за нарушения всасывания в кишечнике. Зуд кожи в терминальной стадии болезни у ряда больных ослабевает, а при прогрессирующей печеночно-клеточной недостаточности исчезает.
С прогрессированием холестаза наблюдаются стеаторея, остеопороз, а затем остеомаляция, ксерофтальмия и геморрагический синдром. Появляются хрупкость тел позвонков, кифозы и патологические переломы. Развиваются признаки портальной гипертензии, в частности, варикозно расширяются вены пищевода и желудка. Больные умирают при явлениях печеночно-клеточной недостаточности, которую могут провоцировать осложнения билиарного цирроза: переломы костей, портальная гипертензия, язвенные кровотечения.
К поздним осложнениям ПБЦ следует отнести развитие холангиокарциномы, значительно чаще наблюдающейся у мужчин, чем у женщин. Возможно также образование камней в желчном пузыре.
Системные проявления
Для билиарного цирроза закономерна системность поражений, наиболее ярко проявляющаяся изменением экзокринных желез: слезных, слюнных, поджелудочной железы, а также почек (тубуло-интерстициальный нефрит, гломерулонефрит) и сосудов (васкулит) различных органов.
Синдром Шегрена при целенаправленном обследовании выявляют у 70-100% больных билиарным циррозом. Вовлечение слезных и слюнных желез при синдроме Шегрена наиболее часто клинически проявляется сухим кератоконъюнктивитом, ксеростомией, снижением слезоотделения при пробе Ширмера, рецидивирующим паротитом и сухостью кожи.
Легочный синдром, наблюдающийся у больных билиарным циррозом, скорее, рентгенологический, чем клинический, и характеризуется картиной диффузного пневмосклероза с деформацией легочного рисунка из-за дополнительных тяжистых, петлистых и ячеистых тканей по интерстициальному типу и фиброзирующего альвеолита.
Сопутствующие заболевания
ПБЦ сочетается с другими хроническими заболеваниями, преимущественно аутоиммунной природы - склеродермией, ревматоидным артритом, тиреоидитом Хашимото, миастенией, целиакией взрослых, поперечным миелитом. Сочетанные аутоиммунные расстройства у женщин, естественно, встречаются чаще, чем у мужчин. Частота инсулинзависимого сахарного диабета у мужчин выше, чем у женщин.
Склеродермия. Сочетание ПБЦ со склеродермией, по данным разных авторов, колеблется от 3 до 18%. В ряде случаев клинические проявления склеродермии соответствуют CREST-синдрому (кальциноз, синдром Рейно, дисфункция пищевода, склеродактилия, телеангиоэктазии). В патологический процесс вовлекаются кожа, слизистые оболочки, суставы, мускулатура. При сочетании склеродермии и ПБЦ клинически выраженные поражения внутренних органов обычно отсутствуют, что определяет доброкачественное течение заболевания. В крови обычно определяют антинуклеарные антитела и ревматоидный фактор.
Системная красная волчанка. Характерно разнообразие и тяжесть проявлений: кожный, суставной, мышечный синдромы, лимфаденопатия, полисерозит, поражение почек, легких, сердца, нервной системы, гемоцитопении. Прогрессирование заболеваний обычно ведет к смерти больных через 3-7 лет после появления первых симптомов. В крови обнаруживают LE-клетки и антитела к нативной ДНК.
Ревматоидный артрит. Частота ревматоидного артрита у больных ПБЦ составляет до 10%. Поражаются в основном межфаланговые, лучезапястные, коленные, голеностопные суставы. Основными симптомами являются болезненность и отечность суставов, нарушение подвижности в них, генерализованная лимфаденопатия, атрофия мускулатуры в области пораженных суставов. При рентгенологическом исследовании выявляют остеопороз костей вовлеченных суставов, сужение межсуставных щелей, узуры суставных поверхностей. Ревматоидный фактор определяется в сыворотке, суставной жидкости, а также с помощью реакции иммунофлюоресценции в области лимфоидной инфильтрации синовиальной оболочки.
Поражение щитовидной железы, по данным разных авторов, при ПБЦ наблюдается в 18-32% случаев. У подавляющего большинства больных имеется клиническая картина гипотиреоза. Нами наблюдалось сочетание тиреоидита Хашимото с ПБЦ у 3 женщин в возрасте 48-52 лет. Значительное увеличение и уплотнение щитовидной железы, диффузное и узловатое, появилось у 2 больных на фоне цирроза, а у одной - за 1 год до развития холестаза. В крови определяют в основном антитиреоглобулиновые и антимикросомальные антитела.
Другие аутоиммунные заболевания также могут сочетаться с ПБЦ: аутоиммунная тромбоцитопения, фиброзирующий альвеолит, пернициозная анемия, саркоидоз, почечный канальцевый ацидоз. Из кожных поражений с предположительно иммунным патогенезом с ПБЦ наиболее часто ассоциируется красный плоский лишай.
С развитием иммунодефицитного состояния, особенно в случаях иммуносупрессивной терапии, связывают высокую частоту возникновения злокачественных опухолей внепеченочной локализации у больных ПБЦ. Рак молочной железы выявляют у женщин с ПБЦ в 4,4 раза чаще, чем в общей популяции.
Лабораторные данные
Уже на ранних стадиях характерно повышение активности ферментов холестаза: ЩФ, лейцинаминопептидазы, g-глутамилтранспептидазы. Повышение уровня билирубина сыворотки в 1,5-3,5 раза по сравнению с нормой наблюдается позже и медленно нарастает. Увеличивается концентрация желчных кислот и содержание меди в сыворотке крови, а уровень железа снижается. Характерна уже в начале болезни выраженная гиперлипидемия с увеличением концентрации холестерина, b-липопротеидов, фосфолипидов и неэстерифицированных жирных кислот. Значения аминотрансфераз сыворотки повышены в 2-3 раза, их активность коррелирует с гистологическими данными.
Особое значение в диагностике ПБЦ придается АМА. В настоящее время известны антитела к 9 антигенам внутренней и внешней митохондриальной мембраны. Из них с ПБЦ связаны анти-М2, -М4, -М8, -М9. Остальные антитела ассоциированы с другими заболеваниями: анти-М1 - с сифилисом, анти-М5 - с заболеваниями соединительной ткани, анти-М3 - с лекарственным гепатитом, анти-М7 - с миокардитом. Антитела к антигену внутренней мембраны митохондрий М2 обнаруживают почти во всех случаях ПБЦ и считают патогномоничными для этого заболевания. АМА к М4 выявляют при заболевании с чертами как ПБЦ, так и аутоиммунного гепатита (overlap-syndrome), к М8 - при быстропрогрессирующей форме ПБЦ, к М9 - на ранних стадиях ПБЦ.
Титр антимитохондриальных антител часто коррелирует с активностью ПБЦ. АМА могут обнаруживаться на доклинической стадии и не исчезают на протяжении всего периода болезни.
Диагноз
Необходимо учитывать пол, возраст, наследственность, особенно следует подчеркнуть, что в 1/3 случаев заболевание диагностируется у женщин старше 60 лет. Важнейший клинический симптом - кожный зуд. На ранних стадиях заболевания повышена активность ферментов холестаза, отмечается ускорение СОЭ. Антимитохондриальные антитела класса М2 - специфичный и ценный диагностический тест. При УЗИ, КТ выявляют неизмененные внепеченочные желчные протоки.
Подтверждает диагноз гистологическое исследование биоптата печени, с помощью которого выявляют негнойный деструктивный холангит на ранних стадиях заболевания, позже - формирование билиарного цирроза печени.
Диагностические критерии ПБЦ:
1. Интенсивный кожный зуд, клиническое подозрение на основании наличия внепеченочных проявлений (сухой синдром, ревматоидный артрит и др.).
2. Повышение уровня ферментов холестаза в 2-3 раза по сравнению с нормой.
3. Нормальные внепеченочные желчные ходы при УЗИ.
4. Обнаружение антимитохондриальных антител в титре выше 1:40.
5. Повышение уровня IgM в сыворотке крови.
6. Характерные изменения в пунктате печени.
Диагноз ПБЦ ставят при наличии 4-го и 6-го критериев или 3-4 указанных признаков.
Дифференциальный диагноз
ПБЦ необходимо отличать от ряда заболеваний, сопровождающихся гепатобилиарной обструкцией или холестазом .
Важнейшие заболевания, с которыми дифференцируют ПБЦ у взрослых:
. обструкция внепеченочных желчных ходов: конкременты, стриктуры, опухоли;
. первичный склерозирующий холангит;
. карцинома внутрипеченочных желчных путей;
. аутоиммунный гепатит;
. холестаз, вызванный медикаментами;
. хронический вирусный гепатит С;
. саркоидоз.
В детском и юношеском возрасте ПБЦ дифференцируют от:
- гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков,
- холангиодисплазии (врожденный фиброз печени),
- билиарного цирроза при муковисцидозе.
Наиболее важна дифференциация ПБЦ от обструкции внепеченочных желчных ходов, так как нередко больные ПБЦ подвергаются неоправданной лапаротомии по поводу предполагаемой подпеченочной желтухи, а правильный диагноз ставят лишь после операционной биопсии печени.
Для дифференциальной диагностики ПБЦ с обструкцией внепеченочных желчных ходов, первичным склерозирующим холангитом, гипоплазией внутрипеченочных желчных протоков, врожденным фиброзом печени наряду с исследованием антимитохондриальных антител необходима прямая визуализация билиарного дерева (эндоскопическая сонография, ретроградная эндоскопическая или чрескожная чреспеченочная холангиография).
Дифференциальный диагноз на ранних стадиях ПБЦ с аутоиммунным гепатитом при отсутствии четкой гистологической картины в 15% случаев вызывает значительные затруднения. Однако обнаружение таких иммунологических феноменов, как антимитохондриальные антитела класса М2, преобладание в сыворотке IgM, а в биоптатах печени превалирование поражения желчных протоков над изменениями паренхимы печени, деструкция междольковых и септальных протоков, дает возможность диагностировать ПБЦ. Такие особенности заболевания, как высокая активность аминотрансфераз, обнаружение антител к гладкой мускулатуре, могут служить ориентирами для выявления аутоиммунного гепатита.
В некоторых случаях ПБЦ приходится разграничивать с хроническим холестазом, вызванным лекарствами. В отличие от ПБЦ лекарственный холестатический гепатит протекает с менее выраженной деструкцией междольковых желчных ходов и нерезкой клеточной инфильтрацией портальных трактов; антимитохондриальные антитела отсутствуют; отмена лекарств чаще всего приводит к обратному развитию процесса.
Наибольшие трудности возникают в разграничении ПБЦ с лекарственным холестазом, сопровождающимся маркерами аутоиммунизации. В биоптатах печени в этих случаях часто обнаруживают эпителиоидно-клеточные и гигантоклеточные гранулемы, которые отличаются от ПБЦ большим числом эозинофильных лейкоцитов. После отмены лекарств гранулематозная реакция сменяется фиброзом.
Прогноз зависит от стадии болезни. С момента появления первых клинических признаков ПБЦ характеризуется постепенным, на протяжении 12-20 лет прогрессированием патологического процесса. Среди прогностических моделей наиболее часто используется модель клиники Мейо, учитывающая возраст, уровень билирубина, альбуминов сыворотки крови, протромбиновое время и наличие асцита . Терминальная стадия характеризуется нарастающей печеночной недостаточностью, появлением асцита, гепаторенальным синдромом, энцефалопатией.
Лечение
Успехи в понимании патогенеза привели к попыткам применения различных лекарственных препаратов, обладающих иммуносупрессивными, антивоспалительными, антифибротическими свойствами, а также желчных кислот для терапии больных ПБЦ.
Глюкокортикостероиды (ГКС), назначаемые в дозе 30 мг/день в течение 8 нед. с постепенным уменьшением дозы до 10 мг/день, приводят к улучшению клинических симптомов - временному ослаблению зуда и/или повышенной утомляемости, снижению активности аминотрансфераз, IgG, но не влияют на уровень билирубина сыворотки. ГКС вызывают снижение воспалительной реакции по данным гистологии печени. При продолжении плацебо-контролируемых исследований в течение 2 лет существенного влияния на уровень смертности не отмечено. Вместе с тем после года терапии большой проблемой явилось потенцирование остеопороза. Таким образом, ГКС имеют потенциальную ценность для терапии ПБЦ, однако сопутствующие побочные эффекты заставляют считать их опасными веществами и длительно не назначать при ПБЦ. Риск развития тяжелого остеопороза может быть снижен при комбинации ГКС с бифосфонатами.
Будезонид представляет ГКС второго поколения с низкой системной активностью, практически не вызывающей побочных эффектов. Проводится изучение эффективности препарата у больных ПБЦ. Есть основания надеяться, что этот препарат сможет обеспечить все преимущества ГКС, не подвергая дополнительному риску жизнь пациентов.
Циклоспорин А - крупные европейские испытания, задействовавшие 349 больных с последующим наблюдением за ними до 6 лет (в среднем 2,5 года), не подтвердили предотвращение гистологического прогрессирования болезни или изменения выживаемости пациентов, получавших препарат . Высокая частота возникновения побочных эффектов, таких как гипертензия и ухудшение почечной функции, не позволяет использовать препарат для терапии ПБЦ.
Азатиоприн, хлорамбуцил, малотилат, D-пеницилламин - ввиду отсутствия отчетливого эффекта на прогрессирование заболевания и наличие серьезных осложнений не могут быть рекомендованы для регулярного использования при ПБЦ.
Метотрексат в дозе 15 мг внутрь 1 раз в неделю может давать определенный эффект в отношении клинических симптомов, билирубинемии и активности ЩФ. Однако в рандомизированных контролируемых исследованиях влияние на прогноз заболевания не выявлено. Отмечены выраженные побочные эффекты.
Колхицин - предпосылкой к применению препарата послужило его противофиброзное и противовоспалительное действие. Минимальная токсичность препарата привела к тому, что терапевты рекомендуют его для лечения ПБЦ. В ряде случаев колхицин улучшает биохимические показатели. Однако основываясь на результатах рандомизированных исследований, следует считать, что колхицин не оказывает какого-либо влияния на холестаз, гистологическое прогрессирование или выживаемость больных.
К числу наиболее перспективных препаратов в лечении ПБЦ следует отнести урсодезоксихолевую кислоту и адеметионин.
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) - это лекарственный препарат, прошедший наиболее многочисленные исследования эффективности при терапии больных ПБЦ. Из всех препаратов патогенетической терапии он признан наиболее эффективным. Применяемая в дозе 10-15 мг/кг длительностью от 10 мес. до 2 лет и более, УДХК способствует вытеснению эндогенных липофобных токсичных желчных кислот на уровне гепатоцитов и билиарного эпителия. Такое замещение эндогенных желчных кислот обусловлено конкуренцией между полярной гидрофильной урсодезоксихолевой кислотой и этими кислотами при их трансэпителиальном переносе в подвздошной кишке. Уменьшение количества потенциально токсичных эндогенных желчных кислот на фоне холестаза сопровождается уменьшением повреждения клеточных мембран. Кроме того, УДХК встраивается в фосфолипидный слой клеточной мембраны, что ведет к прямому стабилизирующему действию на гепатоциты.
Иммуномодулирующий эффект УДХК осуществляется путем уменьшения экспрессии антигенов МНС I и II классов на гепатоцитах и эпителиальных клетках желчных протоков, УДХК снижает синтез ИЛ-2, что приводит к подавлению стимуляции цитотоксических лимфоцитов Т-хелперами 1 типа.
Наконец, положительный эффект УДХК объясняют ее холеретическим, гипохолестеринемическим и литолитическим действием.
УДХК способствует значительному улучшению функциональных показателей, уменьшается или исчезает кожный зуд. Влияние на морфологические показатели неоднозначно, так как в ряде случаев они могут прогрессировать.
Был проведен комбинированный анализ французских, американских и канадских испытаний, включавший 553 пациента (276 получавших УДХК, а 277 - плацебо). Среднее время наблюдений - 4 года . Результаты анализа показали, что на фоне терапии УДХК значительно дольше не требовалась трансплантация печени. В мультицентровых испытаниях в США наблюдаемая выживаемость после двух лет терапии УДХК значительно превосходила прогнозируемую .
Резистентность к терапии УДХК требует исключения других причин поражения печени, и в первую очередь перекрестного синдпрома между ПБЦ и аутоиммунным гепатитом.
Во всех проведенных исследованиях было отмечено, что благоприятные эффекты быстро достигаются на ранних стадиях цирроза; УДХК может рассматриваться, как препарат выбора при лечении I-III стадий ПБЦ.
Адеметионин (S-аденозил-L-метионин) является инициатором трех важных путей метаболизма в человеческом организме: переметилирования, пересульфурирования и полиаминового синтеза. В этих метаболических реакциях препарат выступает либо как донор метильной группы, либо как индуктор ферментов.
Одним из наиболее важных факторов регулирования функций метаболизма, вовлеченных в процесс образования желчи, являются структура и состав мембраны гепатоцитов. При внутрипеченочном холестазе сниженная вязкость мембраны (следствие избыточного отложения в ней холестерина) приводит к нарушению функционирования белковых транспортных систем, локализованных в ней. Адеметионин, участвуя в реакциях трансметилирования, одной из которых является синтез фосфатидилхолинов, повышает подвижность мембран и увеличивает их поляризацию, что, в свою очередь, ведет к улучшению функционирования транспортных систем желчных кислот, связанных с мембранами гепатоцитов.
Трансплантация печени является методом выбора для пациентов с прогрессирующим ПБЦ и клинико-лабораторными признаками печеночной декомпенсации. Вместе с тем должен быть определен удачный момент для оперативного вмешательства, так как у больных с терминальной печеночной недостаточностью «большая хирургия» неприемлема. Инвалидизирующая слабость, резистентный кожный зуд, тяжелый остеопороз могут явиться показанием для включения в лист ожидания на более ранних стадиях ПБЦ. Успешная трансплантация может полностью вернуть здоровье на десять и более лет, но иногда возможно возникновение ПБЦ и в трансплантированной печени.

Литература
1. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. М-Вести, Москва 2001 102 с.
2. Подымова С. Д. Болезни печени. 3-е издание. Руководство для врачей. М. Медицина.1998. 703 с.
3. Coombes B., Carithers R.L., Maddrey W.C. et.al. Hepatology 1995 v.22 p.759
4. Heathcote e.j., Lindor K.D., Poupon R., et.al. Gastroenterology 1995, v.108 A1083
5. Lombard M.,Portmann B., Neuberger J., et.al. Gastroenterology 1993, v.104 p.519
6. Sherlock S., Dooley J. Diseasis of liver and billary system, 10th Blackwell Sci. Publication.-Oxford,1997.-p.217-238

Билиарный цирроз – это патология печени, которая развивается на фоне затрудненного оттока желчи как внутри печени, так и во внепеченочных желчных путях. Наибольшее количество пациентов с этим заболеванием – взрослые люди после 25-30 лет, в детском возрасте заболевание встречается крайне редко.

Если рассматривать общую статистику цирроза, то билиарное поражение печени диагностируется примерно в 10 случаях из 100. Билиарный цирроз считается самым малоизученным, поэтому следует рассмотреть особенности его развития и лечения для каждой из форм патологии.

Билиарный цирроз – это очень редкая форма патологии, поэтому не всегда удается быстро поставить правильный диагноз. В большинстве случаев на протяжении длительного времени болезнь протекает бессимптомно и обнаруживается случайно, во время диспансеризации или при диагностике других заболеваний. Симптомы билиарного цирроза обычно возникают, когда заболевание переходит в тяжелую стадию, и кроме трансплантации органа пациенту уже ничем нельзя помочь.

Билиарный цирроз характеризуется замещением здоровой ткани фиброзной. Это происходит, когда пораженные клетки паренхимы не способны справляться со своими функциями.

Чем больше поражаются клетки печени, тем более выраженной становится печеночная недостаточность и тем выше вероятность возникновения осложнений: портальной гипертензии, асцита и поражения других внутренних органов.

Продолжительность жизни с таким диагнозом напрямую зависит от стадии, на которой болезнь была обнаружена. Зарегистрированы случаи, когда пациенты на протяжении двух десятилетий не подозревали о патологическом поражении печени, а также известно стремительное развитие болезни, когда летальный исход наступал в течение 2-3 лет после начала развития цирроза.

Причем скорость развития болезни и разрастания фиброзной ткани у каждого пациента отличается и зависит от множества факторов: состояния иммунной системы, возраста пациента, его образа жизни и наличия сопутствующих заболеваний. Спрогнозировать развитие болезни можно только после полного обследования пациента с учетом различных факторов.

Билиарный цирроз принято разделять на две формы – первичную и вторичную, каждая из которых имеет свои особенности. О развитии первичной формы говорят, когда заболевание развивается под воздействием аутоиммунных факторов и изначально приводит к развитию холестаза и только потом переходит в цирроз печени.

Вторичный билиарный цирроз печени является последствием хронических воспалительных процессов, связанных с нарушением оттока желчи. Но независимо от формы и причин заболевания, билиарный цирроз имеет и общие признаки и симптомы.

Первичная форма заболевания

До сих пор, несмотря на множество исследований, не удалось выявить точные причины развития первичной формы билиарного цирроза. Доподлинно известно лишь то, что поражение клеток печени возникает под воздействием Т-лимфоцитов, функции которых направлены на подавление жизнедеятельности чужеродных частиц в организме. Но по каким-либо причинам Т-лимфоциты начинают считать клетки организма опасными и начинают их уничтожать.

Т-лимфоциты изначально начинают поражать мелкие желчные протоки, приводя к их разрушению и развитию холестаза. Из-за задержки желчи, клетки печени начинают страдать от токсического поражения, в результате чего в печени начинается воспалительный процесс. Пораженные гепатоциты замещаются фиброзной тканью, которая образует рубцы в органе. Замечено, что чем больше прогрессирует фиброз печени, тем менее выраженным становится воспалительный процесс.

Стадии

Принято выделять 4 стадии развития первичной билиарной патологии:

1. Первая – возникает воспаление междольковых и септальных каналов, которое сопровождается расширением сосудов. Присутствует лимфоцитарная инфильтрация с образованием гранулем.
2. Вторая – воспалительный процесс переходит на паренхиму печени, выходя за границы портальных трактов. Наблюдается поражение большинства протоков, а оставшиеся целыми желчные протоки имеют аномальное строение.
3. Третья – прогрессирующее воспаление приводит к более выраженному холестазу, а в паренхиме образуются спайки из соединительной ткани.
4. Четвертая – характеризуется отсутствием протоков в портальных проходах, начинается процесс некроза клеток печени.

Причины, которые приводят к сбою в работе иммунной системы, неизвестны. Но многие ученые склоняются, что возникает конфликт между лимфоцитами и антигенами гистосовместимости, характерные для реакции «трансплантат против хозяина», так как механизм развития цирроза очень напоминает процессы, происходящие при такой реакции, но эта версия еще находится под рассмотрением.

Как и любое аутоиммунное заболевание, билиарный цирроз в 90 % случаев поражает женщин после 30-40 лет. Именно поэтому ходят версии, что причинами становятся гормональные перестройки в организме, а также физиологическое изнашивание организма. Билиарный цирроз первичной формы имеет свойства распространяться в кругу одной семьи, что подтверждает наследственную предрасположенность к заболеванию.

Алла пишет: «Маме поставили диагноз «первичный билиарный цирроз». Врач предполагает, что причина – переливание крови. Именно после этой процедуры начались проблемы со щитовидной железой и суставами».

Симптомы

Наряду с билиарным поражением печени характерно сопутствующее развитие других заболеваний аутоиммунного происхождения:

1. Системной красной волчанки.
2. Склеродермии.
3. Ревматоидного артрита.
4. Васкулита.
5. Гломерулонефрита.
6. Синдрома Шегрена.
7. Аутоиммунного тиреоидита.

В самом начале развития заболевания симптомы появляются только у небольшого количества пациентов. У большинства больных клинические признаки возникают только при обширном разрастании фиброзной ткани.

Самым первым и характерным признаком считается кожный зуд, возникающий из-за большого количества желчных кислот, которые раздражающе действуют на нервные окончания. Иногда зуд изначально сопровождается желтухой, но она может возникнуть и на более поздних стадиях. Специалисты утверждают, что чем позднее появляется желтушность кожи, тем благоприятнее прогноз заболевания.

Сосудистые звездочки и «печеночные ладони» при этой форме заболевания встречаются крайне редко. У половины больных появляются гиперпигментированные пятна в областях соединения суставов, а после – и других частей тела. На более поздних стадиях пигментированные участи кожи утолщаются, и внешняя клиническая картина напоминает очаговую склеродермию.

Для билиарного цирроза характерно появление ксантелазм в области век, груди, локтях и коленных суставов.

Другие симптомы:

1. Увеличение печени и селезенки в размерах встречается примерно у 60 % пациентов.
2. Диспепсические расстройства, горечь во рту, боли в правом подреберье.
3. Общая слабость, отсутствие аппетита.
4. Сухость кожи.
5. Мышечные и суставные боли.
6. Субфебрильное повышение температуры.

При прогрессировании цирроза зуд становится постоянным и невыносимым. Появляются отечность, развивается асцит, а из-за расширения вен в пищеводе могут возникать внутренние кровотечения.

Диагностика и лечение

Диагностика билиарного цирроза основывается на данных биохимического анализа крови, выявлении антимитохондриальных антител и инструментальных методах – УЗИ, КТ и МРТ печени. При первичном билиарном циррозе повышается активность печеночных ферментов, увеличивается СОЭ и концентрация желчных кислот. Почти у каждого пациента обнаруживаются антимитохондриальные антитела, и примерно у половины наблюдается появление ревматоидного фактора и антинуклеарных тел.

Биопсия печени необходима для подтверждения диагноза, раннего выявления деструктивного холангита и выявления специфики развития цирроза на тяжелых стадиях.

Первичный билиарный цирроз опасен тем, что не существует специальных препаратов для его лечения, поэтому все терапевтические мероприятия направлены на снятие симптоматики. В первую очередь пациентам назначают строгую диету:

1. Не более 40 г жиров в сутки.
2. Употребление белка 80-120 г в день.
3. Отказ от пищи, содержащей консерванты и красители.
4. Исключение алкогольных и газированных напитков, крепкого чая и кофе.
5. Врачи рекомендуют пожизненно придерживаться диеты №5 и питьевого режима – 1,5-2 л чистой воды в сутки.

Диета «Стол №5»

Какие препараты назначают:

1. Цитостатики (Гексален).
2. Кортикостероиды (Преднизон).
3. Бисфосфонаты (Алендронат).
4. Гепатопротекторы (Эссенциале, Фосфоглив, Гепабене).
5. Желчегонные (Аллохол).

Могут быть подобраны средства, подавляющие синтез коллагена – Купренил, Д-пеницилламин. Для снятия зуда подходят Урсосан, Рифампицин и Фенобарбитал. Единственный метод, с помощью которого можно вылечить болезнь – пересадка донорского органа.

Мнение специалиста: «Трансплантация печени эффективна только на компенсированной стадии. При декомпенсации такие операции не проводят, так как они бессмысленны».

Вторичный цирроз

Вторичный билиарный цирроз, в отличие от первичного, более изучен и понятен. Он развивается, при хроническом застое желчи в путях, расположенных внутри и вне печени. Что приводит к вторичному билиарному циррозу:

1. Врожденные отклонения в развитии желчных путей.
2. Холецистолитиаз.
3. Холестаз.
4. Кисты и другие доброкачественные новообразования.
5. Раковые опухоли в поджелудочной железе.
6. Сдавливание желчных каналов увеличенными лимфоузлами (лимфолейкоз, лимфогранулематоз).
7. Гнойный или первичный холангит.
8. Сужение желчных каналов после хирургического вмешательства.
9. Желчекаменная болезнь.

Эти патологии приводят к длительному застою желчи и повышению давления в желчевыводящих протоках, отчего они начинают отекать. Хроническое течение болезни провоцирует истощение стенок протоков, и желчь проникает в паренхиму печени. Под воздействием кислой и агрессивной жидкости клетки печени воспаляются, и начинается процесс некроза.

Пораженные гепатоциты постепенно замещаются фиброзной тканью. Скорость этого процесса разная – в среднем от 6 месяцев до 5 лет. Процесс ускоряется, если присоединяется бактериальная инфекция или развиваются осложнения. Болезнь приводит к стойкой печеночной недостаточности, на фоне которой развивается последняя стадия – печеночная кома.

Проявления

Симптомы первичного и вторичного билиарного цирроза имеют много общего. Но вторичное поражение печени встречается с равной частотой у обоих полов, в то время как первичная форма более характерна для женского пола.

Клинические признаки прогрессирования болезни:

На последних стадиях присоединяются признаки:

• портальной гипертензии;
• асцита;
• варикозного расширения вен пищевода и кишечника.

Постановка диагноза и терапия

Диагностика вторичного билиарного цирроза заключается в сборе анамнеза, жалоб пациента и его осмотре. После чего назначают следующие обследования:

1. Анализы крови и мочи.
2. УЗИ печени.
3. МРТ и КТ.

Для заболевания характерно повышение:

• сахара в крови;
• щелочной фосфатазы;
• холестерина;
• билирубина; АЛТ.

У большинства пациентов диагностируется эозинофилия, анемия и повышение СОЭ. Обязательно оценивают количество меди в моче – высокое содержание говорит от тяжести процесса. В обязательно порядке проводят диагностику на выявление ЖКБ, холецистита, холангита, поражения поджелудочной. Но самый точный диагноз ставится с помощью взятия биоптата и гистологического исследования материала.

Задержать прогрессирование болезни можно, если исключить причины, вызывающие застой желчи. Поэтому очень часто прибегают к хирургическому вмешательству для удаления камней или стентирования протока. Пересадка печени не всегда дает положительный результат, у ¼ пациентов наблюдается повторное развитие болезни.

При невозможности проведения операции, больным назначают гепатопротекторы, витамины, антиоксиданты, антигистаминные и антибиотики, для предотвращения развития бактериальной инфекции.

Евгений пишет: «После удаления желчного пузыря постоянно болел живот, было плохое самочувствие. Но врач успокаивал, что это просто «постхолецистомический синдром», нужно поддерживать диету и все пройдет.

Через несколько месяцев пошел к другому врачу, где обнаружили сужение желчных путей из-за рубцов и сильное воспаление. Врач сказала, что если бы пришел раньше, то можно было бы остановить процесс, а теперь у меня предциррозное состояние, которое стремительно прогрессирует».

Развитие болезни у детей

Цирроз в детском возрасте – это не редкость, но билиарная форма практически не встречается в детском возрасте. Первичный билиарный цирроз обычно развивается у пациентов средних лет, а вот вторичная форма болезни может возникнуть вследствие аномального развития желчевыводящих путей и у детей.

Основные причины детского билиарного цирроза – муковисцидоз и артрезия желчных путей. Как и у взрослых пациентов, заболевание развивается из-за нарушенного оттока желчи, после чего развивается холестаз с переходом в холангит, который и приводит к циррозу печени.

Лечение билиарного цирроза в детском возрасте требует вмешательства опытных специалистов и постоянного подержания диеты. При неблагоприятном развитии заболевания проводится операция по пересадке печени.

Прогнозы и осложнения

Первичный билиарный цирроз в первую очередь опасен тем, что невозможно установить причину заболевания, поэтому не существует специфических методов лечения. Врачи рекомендуют устранить все факторы, которые могут влиять на аутоиммунные процессы:

1. Исключить физическое и нервное перенапряжение.
2. Избегать стрессовых ситуаций.
3. Пролечивать очаги инфекции.
4. Нормализовать гормональный фон.

Первичный и вторичный билиарный цирроз имеют общие осложнения:

Первичный билиарный цирроз часто осложняется сопутствующими аутоиммунными заболеваниями: системной волчанкой, склеродермией, ревматоидным артритом и другими.

Кожные покровы очень часто страдают при первичной форме, кроме желтушности и гиперпигментации, часто наблюдается витилиго – появление белых непигментированных участков кожи.

Продолжительность жизни зависит от множества факторов, но основываясь на данных статистики, можно определить общие показатели:

1. Первичная форма с уровнем билирубина до 100 мкмолль/л – около 4 лет жизни, свыше 102 мкмоль/л – не более 2 лет.
2. Выявленный на ранних стадиях и неосложненный первичный цирроз – около 20 лет.
3. Вторичный билиарный цирроз с ярко выраженной симптоматикой – 7-8 лет.
4. Бессимптомное течение вторичного цирроза повышает продолжительность жизни до 15-20 лет.
5. Тяжелое течение цирроза с осложнениями – не более 3 лет.

Средние показатели указывают, что первичная и вторичная формы цирроза заканчиваются летальным исходом в течение 8 лет после появления первых симптомов. Но ставить точные прогнозы продолжительности жизни крайне трудно, особенно при аутоиммунном развитии болезни.

Анна, 29 лет пишет: «Диагноз поставили 3 года назад, пришлось пройти множество обследований. Но врач успокоила меня, что болезнь выявили на ранней стадии, а при своевременном лечении возможно приостановление болезни».

Билиарный цирроз – не только самый редкий, но и самый опасный из всех видов заболевания. Особенно сложно предугадать развитие первичного цирроза, а также подобрать лечение или предпринять профилактические меры. Пациентам с билиарным поражением печени важно не опускать руки, и придерживаться советов и назначений лечащего врача – при правильном подходе можно продлить длительность жизни на несколько десятилетий.

 

Возможно, будет полезно почитать:

• Патриарх кирилл запретил актеру и священнику ивану охлобыстину служить в церкви Охлобыстин церковный сан ;
• Иван охлобыстин - биография, информация, личная жизнь Почему охлобыстин ушел из священников ;
• Ужин для ребенка 4 лет рецепты меню ;
• Принципы функционирования бюджетной системы РФ ;
• Особенности размещения населения на территории земли Население земли размещается равномерно средняя плотность населения ;
• Тонька-пулеметчица — cтрашная судьба страшного человека Фильм палач тонька пулеметчица реальная история ;
• Как поздравить начальницу с юбилеем? ;
• Российские студенты выиграли чемпионат мира по программированию Вот они, герои ;