Дженерики: вызовы и перспективы. Дженерики на фармацевтическом рынке россии А что насчёт их эффективности

Дженерик (англ. generic, воспроизведённое лекарство) - это лекарство-копия, которое совпадает с оригиналом по количеству действующего вещества и влиянию на организм.

Когда изобретают новое лекарство, его долго исследуют и тестируют, а потом оформляют патент. Когда срок патента заканчивается, другие компании тоже могут производить подобные лекарства - дженерики. Но в России права патентообладателей часто нарушаются О проблемах интеллектуальной собственности на лекарственном рынке , и дженерики регистрируются и продаются ещё до того, как закончится патент на оригинальное лекарство.

У дженериков сложные названия?

Не обязательно. У каждого лекарства несколько названий: химическое, международное непатентованное наименование (МНН) и торговое.

Химическое название - это непроизносимое словосочетание, которое ни о чём вам не говорит. МНН - это уникальное название действующего вещества, которое утверждается ВОЗ и обязательно указывается на упаковке препарата.

Кроме того, производитель лекарства может присвоить своему продукту торговое наименование, которое будет написано на упаковке крупными буквами.

Химическое название: 2-(2-(2,6-Дихлорфениламинo)фенил)уксусная кислота (в виде натриевой соли).
МНН: диклофенак.
Торговые наименования: «Вольтарен», «Вурдон», «Диклак», «Диклоберл», «Олфен», «Ортофен» и многие другие.

Почему люди предпочитают дженерики?

Потому что они гораздо дешевле. Прежде чем запатентовать новое лекарство, производители тратят огромные деньги на его разработку и тестирование, а это влияет на конечную стоимость. Процедура регистрации дженериков гораздо проще и быстрее. Этим и объясняется их дешевизна.

И не проводится никаких исследований?

По закону ст. 18 федерального закона от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 28.12.2017) «Об обращении лекарственных средств» для регистрации дженерика вместо отчёта о собственных доклинических исследованиях можно предоставить обзор научных работ о результатах доклинических исследований воспроизводимого препарата, а вместо отчёта о собственных клинических исследованиях - отчёт о результатах исследований биоэквивалентности воспроизведённого лекарства.

Биоэквивалентность показывает степень и скорость всасывания, время достижения максимальной концентрации в крови, распределение в тканях и жидкостях организма, а также скорость выведения.

Так что исследования, доказывающие эффективность и безопасность нового дженерика, всё же проводятся, однако они не такие долгосрочные и дорогие, как в случае оригинального лекарства.

И много дженериков на рынке?

Согласно отчёту Фармацевтический рынок России, Декабрь 2017 аналитической компании DSM Group, в 2017 году на российском рынке было 86,2% дженериков. А это на 0,5% больше, чем в 2016-м.

20,1% из всех проданных дженериков - препараты, влияющие на пищеварительный тракт и , 14,2% - препараты для лечения заболеваний нервной системы, 14,0% - препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы.

А что насчёт их эффективности?

Исследование Дженерики статинов: все ли так просто с доказательством клинической эквивалентности? 2012 года показало, что из четырёх дженериков симвастатина (препаратов для снижения холестерина в крови) только два полностью соответствуют оригиналу по безопасности и эффективности.

А в 2013 году выяснилось Safety and efficacy of generic drugs with respect to brand formulation , что за счёт сниженной эффективности дженерики могут увеличивать длительность лечения или вовсе . С другой стороны, если увеличить дозу лекарства, чтобы ускорить лечение, можно вызвать негативные эффекты.

Получается настоящая лотерея: некоторые дженерики настолько же эффективны и безопасны, как и оригиналы, а другие могут продлить лечение и вызывать побочные эффекты.

Почему дженерики могут быть менее эффективными?

На эффективность препарата влияют многие факторы, в том числе степень очистки действующего вещества и дополнительные компоненты, которые могут содержать дженерики. Если компания закупает дешёвое действующее вещество, дженерик может быть недостаточно эффективен. А дополнительные компоненты могут вызывать или побочные эффекты.

Как отличить качественный дженерик?

В первую очередь можно ориентироваться по цене. Если препарат очень дешёвый даже по сравнению с другими дженериками, его производитель явно на чём-то сэкономил. Например, на качестве действующего вещества или на контроле при производстве.

Хороший показатель качества продукции: наличие сертификата GMP (Good Manufacturing Practice) у фармацевтического производства. Если у компании есть такой сертификат, значит, её продукция производилась в требуемых условиях (чистота, температура, влажность), в лекарство не попадают лишние вещества, оно упаковывается должным образом и сохраняет все свои свойства.

Стоит ли использовать дженерики?

Учитывая долю дженериков на российском рынке, можно сказать, что все мы когда-либо лечились такими препаратами и ничего страшного в этом нет. Дженерики делают лечение доступным для человека с любым доходом и обеспечивают терапевтический эффект и относительную безопасность.

Выписывая рецепт, врач указывает наименование действующего вещества, поэтому вы можете самостоятельно выбрать конкретный дженерик или оригинальный препарат (список оригинальных препаратов и их дженериков можно найти ). Часто доктор советует проверенный дженерик, в таком случае лучше его и использовать. Если же препарат даёт побочные эффекты, необходимо проконсультироваться с врачом: возможно, он назначит более дорогой дженерик или оригинальное лекарство.

В 2014 г. темпы роста российского фармацевтического рынка будут на уровне 3-6%, затем рынок будет стабильно расти и развиваться, что позволит восстанавливаться экономике в целом и фармотрасли в частности. Согласно рейтингу к 2018 г. Россия войдет в десятку крупнейших фармпроизводителей. За счет чего будет осуществляться рост фармотрасли, каковы перспективы развития рынка воспроизведенных лекарственных средств дженериков, насколько подтверждены их эффективность и качество? Эти вопросы обсуждались в ходе круглого стола «Воспроизведенные лекарственные средства (дженерики): вызовы и перспективы» на Международной конференции «Качество лекарственных средств и медицинских изделий», прошедшей в Москве под эгидой Федеральной службы надзора в сфере здравоохранения (Росздравнадзора) в конце мая с.г.

В РОССИИ СТОЙКАЯ ТЕНДЕНЦИЯ РОСТА НА РЫНКЕ ДЖЕНЕРИКОВ

Денисова Мария Николаевна
Ведущий менеджер компании IMS Health, д.фарм.н.

За счет чего осуществляется рост глобальной фармотрасли, кто его обеспечивает? В безусловных лидерах — США (60%), на европейском фармацевтическом рынке временное затишье, темпы роста для основополагающих на европейском рынке держав — чуть более 2%. В трейдерах сегмент стран с быстрорастущей экономикой, к которым принадлежит и Россия, и по нашим прогнозам этот сегмент в ближайшие пять лет будет увеличиваться на уровне 9-12%.

Согласно рейтингу к 2018 г. Россия войдет в десятку крупнейших фармпроизводителей еще и потому, что российский рынок является наиболее привлекательным среди всех фармрынков Восточной Европы. Если посмотреть на рейтинг фармкомпаний в рецептурном сегменте, то здесь лидерами являются компании Novartis pharm, Roche, Sanоfi Aventis, Gedeon Richter, KRKA pharma. Одновременно отмечается рост уровня потребления лекарств российским населением. По сравнению со странами Евросоюза мы потребляем лекарственные рецептурные препараты в ином ценовом аспекте.

Если посмотреть на структуру затрат в здравоохранении и за отправную точку взять сегмент стран с устойчиво развитой экономикой, то можно выделить следующих лидеров: США, Япония, пять европейских стран и Великобритания. Их расходы, в т.ч. и на лекарственное обеспечение, составляют порядка 19%. В быстрорастущих экономически странах расходы на лекарственное обеспечение составляют порядка 30%, этот рекорд объясняется нехваткой денег на стабильное развитие фармотрасли, поэтому вышеперечисленные страны стремятся к тому, чтобы сократить расходы на лекарственное обеспечение. Происходит это за счет регулирования ассортимента лекарственных средств на государственном уровне.

Производство дженериков увеличится благодаря спонсированию страховыми и частными компаниями. На рынке Восточной Европы в настоящее время представлены дженерики брендированные (реализуемые под их торговым наименованиями) и небрендированные (реализуемые под их международными непатентованными наименованиями). Доминируют в странах Восточной Европы брендированные дженерики.

А что в России? По затратам на здравоохранение в расчете на одного жителя наша страна занимает 113-е место в мире, по эффективности расходования бюджетных средств — 130-е. Ежегодные затраты на развитие фарминдустрии составляют 650 млрд руб. Часть потребляемых российским населением дженериков находится без патентной поддержки (по данным исследований до 49%), небрендированные составляют 19%. На сегодняшний день на российском фармрынке доля защищенных дженериков (имеющих патент) составляет 65%, имеющих непродленный патент — 35%.

За последние 5 лет отмечена стойкая тенденция к увеличению доли дженериков; так, в 2008 г. доля брендированных дженериков составляла 71%, небрендированных — 17%, в 2013 г. — 74 и 19% соответственно. Позволю предположить, что доля небрендированных дженериков будет возрастать даже с наступлением страховой медицины, что объясняется их относительной дешевизной. Государство желает сэкономить на лекарственном обеспечении, что, несомненно, скажется как на доходах производителей, так и на здоровье пациентов.

КАЧЕСТВО ОРИГИНАЛЬНЫХ И ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ЛС: СЧЕТ СРАВНЯЛСЯ

Дубинин Константин Викторович
Директор по взаимодействию с госорганами и корпоративной политике ОАО «Тева»

По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ни в одной стране нет достаточных средств на лекарственное обеспечение, поэтому с целью снижения стоимости фармакотерапии ВОЗ и другие международные организации рекомендуют проведение в медицинской политике дженериковых замен. Сегодня на повсеместно растущем рынке дженериков потребитель ожидает увидеть доказательство эффективности и соответствия качеству воспроизведенного лекарственного средства (ВЛС) — дженерика и оригинального ЛС. В связи с чем возникает вопрос: чем дженерики отличаются от оригинальных лекарственных средств (ОЛС)?

Если оценивать дженерики и ОЛС по качеству и эффективности применения, то ответ однозначен: ничем. Дженерик - воспроизведенное инновационное ЛС, на которое закончился срок патентной защиты. Дженерик имеет такой же состав действующих веществ, аналогичную лекарственную форму, как ОЛС. Выигрывают дженерики у ОЛС по цене, т.к. их стоимость значительно ниже. Производители ВЛС не несут затрат на разработку и испытания ЛС, они копируют химическую формулу, поэтому производство дженериков обходится дешевле. Установлено, что 50% производителей ОЛС занимаются производством дженериков.

Для получения разрешения на обращение того или иного ВЛС на территории конкретной страны, производителю необходимо предоставить данные о биоэквивалентности воспроизведенного препарата по отношению к его фирменному аналогу. Кроме того, производители ВЛС инвестируют от 6 до 16% своих доходов в научно-исследовательскую деятельность с целью обеспечения качества, безопасности и эффективности своей продукции. Производители дженериков проводят независимые исследования и разрабатывают собственную рецептуру, поскольку данные об ОЛС не раскрываются третьим лицам. Как и оригинальные лекарственные средства дженерики производят на заводах, отвечающих стандартам надлежащей производственной практики (GMP), и периодически подвергают проверкам со стороны патентных организаций. Практика показала: использование дженериков способствует полноценному лекарственному обеспечению населения с низким и средним уровнем доходов. ВЛС предоставляют возможность выбора врачу и пациенту.

В связи со скорейшим переходом на международные стандарты GMP необходимо обеспечить точное воспроизведение ОЛС, что гарантирует качество дженерика на этапе его создания. GMP-стандарты гарантируют, как для ОЛС, так и для ВЛС, ответственное отношение к сырью, включая вспомогательные вещества, и конкуренцию на каждом этапе жизненного цикла. Все изложенное мною позволяет сделать вывод: по своим фармакологическим свойствам дженерики способны заменить ОЛС.

К ПАТЕНТНЫМ ПРАВАМ НА ДЖЕНЕРИКИ НЕТ УНИФИЦИРОВАННОГО ПОДХОДА

Залесов Александр Владимирович
Заместитель генерального директора, руководитель юридической службы ООО «Союзпатент»

Патентное законодательство России находится в полном соответствии с международными стандартами, в т.ч. и по торговым аспектам. Вместе с тем российское законодательство и судебная практика достаточно сильно отличаются, когда это касается сферы, регулирующей оборот фармацевтических продуктов. В частности в России почти полностью отсутствует нормативно установленная процедура, гарантирующая выход ВЛС на фармрынок, с тем, чтобы законные интересы патентообладателя учитывались. Отсюда и конфликт между ВЛС и ОЛС. Есть норма в законодательстве, которая позволяет аннулировать регистрацию, если распространение определенных лекарственных препаратов было признано провальным. Подавать заявку на регистрацию воспроизведенного лекарственного средства можно только по истечении срока действия патента. В России легко реализовать свои патентные права, в связи с чем законные интересы патентообладателя будут соблюдаться, а незаконные - удовлетворению не подлежат.

Регистрация ВЛС — длительный процесс, который начинается с изготовления и исследования, при этом изготавливаются промышленные серии, идет отработка технологического процесса производства ЛС, проводятся серьезные доклинические, фармакологические и токсикологические клинические исследования, оформляется большое количество документов. Одновременно запрет на регистрацию препарата, содержащего запатентованное изобретение, является дополнительной гарантией от нарушения патента. Его отсутствие открывает широкий простор для злоупотребления на рынке ЛС.

Любой патентообладатель стремится к тому, чтобы срок его патента длился как можно дольше. Для получения первичного патента характерна регистрация молекулы действующего вещества, для ее применения важно доказать, что есть опробованный способ ее синтеза, и получить предварительную оценку ее активности. Первичный патент имеет срок действия 20 лет. Возможно его продление, если регистрация заняла более 5 лет. Известно, что отмена государственной регистрации ВЛС не влечет за собой автоматическую отмену решения о продлении срока действия патента. Заявление о продлении срока действия патента может поступить уже по истечении основного 20-летнего срока действия патента и будет рассмотрено, если на момент поступления патент еще действовал.

Злоупотребление патентом в международной практике, согласно Парижской конвенции о защите прав патентообладателя, запрещено, и влечет за собой его аннулирование. Злоупотребление патентом можно рассматривать как незаконную монополию или нарушение правил здоровой конкуренции. Для обеспечения своевременного реагирования на случай злоупотребления патентом, со стороны патентообладателя следует осуществлять постоянный мониторинг и вовремя уведомлять о продлении срока действия патента соответствующие органы.

О СРОКАХ ЗАЩИТЫ ДОКЛИНИЧЕСКИХ И КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Плиева Мадина Робертовна
Директор по юридическим вопросам Ассоциации международных фармпроизводителей (AIPM)

Охрана ВТО затрагивает в т.ч. соглашение об охране прав интеллектуальной собственности (ТРИПС), положения которого уже частично нашли отражение в российском законодательстве. Защита данных доклинических и клинических исследований, которые приравниваются к интеллектуальной собственности, подчиняются действию Федерального закона №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан Российской Федерации». Согласно этому документу ряд норм запрещает в течение 6 лет с момента регистрации оригинального лекарственного средства регистрацию дженериков, ссылаясь на данные доклинических и клинических исследований референтного препарата.

В странах ЕС срок защиты данных доклинических и клинических исследований составляет 10 лет. Срок складывается из 8 лет, в течение которых невозможно подать заявление на регистрацию ВЛС, в течение последующих 2 лет нельзя вывести препарат на рынок. Если новый препарат применяется в педиатрии, то к сроку вывода препарата на рынок прибавляется 5 лет. В США для низкомолекулярных препаратов срок защиты данных доклинических и клинических исследований с последующими процедурами составляет 5 лет, он увеличивается для препаратов, используемых в педиатрической практике. Для биопрепаратов срок вывода их на рынок составляет 12 лет. В Канаде срок аналогичного действия длится 8 лет, из которых 6 лет нельзя регистрировать и выводить препарат на фармрынок.

Для более успешного конкурирования дженериков и ВЛС государство может откорректировать сроки защиты препаратов, что вполне реализуемо в соответствии с Федеральным законом №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», предусматривающим переходные моменты от исследований к практике. Вероятно, более оптимальными могут быть признаны сроки защиты данных доклинических и клинических исследований в течение 4 лет для химических препаратов, и до 3 лет - для биопрепаратов. Гарантии такой защиты будут способствовать повышению инвестиционной привлекательности российского рынка для ведущих зарубежных фармкомпаний и сделают их работу в России более прогнозируемой. Защита данных станет дополнительным стимулом для проведения дорогостоящих исследований по разработке инновационных лекарств.

Елена ПЕТРОВА

Рынок дженериков

На фармрынке выделяют три основных типа лекарственных препаратов. Во-первых, оригинальные ЛС, химическая формула действующего вещества которых запатентована под какое-либо конкретное показание. Действие патента распространяется на соответствующую территорию (страну) и ограничено определенным временным периодом. Оригинальный препарат является первым в своем классе. Примером может послужить препарат Виагра (МНН силденафил) компании Pfizer, ставший основоположником класса ингибиторов фос-фодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5), применяемых при эректильной дисфункции. Во-вторых, «me-too» препараты: они также имеют оригинальную запатентованную молекулу, однако она близка по структуре к молекуле ЛС-родоначаль-ника класса. Такие препараты иногда превосходят «первый в классе» по эффективности или безопасности, а иногда отличия бывают весьма условными, «маркетинговыми». В классе ингибиторов ФДЭ-5 представляют этот тип препаратов Левитра (МНН варденафил, Bayer/GlaxoSmithKline) и Сиалис (МНН тадалафил, Eli Lilly). Третий тип ЛС - это дженерики, т.е. «копии» оригинальных или «me-too» препаратов, выходящие на рынок по истечении срока действия их патентов.

Продолжая анализ группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, упомянем, что дженерики в данной группе появятся не раньше 2012 г., когда Виагра лишится патента. Однако дженериковые компании готовятся выйти на перспективный рынок заранее. Так, например, крупнейший мировой производитель дженериков Teva получила предварительное разрешение FDA (Food and Drug Administration, Управление по контролю за продуктами и лекарствами США) на производство дженерика Виагры еще в апреле 2007 г. «Копии» оригинальных препаратов выводятся на рынок под собственными торговыми наименованиями или «брэндами» (брэндованные дженерики), или же под торговыми наи-

менованиями, полностью соответствующими МНН (дженерик-дженерики), иногда к МНН добавляется название или часть названия компании-производителя (Ацикловир-Акри) - зонтичный брэнд. Для препаратов российского, украинского, белорусского, казахского производства с практической точки зрения описанная выше классификация имеет ограниченную область применения в силу национальных особенностей фармрынков стран СНГ. С одной стороны, проблема защиты прав интеллектуальной собственности «всерьез» встала перед участниками рынка только с распадом СССР, тогда как более или менее «цивилизованно» решать их стали позднее. Таким образом, вопрос об

и начавших применяться в советское время, к типу оригинальных или условно оригинальных остается открытым, поскольку большинство из них не патентовалось. Также на фармрынках стран постсоветского пространства значимое место занимают препараты на основе лекарственного растительного сырья, а также средства животного происхождения. Отнесение данной группы препаратов к тому или иному типу также затруднительно по причине отсутствия возможности получения патента на подобный ЛС. Проблематично классифицировать некоторые комбинированные препараты.

Ниже приводится обзор фармрынков России и стран СНГ, данный с точки зрения патентного статуса лекарственных препаратов.

ЛС, бывшие «первыми в классе», а также препараты с признаками оригинальности, т.е. «me-too drugs», были отнесены к оригинальным препаратам; дженери-ковые «копии» подобных средств классифицировались как дженерики (в России некоторые классы ЛС представлены только дженериками, поскольку компании-оригинаторы по тем или иным причинам не выводили свои продукты на рынок России и СНГ); прочие препараты, о которых было сказано выше, вошли в группу «традиционные» ЛС. Ниже приведены (табл. 1) ключевые показатели фармрынков России и стран СНГ по данным RMBC (справочно).

Фармрынки 4 анализируемых стран СНГ близки по структуре между собой (рис. 1). На фоне небольшой доли дже-

отнесении препаратов, разработанных

ТАБЛИЦА 1 Ключевые показатели фармрынков стран СНГ за период II кв. 2007 - I кв. 2008 гг.

Объем фармрынка, млрд., цены конечного потребления Динамика II кв. 2007- I кв. 2008 гг./ II кв. 2006 - I кв. 2007 гг., % Доля сектора в общем объеме фармрынка, % Средняя стоимость упаковки ГЛС, цены конечного потребления, долл. Средняя стоимость упаковки ГЛС, цены конечного потребления, евро

Долл. Евро Уп. Долл. Евро Госп. ДЛО Апт. Госп. ДЛО Апт. Госп. ДЛО Апт.

Россия* 13,28 9,32 4,42 20% 7% 13% 19% 69% 2,9 19,0 2,5 2,0 13,3 1,7

Украина 2,56 1,80 1,33 35% 21% 9% - 91% 1,8 - 1,9 1,3 - 1,4

Казахстан 0,86 0,61 0,52 26% 15% 19% 6% 75% 2,1 5,1 1,5 1,5 3,6 1,1

Беларусь 0,58 0,41 0,38 16% 7% 15% - 85% 1,5 - 1,5 1,1 - 1,1

* Без учета объема закупок ЛС на средства федерального бюджета по ПНП «Здоровье», в рамках федеральных целевых программ и централизованных закупок.

ПОТРЕБЛЕНИЕ И СПРОС

ТАБЛИЦА 2 Щ Сегмент дженериков в структуре фармрынков стран СНГ за годовой период II кв. 2007 - I кв. 2008 гг.

Доля сегмента ЛС в секторе фармрынка Средняя стоимость упаковки в ценах конечного потребления, долл. Средняя стоимость упаковки в ценах конечного потребления, евро

Россия Украина Казахстан Беларусь Россия Украина Казахстан Беларусь Россия Украина Казахстан Беларусь

Госпиталь- ный 24% 26% 23% 26% 2,7 2,5 2,1 1,4 1,9 1,8 1,5 1,0

ДЛО 11% - 28% - 4,3 - 4,5 - 3,0 - 3,2 -

Аптечный 17% 24% 17% 27% 2,5 2,5 1,9 2 1,8 1,8 1,4 1,4

РИСУНОК 1

| Структура фармрынков стран СНГ I за годовой период II кв. 2007 - I кв. 2008 гг.

Россия Украина Казахстан Беларусь

В денежном выражении (цены конечного потребления)

Россия УкраинаКазахстанБеларусь

В натуральном выражении (упаковки)

| - Оригинальные □ - Дженерики

І | - Традиционные

Источник: RMBC

нериковых препаратов как в денежном выражении, так и в упаковках доля сегмента «традиционных» препаратов остается значительной: последние аккумулируют половину и более рынка в деньгах и порядка 80% (!) в упаковках. В Украине, Казахстане и Беларуси объемы продаж оригинальных и дженери-ковых препаратов относительно близки между собой, тогда как в России оригинальных препаратов продается в 2 раза больше, чем дженериков (в день гах). Пусковым механизмом для роста доли оригинальных препаратов стало, безусловно, введение программы ДЛО. В госпитальном секторе фармрынков России и Казахстана по сравнению с розничным зафиксирована более высокая доля дженериков (табл. 2). В Украине и Беларуси доли этих препаратов в общем объеме розничных продаж и госпитальных закупок были близки. Анализ долевого распределения различных видов ЛС по каналам дистрибьюции показал, что максимальной доля дженериков была в сегменте льготного обеспечения в Казахстане среди всех анализируемых стран (28%), тогда как в российском ДЛО, наоборот, - минимальной (11%).

Средняя стоимость упаковки дженери-кового лекарственного препарата, реализованного через аптечную сеть (розничные цены), соответствует аналогичному показателю по госпитальному сектору (оптовые цены) во всех странах за исключением Беларуси: там средняя цена «аптечного» дженерика заметно ниже «госпитального». Наибольшие цены по секторам фармрынка

зафиксированы в российской и казахской «льготе» (4,3 и 4,5 долл.).

Ценовой анализ сегмента дженериков фармрынков четырех стран представлен на рисунке 2. Наиболее «дорогая» ценовая структура характерна для России. Долевое распределение подсег-ментов дженериковых препаратов по стоимости упаковки было весьма схожим в Украине и Казахстане.

РИСУНОК 2

Ценовая структура сегмента дженериков в странах СНГ за годовой период II кв. 2007 - I кв. 2008 гг.

Источник: RMBC

РИСУНОК 3

Структура сегмента дженериков по стране происхождения за годовой период II кв. 2007 - I кв. 2008 гг.

Традиционная фармацевтическая разработка – это как старая басня о слоне и слепом. Мы в ходе разработки ГЛС прикасаемся к разным аспектам его качества, точно так же как и слепой прикасается к разным частям большого слона. Поэтому вполне закономерно, что в результате, мы точно так же как и слепой, обобщаем противоречивые сведения и зачастую получаем неверное представление о влиянии разных факторов на качество разработанного нами продукта. Многие важные факторы остаются нам неведомы, так же как и слон остается невидимым для слепого. Именно этим зачастую объясняются причины неудач при исследовании биоэквивалентности, переносе технологии и сопутствующей валидации в коммерческом производстве.

В то же время, темпы развития мировой фармацевтической индустрии и растущая конкуренция среди отечественных компаний требует от разработчиков генериков не только быстроты реакции, значительных усилий и качества продукта, идентичного оригинальному препарату, но и применения современных концепций. Одной из таких концепций в разработке лекарств, последние несколько лет по праву считается концепция Quality-by-Design, заявленная в руководстве ICHQ8 «Фармацевтическая разработка». Основное ее преимущество – это возможность повысить эффективность фармацевтического производства поддерживая при этом высокие стандарты качества за счет:

Организации контроля качества в режиме реального времени *;
Уменьшения доли брака и несоответствующих серий;
Уменьшения временных потерь в ходе рутинного производства, за счет сокращения количества отклонений и несоответствующих результатов контроля качества (OOS, Out-of-Specification);
Переход от реактивной системы принятия решений к проактивной системе, основанной на своевременной оценке риска.

Что такое Quality-by-Design?

До сих пор существует несколько интерпретаций перевода этого термина на русский язык. Это и «Качество через разработку», и «Спланированное качество» и даже «Качество разработки». По большому счету, все интерпретации перевода близки по своей сути.

Quality-by-Design (QbD) – это системный подход к разработке лекарственных препаратов, который начинается с четко определенных целей и до получения лекарственного препарата, понимания его процесса изготовления и стратегии контроля, основываясь на надежных научных данных и оценке рисков, связанных с качеством. В методических указаниях ICHQ8 «Фармацевтическая разработка» концепция QbD представлена улучшенным подходом к фармацевтической разработке.

В противоположность традиционному подходу, концепция QbD изначально предлагает сфокусировать внимание на готовом продукте и его потребителе (пациенте). Другими словами,сперва мы стремимся к глубокому пониманию рисков для потребителя, связанных с применением препарата, и только затем в обратном порядке по ходу разработки устраняем все возможные критические опасности, связанные с используемым сырьем и параметрами производственного процесса.

По сравнению с традиционным, улучшенный подход к разработке дженерика, дополнительно включает следующие элементы:

Определение свойств сырья, которые могут оказать влияние на критические свойства ГЛС с помощью углубленной оценки рисков;
Определение степени влияния изменчивости свойств сырья и параметров технологического процесса на критические свойства ГЛС с помощью полнофакторного математического моделирования;
Формирование стратегии контроля исходя из результатов комплексной оценки рисков и проведенных экспериментов. Например, определение пространства разработки (Design Space);
Смещение акцентов с эпизодической ревалидации на непрерывное подтверждение пригодности параметров процесса, и организацию выпуска по параметрам.

Основные преимущества концепции Quality-by-Design по отношению к традиционной фармацевтической разработке представлены в таблице, позаимствованной из ICHQ8.

Аспект	Традиционный подход	Улучшенныйподход Quality-by-Design
Вся фармацевтическая разработка	· В основном эмпирический · Исследования по разработке часто проводятся с одной переменной за один раз	· Систематическое, относительно механистическое понимание свойств используемого сырья и параметров процесса в отношении критических параметров качества продукта · Многофакторные эксперименты для понимания продукта и процесса · Создание пространства разработки · Применение инструментов РАТ
Производственный процесс	· Постоянный · Проверка в основном базируется на исходных полномасштабных пробах · Фокусирование на воспроизводимости и оптимизации	· Регулируемый в рамках пространства разработки · Валидация на протяжении всего жизненного цикла и, в идеале, непрерывный процесс контроля · Фокусирование на стратегии контроля и надежности продукта · Использование методов статистического контроля процессов
Элементы управления процессом	· Тестирование в процессе производства в основном на предмет решений «соответствует – не соответствует» · Автономный режим ( off - line ) анализа (контроль образцов в лаборатиях)	· Инструменты РАТ используются с опережающими элементами управления, базирующихся на откликах · Действия процесса отслеживаются и направляются для поддержки постоянных попыток улучшения и совершенствования продукта после утверждения
Аспект	Традиционный подход	Улучшенныйподход Quality-by-Design
Спецификации продукта	· Основные средства контроля · Базируется на данных серий, доступных на момент регистрации	Часть стратегии полного контроля продукта Основано на желаемом действии продукта с необходимой существенной информацией
Стратегия контроля	· Качество лекарственного препарата в основном контролируется промежуточными и конечными тестированиями продукта	· Качество продукта обеспечивается стратегией контроля, учитывающей риски и разработанной для понятного продукта и процесса · Стратегия, направленная на контроль качества с возможностью выпуска в реальном времени или сокращения тестирований конечного продукта
Управление жизненным циклом продукта	· Реактивный (то есть, присутствуют действия по исправлению и решению проблем)	· Преимущественно, предупреждающие действия · Облегчено непрерывное улучшение и совершенствование продукта

Факторы успеха концепции QbD

Статистический анализ, в том числе планирование полнофакторного эксперимента
Определение пространства разработки (DesignSpace)
Автоматизация внутрипроизводственного контроля, организация выпуска по параметрам

Реализация подхода QbD

На практике реализация программы QbD выглядит следующим образом:

Изучение природы изменчивости (вариации), которая присуща создаваемому продукту;
Определение критических свойств лекарственного препарата (исходя из его целевого профиля)
Определение критических параметров технологического процесса и характера взаимосвязи их изменчивости накачество ГЛС;
Определение пространства разработки или как иногда называют, области проектных решений (DesignSpace);
Формирование стратегии контроля качества;
Автоматизация внутрипроизводственного контроля;
Организация выпуска по параметрам.

Изучение природы изменчивости (вариации), которая присуща создаваемому продукту

Первое – нужно представить для себя профиль целевого продукта. Другими словами необходимо ответить на вопросы:

«А что собственно мы хотим получить?»,
«Какими характеристиками это что-то должно обладать?»,
«Существуют ли какие-либо ограничения (нормативные требования, ожидания потребителей и т.п.)»?

Второе – понять природу изменчивости. Другими словами ответить на вопросы:

«Что может в продукте изменяться»?
«Что влияет на то, что может меняться»?
«Что влияет на то, что влияет»?

На этом этапе необходимо использовать имеющиеся знания и опыт, включая ретроспективные данные по аналогичным препаратам. И так как на войне все средства хороши, хорошо помогает применение инструментов бенчмаркинга.

Определение критических свойств ГЛС и критических параметров процесса

Для выбора критических параметров качества и критических показателей процесса используется научное обоснование и методология оценки рисков. Это связано с тем, что между риском и критичностью есть прямая связь:

Риск включает тяжесть вреда, вероятность развития и выявляемость (или степень ускользания от контроля). Таким образом управление риском может изменять уровень его критичности (неприемлемый, серьезный или незначительный).
Критичность показателя качества (другими словами, критичность одного из свойств препарата) преимущественно основана на тяжести вреда и не изменяется в результате управления риском.
Критичность параметра процесса связана с его воздействием на какой-либо критический показатель качества. Она основана на вероятности развития и выявляемости вреда и может изменяться в результате управления риском.

Соответственно еще на первичных этапах разработки мы с помощью методологии оценки рисков (выявляя вред, тяжесть его последствий и вероятность его возникновения) можем спрогнозировать критические показатели для продукта и критические параметры процесса. По мере получения новых знаний и экспериментальных данных на последующих этапах разработки, при переносе технологии и масштабировании производства, по результатам валидации наша оценка будет только уточняться.

Определение характера взаимосвязи изменчивости параметров качества ГЛС от изменчивости критических параметров процесса

Существующие научные данные и результаты оценки рисков на этапе разработки препарата позволят составить план многофакторного эксперимента. Эксперимент, основанный на статистических принципах ортогональности, эталонного распределения и рандомизации, является эффективным способом выявления взаимодействий переменных процесса и продукта. Его результатом будут выявленные математические зависимости и модели типа y=f(x1,x2,…,xn) – где у – это критический показатель качества, а хi – критический i-й параметр процесса.

Описание пространства разработки (DesignSpace)

Пространство разработки (или Область проектных решений) – это некая комбинация одного или нескольких параметров процесса, влияющих на желаемое свойство продукта. По результатам многофакторного эксперимента устанавливаются допустимые диапазоны изменчивости каждого параметра процесса исходя из степени его влияния на ожидаемую спецификацию качества продукта.

Область проектных решений выражается либо в виде упрощенной математической зависимости y=f(x1,x2,…,xn), или в виде диапазона параметров (для упрощения работы в производстве).

Формирование стратегии контроля качества

Стратегия контроля включает в себя критические параметры процесса и показатели качества продукта, с помощью которых моделируются последующие параметры процесса для получения продукта заданной спецификации. Другими словами – это тот же входной, межоперационный и приемочный контроль – только основанный на алгоритме, построенном на математических моделях зависимостей у=f(xi).

Зная природу изменчивости, зная степень влияния параметров процесса на показатели качества продукта при формировании стратегии не составит труда определить:

Тип контроля (сплошной, выборочный);
Точки отбора образцов (для обеспечения репрезентативности пробы);
Необходимую точность испытаний;
Возможность использования экспресс-методов;
Возможности автоматизации.

Автоматизация внутрипроизводственного контроля

Для проведения контроля нужны ресурсы. И прежде всего – это время и люди (персонал). Логика автоматизации контроля – это значительное сокращение времени контроля, исключение человеческого фактора и снижение стоимости контрольных операций. Сокращение времени осуществляется за счет непрерывности контроля и отсутствия простоев в статусе «ожидает решения». Исключение человеческого фактора имеет неоспоримые преимущества. Во-первых, хороших аналитиков не так много, во-вторых стоят они недешево, и в третьих никто не застрахован от ошибочного результата контроля из-за рассеянности, вызванной плохим настроением, мигренью или просто задумчивостью аналитика.

Автоматизация контроля проводится в основном за счет оснащения производственного оборудования анализаторами процесса, осуществляющими преимущественно неразрушающие измерения критических показателей (свойств) продукта. Такие измерения могут проводиться:

В линии (in-line), когда проба не изымается из технологического потока;
На линии (on-line), когда проба перенаправляется из потока на анализатор, и может потом возвращаться в процесс;
Возле линии (at-line), когда проба изымается, выделяется и анализируется в непосредственной близости к технологическому потоку.

Анализаторы процесса (БИК-спектрометры, металлодетекторы, балансиры для динамического взвешивания и т.п.) обычно генерируют большой объем данных. С помощью таких данных и установленных математических зависимостей разрабатывается гибкий процесс, который учитывает вариабельность обрабатываемых материалов. При этом конечной точкой процесса является не точка во времени, а достижение желаемого свойства продукта (соответствие показателя заданной спецификации).

Валидация производственной системы

На этом этапе нам нужно показать, что удержание заданных параметров процесса, например температуры, расхода раствора увлажнителя при изготовлении таблеточной массы, дает нам и т.п.) позволяет нам получить например сыпучесть в некотором узком диапазоне, которая при соответствующих параметрах таблетирования (скорость и давление прессования) дает необходимую однородность массы таблеток. Результат валидации как правило представляется в виде статистических характеристик, например с помощью индексов возможностей процесса Сp>=Cpk>= 1.67.

Организация выпуска по параметрам

Выпуск по параметрам сопоставим с использованием альтернативных аналитических методов. Такой подход предполагает оценку качества готового продукта не на основании контроля образцов, отобранных из серии продукта, а на основании данных о производственном процессе, получаемых непрерывно на каждом из этапов производства. Концепция РАТ развивает практику, заявленную в Приложении 17 GMP по принятию решений о стерильности продукта исходя из параметров режима тепловой стерилизации (121 С, не менее 15 мин.). Только теперь это становится применимо к любому показателю качества препарата при надлежащем обосновании.

И самое главное, меняется роль Уполномоченного Лица. Теперь его функция не столько принятие решения о возможности выпуска серии на рынок по принципу «контроль на конце трубы», сколько «создание этой самой трубы», устанавливающей правила поведения производственного процесса для достижения качества продукта.

Заключение

Сама по себе концепция QbD не считается сложной, но ее реализация требует глубоких знаний и серьезной доказательной базы, основанной на многократных полнофакторных экспериментах. И если наши (отечественные) производители и регуляторные органы в ближайшее время не возьмут на вооружение подходы лидеров мирового рынка, мы на долгие годы неизбежно отстанем в инновациях. Соответственно мы никогда не сможем составить конкуренции мировому фармацевтическому сообществу. И не столько по качеству (которое мы обязаны обеспечить независимо от подходов и затраченных ресурсов), сколько по эффективности организации производства лекарственных средств.

4 617 специалистов посетили выставку с целью поиска товаров и услуг и получения актуальной отраслевой информации

Расширить географию сбыта

1 410 посетителей - представители из 63 регионов России, а также Белоруссии, Казахстана и других стран.

«Аналитика Экспо» - главное событие в области аналитической химии в России и странах СНГ.
Выставка является центральной бизнес-площадкой, объединяющей поставщиков аналитического
оборудования и специалистов различных научных и производственных лабораторий.

Посетители выставки «Аналитика Экспо» - это специалисты российских научных
и производственных лабораторий из различных отраслей промышленности: химической,
фармацевтической, пищевой, медицинской, нефтегазовой, строительной, экологической,
металлургической и других, а также научно-исследовательских организаций, здравоохранения
и государственных учреждений.

Ежегодно выставка показывает рост посетителей - в 2019 году 50% специалистов
присутствовали на выставке впервые.

Более 240 компаний , ведущих отечественных и зарубежных производителей и поставщиков,
ежегодно принимают участие в выставке «Аналитика Экспо». Сейчас идет активный процесс
бронирования площади на 2020 год.

Успейте забронировать стенд на выставке «Аналитика Экспо 2020»!

05.08.2019 Соблюдение температурного режима – камень преткновения для участников товаропроводящей цепи
Количество судебных споров, связанных с термолабильностью лекарств, увеличивается. Об этом в ходе круглого стола «Валидация процесса транспортировки лекарственных средств», организованным Советом профессионалов по цепям поставок, заявил руководитель практики «Здравоохранение» юридической фирмы «Пепеляев групп» Александр Панов.

Мероприятие состоялось в рамках третьей встречи рабочей группы «Фармацевтическая логистика» и собрало руководителей логистических компаний, а также представителей фармпроизводителей и дистрибьюторов.

Руководитель ГК «Виалек» Александр Александров, обратил внимание, что отклонения в температурном режиме далеко не всегда приводят к несоответствию продукта должному уровню качества. По его словам, перевозки без отклонений не бывает, о чем свидетельствует, в том числе, и зарубежный опыт.

«Невозможно обеспечить, чтобы температурный режим ни на минуту не вышел за пределы, - подчеркнул он. - Другой вопрос в том, что мы не должны допускать долгосрочных отклонений, и с юридической точки зрения это еще предстоит доработать, потому что сейчас в этом вопросе зачастую ставят знак равенства». Еще одна распространенная ошибка – мерить температуру воздуха, а не температуру продукта при перевозке, добавил он.

Продолжая тему неточностей в определениях, эксперт отметил, что за качество продукции отвечает производитель и держатель регистрационного удостоверения. И в этой связи не нужно манипулировать понятиями «эффективность и безопасность».

«Безопасность и эффективность подтверждаются на этапе доклинических и клинических исследований, - напомнил он. - Логисты обеспечивают это через применение надлежащих практик. Но говорить, что при перевозке нужно обеспечить безопасность и эффективность препарата, некорректно - перевозчики должны гарантировать, что транспортировка товара не оказала никакого влияния на качество продукта».

Подробности читайте в «ФВ» № 23 (978) от 23.07.2019 г. в публикации «Как повезет».

Для цитирования: Дженерики на фармацевтическом рынке России // РМЖ. 2001. №24. С. 1118

Последнее десятилетие ХХ века на фармацевтическом рынке России характеризовалось лавинообразным нарастанием количества современных оригинальных лекарственных препаратов и их многочисленных аналогов, выпускаемых различными фармацевтическими компаниями под разными торговыми названиями. Цены на эти препараты значительно различаются. Если спросить среднестатистического пациента в аптеке или в поликлинике, каким лекарством он хотел бы лечиться, то резонно предположить, что, не вдаваясь в подробности их различия, он предпочтет препараты, которые значительно ниже по цене. В России проблема выбора лекарственных препаратов сохраняет свою остроту еще и потому, что отмечается дефицит современных российских аналогов препаратов зарубежного производства и у врачей отсутствует информация о возможной замене дорогостоящих препаратов на высококачественные отечественные дженерики. Опрос, проведенный российской компанией ЗАО «Верофарм» среди врачей Москвы и Ярославля, показал, что 70% из них не могут объяснить различие дженерика и оригинального препарата. Оригинальный препарат – это впервые синтезированный препарат, прошедший полный цикл всех экспериментальных и клинических исследований, способ синтеза, а часто и химическая формула активного ингредиента которого защищены патентом в течение определенного срока. Компания, первой синтезировавшая новое химическое вещество, которое может быть использовано в качестве лекарственного средства, получает эксклюзивное право на его выпуск и продажу. Срок действия патентно–защищенного права обычно составляет 20 лет. По истечении срока патентной защиты любая фармацевтическая компания, сертифицированная согласно необходимым требованиям, получает право на производство собственного препарата. Действующим компонентом является то же самое вещество. На самом деле это будет уже не оригинальный, а воспроизведенный препарат – дженерик. Так что же такое дженерики? Согласно определению, данному Европейской федерацией ассоциаций фармацевтических производителей, дженерики – это воспроизведенные лекарственные средства, взаимозаменяемые с их патентованными аналогами, введенные (продающиеся) на рынок после истечения сроков патентной защиты на соответствующий защищенный патентом препарат. Дженерики копируют оригинальные препараты, срок действия патентной защиты которых истек, и производятся в строгом соответствии с существующими юридическими нормами и стандартами качества. Создание дженериков существенно менее затратно по сравнению с оригинальным препаратом. Поэтому дженерик всегда значительно дешевле. Так, в частности, средняя розничная цена высококачественных дженериков российского ЗАО «Верофарм» не составляет нескольких десятков рублей, что в несколько раз дешевле оригинальных препаратов. Одной из важнейших составляющих дженерикового производства этой компании, ориентированного на выпуск действительно высококачественных, ни в чем (кроме цены) не уступающих оригинальным «прототипам» препаратов, является соответствие международным стандартам Good Manufacturing Practice (GMP). Кроме того, в соответствии со стандартами GMP разработаны Стандартные операционные процедуры, наличие которых является обязательной частью данных стандартов. С точки зрения клинической практики, врач должен быть уверен, что замена одного препарата другим не нанесет ущерба больному, т.е. заменяемые препараты должны быть терапевтически эквивалентны. Это является главным свойством высококачественного дженерика и достигается контролем качества выпускаемого препарата. Так, контроль качества на одном из ведущих российском предприятии ЗАО «Верофарм» осуществляется на каждом из семи этапов производства: на этапе валидации поставщиков сырья; входного контроля качества поставляемого сырья; производства, соответствующего стандартам GMP; контроля качества готового лекарственного препарата; контроля в профильных государственных органах; проверки независимой лабораторией; и, наконец, на этапе клинических испытаний в клиниках и институтах страны. Для проведения таких испытаний компания сотрудничает с наиболее известными и авторитетными в своей области организациями и клиническими центрами. Это Государственный научно–исследовательский центр профилактической медицины МЗ РФ, НИИ детской гематологии МЗ РФ, ММА имени И.М. Сеченова, СПб ГМИ им. И.П. Павлова и другие. Программа производства и освоения дженериков предусматривает не только поиск и внедрение в производство тех или иных перспективных препаратов, но и осуществление полномасштабной маркетинговой деятельности. Т.к. значительная часть выпускаемого на сегодня дженерикового ассортимента приходится на рецептурные лекарственные средства, их успешное продвижение возможно только при условии эффективно действующей сети медицинских представителей. Это тем более важно, что большинство дженериков пока что мало знакомы широкому кругу врачей в России. Отсюда представляется очевидным стремление российских компаний расширить спектр выпускаемых препаратов как за счет наиболее распространенных на мировом рынке, так и путем создания т.н. «терапевтических портфелей». Здесь имеется в виду формирование групп препаратов, каждая из которых используется в практике врача определенной специальности. В эти портфели включается большинство самых современных средств, зарегистрированных на данный момент в России. В этом отношении ЗАО «Верофарм» занимает лидирующее место. Компания выпускает более сорока наименований дженериков, относящихся к десяти фармацевтическим группам. Среди последних – кардиологические, противомикробные, онколитические, средства для лечения заболеваний желудочно–кишечного тракта и другие. Таким образом, резюмируя вышесказанное, преимуществами дженериков на фармацевтическом рынке является то, что: цены дженериков всегда существенно ниже, чем оригинальных препаратов, а это значит, что они более доступны всем категориям больных, особенно с низким и средним достатком; дженерики позволяют врачам стремиться «лечить всех и хорошо» даже в экономически слабо развитых странах, используя в своей практике самые современные дженерики дорогих оригинальных препаратов; дженерики хорошо изучены с точки зрения эффективности и безопасности, дают возможность выбора врачу и пациенту; «давление» дженериков на рынке является одним из факторов, заставляющих компании, производящие оригинальные препараты, активнее внедрять новые перспективные разработки. Использование дженериков в клинической практике является альтернативой и экономической необходимостью для полноценного лекарственного обеспечения населения России с низким и средним уровнем доходов. Материал подготовлен к.м.н. Н.Г. Лютовым

Возможно, будет полезно почитать: