Дела сердечные. Сердечно-сосудистый континуум: единые причины многих болезней Проблема сердечно-сосудистых заболеваний

Маколкин В. И., член-корреспондент РАМН, профессор

Современная концепция сердечно-сосудистого континуума

Исследования второй половины ХХ века выдви-нули концепцию «факторов риска». Факторы рис-ка являются универсальными для таких заболева-ний, как ИБС, цереброваскулярные заболевания, гипертоническая болезнь, хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Убедительно доказана связь указанных заболеваний с гиперхолестери-немией или увеличением холестерина (ХС) липоп-ротеидов низкой плотности (ЛПНП), низким уров-нем ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), курением и сахарным диабетом, а также избыточ-ного содержания триглицеридов, гомоцистеина, С-реактивного белка. Клиницистам давно извест-но, что у лиц, длительно страдающих АГ, с гораздо большей частотой развиваются инфаркт миокарда, мозговой инсульт, изменения сосудов глазного дна, ХСН и почечная недостаточность. Эта закономер-ность хорошо демонстрируется предложенной в 1991 г. Dzau и Braunwald схемой «сердечно-со-судистого континуума», представляющего собой цепь связанных между собой событий, начиная от факторов риска и заканчивающихся развитием тяжелой ХСН (рис. 1). Эта цепь может быть прерва-на на любом этапе развитием инфаркта миокарда, мозгового инсульта, внезапной смертью.

С позиций современных знаний движущим фактором, ведущим к поступательному движе-нию в цепи сердечно-сосудистого континуума, прежде всего следует назвать широкий спектр расстройств нейрогормональной регуляции. Эти расстройства выражаются в нарушении баланса прессорных и вазодилатирующих факторов. К пер-вым из них относятся катехоламины, ангиотензин II, альдостерон, вазопрессин, система эндотели-нов, фактор роста, аргинин-вазопрессин, система цитокинов, ингибитор активатора плазминогена. Ко вторым - система натрийуретических пепти-дов, простациклин, брадикинин, тканевой акти-ватор плазминогена, монооксид азота, адрено-медуллин. Это нарушение баланса наблюдается как на плазменном (циркулирующем) уровне, так и на тканевом уровне. При этом если эффекты цир-кулирующих систем носят приспособительный и кратковременный характер, то тканевые системы вызывают хронические неблагоприятные и трудно устранимые последствия.

В настоящее время имеется достаточное коли-чество препаратов, применяющихся для лечения пациентов на различных этапах сердечно-сосу-дистого континуума. Вместе с тем в последнее время наши взгляды на выбор оптимального препа-рата в клинической практике претерпевают неко-торые изменения.

Выбор препарата для пациентов с АГ и сопутствующей ИБС

После публикации результатов исследований INVEST и ASCOT некоторые эксперты высказыва-ют мнение о том, что р-адреноблокаторы (в част-ности, широко используемый в России атенолол) на сегодняшний день более не должны рассмат-риваться как препараты первого ряда у пациен-тов с артериальной гипертонией. Исследование ASCOT ярко продемонстрировало, что при назна-чении пациентам с АГ «новых» препаратов (про-лонгированного антагониста кальция и ингибитора АПФ) общая смертность, а также число сердеч-но-сосудистых осложнений, включая мозговой инсульт, оказывается достоверно ниже, чем при применении «старых» препаратов - атенолола и тиазидного диуретика.

Рисунок 1. Кардиоваскулярный континуум

Рисунок 2. Изоптин СР и атенолол в равной степени уменьшают смертность и сердечно сосудистые осложнения (исследование INVEST)

Рисунок 3. Количество приступов стенокардии в исследовании INVEST

Большим событием для медицинской обще-ственности явилась публикация результатов исследования INVEST. Цель данного исследова-ния заключалась в сравнении влияния на исходы больных ИБС пролонгированного ритмзамедляющего антагониста кальция Изоптина СР и р-адреноблокатора атенолола. В исследование включались пациенты в возрасте старше 50 лет (треть больных была старше 70 лет), страдающие АГ и ИБС (инфаркт миокарда в анамнезе - в 32 %, стабильная стенокардия - в 66 %> случаев). У 28 %> больных был сахарный диабет, в 56 %> отмечалась гиперхолестеринемия. Обращает на себя боль-шое количество женщин (52 %), у всех пациентов индекс массы тела был более 29 кг/м 2 . Статины получали всего 37 % больных, а антигипертензив-ная терапия не проводилась вообще у 15 %>. Таким образом, это были достаточно тяжелые больные, с большим количеством факторов риска и недо-статочно хорошо леченные. Всего в исследо-вании приняло участие 22576 пациентов с АГ и ИБС. На 1-й ступени лечения больным 1 группы назначался Изоптин СР в дозе 240 мг, больным 2 группы - атенолол в дозе 50 мг. На 2-й ступени лечения, если АД не достигало целевых значений (<140/90 мм рт. ст.), больным, получавшим Изоптин СР 240 мг (1 группа), добавлялся трандолаприл (Гоптен) 2 мг, а больным, получавшим 50 мг атено-лола (2 группа) - гидрохлортиазид в дозе 25 мг. Интересно отметить, что через два года на моно-терапии Изоптином СР осталось 16 %, а на тера-пии атенололом -15 %>. На 3-й ступени больным, получавшим Изоптин СР начально по 240 мг, доза препарата увеличивалась до 360 мг +4 мг тран-долаприла, а больным с начальной терапией атенололом увеличивали дозу этого препара-та до 100 мг, а дозу гидрохлортиазида - до 50 мг. На последнем этапе больным 1-й группы в случае необходимости к проводимой терапии добавля-ли 25 мг гидрохлортиазида, а больным 2-й груп-пы - 2 мг трандолаприла. На финальном этапе исследования тройная комбинация препаратов была у 51°% больных 1-й группы и у 52 %> больных 2-й группы.

Сравнение частоты снижения АД до целевых величин отчетливо показывает пре имущества комбинированной терапии в иссле-довании: в группе Изоптина СР целевые величи-ны САД достигнуты в 65 %, ДАД - в 88,5 °° случаев; сходные величины получены и в группе больных, получавших изначально атенолол. Таким образом, исследование INVEST проде-монстрировало, что недигидропиридиновые АК (Изоптин СР) могут широко использоваться при лечении больных АГ, сочетающейся с ИБС.

Выбор ингибитора АПФ пациенту после перенесенного инфаркта миокарда.

Подбор терапии пациенту после перене-сенного острого инфаркта миокарда является крайне ответственной задачей. Несмотря на то, что на сегодняшний день иАПФ относятся к пре-паратам, которые должны в обязательном поряд-ке быть назначены таким пациентам, сохраняется целый ряд вопросов по срокам назначения этих препаратов таким больным, критериям выбора иАПФ постинфарктным больным, тактике подбо-ра эффективных дозировок. В этой связи большое значение имеют результаты рандомизированно-го двойного слепого плацебо-контролируемого исследования TRACE (рис. 4), в котором изучалось влияние трандолаприла (Гоптена) на смертность у 1749 пациентов с острым инфарктом миокарда, имеющих дисфункцию левого желудочка (фрак-ция выброса <35 %). Препарат назначался со 2-6 дня после перенесенного инфаркта миокарда в дозе 1-4 мг/сут в один прием, наблюдение про-должалось в течение 2-4 лет. В результате терапии Гоптеном этой тяжелой группы пациентов отмече-но снижение частоты общей смертности на 22 %, смертности в результате сердечно-сосудистых осложнений - на 25 %, внезапной смерти - на 24 %, повторных инфарктов миокарда - на 14 %, сер-дечной недостаточности - на 29 %. При анализе состояния больных, которые лечились Гоптеном от 2 до 4 лет, отмечено дальнейшее увеличение продолжительности жизни на 27 % (то есть паци-енты, леченные Гоптеном, жили в среднем на 15,3 месяцев дольше, чем получавшие плацебо). Более того, было показано, что у пациентов с сопутству-ющей АГ, перенесших инфаркт миокарда, выжи-ваемость в группе Гоптена была выше, чем при приеме плацебо, на 41%%! Кроме того, отдельно следует отметить, что терапия Гоптеном снизила частоту возникновения предсердной фибрилля-ции у наблюдаемых пациентов на 55 %. Столь убе-дительные данные по терапии Гоптеном пациентов после перенесенного инфаркта миокарда, име-ющих левожелудочковую дисфункцию, позволили включить его в последние «Рекомендации по диа-гностике и лечению сердечной недостаточности» Европейского общества кардиологов.

Рисунок 4. Влияние терапии Гоптеном на прогноз пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, в исследовании TRACE

Терапия АГ у пациентов с метаболическим синдромом

Как известно, увеличение массы тела сопро-вождается закономерным повышением АД. С дру-гой стороны, хорошо известно, что наличие АГ способствует повышению массы тела. Оба эти процесса (АГ и увеличение массы тела) взаимо-связаны, при этом важная роль в этом взаимодей-ствии отводится инсулинорезистентности тканей и компенсаторной гиперинсулинемии, обуслов-ливающей прежде всего повышение тонуса сим-патической нервной системы. Гиперинсулинемия, в свою очередь, способствует формированию гипертрофии миокарда левого желудочка - неза-висимого фактора риска неблагоприятных исхо-дов заболеваний сердечно-сосудистой системы. Гиперинсулинемия также способствует формиро-ванию так называемой «липидной триады» - повы-шению триглицеридов и общего холестерина и снижению липопротеидов высокой плотности, одного из факторов риска возникновения ИБС. Поэтому введенное в последние годы понятие «метаболического синдрома», включающее соче-тание абдоминального ожирения, АГ, нарушений углеводного и липидного обмена, является весьма актуальным, так как позволяет сконцентрировать внимание на основных факторах риска осложне-ний у таких пациентов.

Роль иАПФ в терапии пациентов с метаболиче-ским синдромом трудно переоценить. Препараты этого класса, помимо выраженного антигипертен-зивного действия и снижения гипертрофии левого желудочка, обладают целым комплексом поло-жительных метаболических эффектов: повышают чувствительность тканей к инсулину, оказывают благоприятное влияние на углеводный и липидный спектр. Так, в открытом исследовании TRANS назна-чение Гоптена (трандалоприла) в дозе 2 мг в сутки в течение 12 недель 340 больным с избыточной мас-сой тела и АГ (95 < ДАД < 115 мм рт. ст.) позволило достичь снижения САД в среднем на 18,6 мм рт. ст. и ДАД на 16,8 мм рт. ст. При этом у больных умень-шилась масса тела в среднем на 1 кг, значительно снизились общий холестерин, триглицериды и глю-коза сыворотки.

Помимо ингибиторов АПФ, метаболически ней-тральными препаратами являются антагонисты кальция. С другой стороны, антагонисты кальция. С другой стороны, накоплены убедитель- ные свидетельства негативного влияния р-адре-ноблокаторов и диуретиков на метаболические параметры у больных с артериальной гипертен-зией. В этой связи в последнее время неоднократ-но подчеркивалось, что применение препаратов этих классов у пациентов с метаболическим син-дромом и сахарным диабетом оправдано только в случаях, когда неэффективна терапия метабо-лически нейтральными препаратами - иАПФ, АРА и антагонистами кальция.

От эффективного контроля артериального давления - к оптимальной органопротекции

Ключевой задачей антигипертензивной терапии является не только достижение целевых цифр АД и профилактика сердечно-сосудистых событий, но и защита органов-мишеней, а значит, снижение рисков и увеличение продолжительности жизни пациентов. С этой задачей гораздо лучше справ-ляется не монотерапия, а комбинация нескольких лекарственных препаратов, так как взаимодопол-няющее действие компонентов может обеспечить наиболее комплексное действие.

С учетом этих критериев предпочтение следует отдавать фиксированным комбинированным пре-паратам. В этом случае заведомо используются целесообразные комбинации препаратов в опти-мальных терапевтических дозах, не требуется тит-рование дозы, повышается приверженность боль-ного лечению за счет простоты приема.

На сегодняшний день в России наиболее хорошо известной врачам является комбинация иАПФ и диуретика. Вместе с тем к целесообраз-ным комбинациям относят также сочетание АРА и диуретика, антагониста кальция и диуретика, р-адреноблокатора и диуретика (следует учи-тывать возможные негативные метаболические эффекты такой комбинации), дигидропиридиново-го антагониста кальция и р-адреноблокатора, и, наконец, антагониста кальция и иАПФ. На послед-ней комбинации есть смысл остановиться подроб-нее, так как данное сочетание не столь хорошо знакомо российским врачам. Между тем оправ-данность такого сочетания определяется целым рядом факторов:

Как антагонист кальция, так и иАПФ улучша-ют функцию эндотелия за счет уменьшения вазоконстрикторного эффекта эндотелина, повышения секреции оксида азота, снижения действия ангиотензина II на сосудистую стенку и «смягчения» влияния оксидативного стресса на холестерин крови;

Снижается синтез коллагена и повышается податливость стенок сердца;

Уменьшается развитие метаболических ос-ложнений и снижается наклонность к претибиальным отекам.

В России единственным представителем этой перспективной комбинации является препарат Тарка, поэтому органопротективные свойства комбинации иАПФ и антагониста кальция мы рас-смотрим на этом примере. Прежде всего следует отметить мощное антигипертензивное действие Тарки. Сравнительное исследование антигипер-тензивной эффективности трандолаприла, верапа-мила СР и Тарки продемонстрировало значитель-но большее снижение как систолического (-18,1 мм рт. ст.), так и диастолического (-11,1 мм рт. ст.) артериального давления в группе Тарки (рис. 5) по сравнению с терапией монокомпонентами. При этом, как отмечалось выше, и трандолаприл, и верапамил СР являются наиболее длительно действующими препаратами из групп ингибито-ров АПФ и антагонистов кальция, благодаря чему Тарка обеспечивает истинный 24-часовой кон-троль артериального давления. Существенное значение имеет также очень высокий профиль безопасности Тарки. В исследовании убедитель-но показано, что частота побочных эффектов при применении Тарки ни в коей мере не превыша-ет побочные эффекты, свойственные каждому из составляющих комбинацию. Более того, в ряде случаев побочные эффекты даже встречаются реже, нежели это наблюдается при использова-нии каждого составляющего компонента (табл. 1). Это объясняется взаимодополняющим действием составляющих препарата на различные систе-мы организма, что может позволить нивелировать негативное действие каждого из компонентов.

Рисунок 5. Антигипертензивная эффективность Тарки и её компонентов

Мощный антигипертензивный эффект Тарки и отличная переносимость позволяют предположить, что данный комбинированный препарат может слу-жить оптимальным выбором при терапии пациентов либо с изначально высокими цифрами артериаль-ного давления, либо при неэффективности пред-шествующей монотерапии. Крайне важно отметить, что из всех имеющихся в нашем распоряжении препаратов Тарка обладает, пожалуй, наиболее отчетливым нефропротективным действием. Это связано с потенцированием нефропротективно-го действия составляющих Тарки - иАПФ Гоптена и антагониста кальция Изоптина СР. Последний является единственным антагонистом кальция, который оказывает вазодилатирующее действие на эфферентную артериолу клубочка, что пре-пятствует развитию внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации (факторов, ведущих к прогрес-сированию поражения почек). В исследовании Barkis et al. сравнивался антипротеинурический эффект Тарки по сравнению с монотерапией Гоптеном или Изоптином СР. После одного года терапии выявлено достоверно большее снижение протеинурии в группе Тарки (-62±10 %) по сравне-нию с группой Изоптина СР (-27±8 %>) или Гоптена (-33±8 %>). В конце исследования степень снижения АД была одинаковой во всех трех группах больных, при этом выраженность уменьшения протеинурии не зависела от снижения АД.

	Плацебо (n=199)	Изоптин СР (n=399)	Гоптен (n=511)	Тарка (n=2094)


Головная боль
Отмена из-за побочных эффектов

Другим весьма существенным преимуществом, выгодно отличающим Тарку от многих других ком-бинаций, является ее метаболическая нейтраль-ность. Weidman et al., исследуя больных различно-го возраста, имевших АГ и сахарный диабет 2 типа, отметили отсутствие отрицательного влияния Тарки (в противоположность сочетанию (3-адреноблока-тора с диуретиком) на липидный профиль (общий холестерин, липопротеиды высокой и низкой плот-ности и триглицериды). В исследовании TRAVEND изучалось влияние Тарки по сравнению с комби-нацией эналаприла и гидрохлортиазида на АД и параметры углеводного обмена в крови у боль-ных сахарным диабетом 2 типа, имеющих альбу-минурию. В исследование, продолжавшееся 6 мес, было включено 103 больных с АГ и сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся альбуми-нурией. Больные опытной группы получали Тарку, в контрольной группе назначался эналаприл 20 мг в сочетании с гидрохлортиазидом в дозе 12,5 мг. Спустя 6 мес лечения степень снижения АД в обе-их группах не различалась, при этом был отмечен более высокий уровень гликемического контро-ля в группе больных, получавших Тарку. У этих же больных показатели HbA 1 c не изменялись, тогда как у лиц, получавших комбинацию иАПФ и диуре-тика, было отмечено отчетливое увеличение HbA 1 c .

В качестве яркого примера кардиопротектив-ных свойств Тарки приведем результаты иссле-дования Hansen F, Hagerup L. еt al., в котором изу-чалась возможность предупреждать большие сердечно-сосудистые «события» у 100 больных с высоким риском осложнений (больные вклю-чались в исследование спустя 3-10 дней после перенесенного острого инфаркта миокарда и имели признаки застойной сердечной недоста-точности). В течение 3 месяцев две группы больных получали следующую схему терапии: в течение 1-го месяца - трандолаприл (Гоптен) 1 мг или его комбинацию с Изоптином СР (240 мг); в течение 2-го и 3- го месяцев - Гоптен в суточной дозе 2 мг или же его комбинацию с Изоптином СР (360 мг). Кардиопротективный эффект при назначении ком-бинации препаратов был выше, нежели при назна-чении одного ингибитора АПФ: повторный инфаркт миокарда развивался, соответственно, в 14 и 2 % случаев; нестабильная стенокардия отмечена у 18 и 6 %; повторное назначение препаратов вследствие прогрессирования сердечной недо-статочности - у 12 и 4 %>. Различия между группами, несмотря на небольшое количество включенных пациентов, были высоко достоверны (р=0,01). Это позволяет сделать обоснованный вывод о пре-имуществе комбинации (Тарка) перед монотера-пией ингибитором АПФ у пациентов, перенесших инфаркт миокарда и имеющих признаки застой-ной сердечной недостаточности.

Заключение

Опубликованные в последнее время резуль-таты крупных исследований определяют новые тенденции терапии артериальной гипертензии. На первые роли в терапии выходят пролонгиро-ванные антагонисты кальция и ингибиторы АПФ, в то время как позиции (- адреноблокаторов несколько ослабли. Кроме того, в качестве тера-пии первого выбора все чаще рекомендуется использовать фиксированные комбинации анти-гипертензивных препаратов. Хочется выразить надежду, что следование современным тенден-циям лечения артериальной гипертензии будет способствовать дальнейшему повышению эффек-тивности антигипертензивной терапии в реальной клинической практике.

Дата документа: 2008

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) обусловливают почти половину всей смертности на европейском континенте. Ежегодно в 53 странах - членах ВОЗ от этой патологии умирает 4,35 млн чел., а в Европейском Союзе (ЕС) - 1,9 млн чел. В структуре сердечно-сосудистой смертности преобладает коронарная болезнь сердца (КБС), составляя 40%. Из ежегодных затрат на лечение сердечно-сосудистых заболеваний стран Европейского Союза, которые составляют 169 млрд евро (в среднем 372 евро на человека в год), 27% от этой суммы приходится на лечение пациентов с коронарной болезнью сердца. Львиная доля денег уходит на терапию самого частого и грозного осложнения - хронической сердечной недостаточности (ХСН). Заметим, что прогноз жизни лиц, страдающих ХСН, напрямую зависит от социально-экономических условий: у бедных людей риск смерти на 39% выше, чем у финансово обеспеченных.

В свое время это определило приоритеты в расходах средств органов здравоохранения в «старых» странах Европейского Союза, что принесло свои плоды: заболеваемость и смертность от коронарной болезни сердца здесь неуклонно снижается. Такая же картина наблюдается в скандинавских странах, США и Японии, когда-то лидировавшей по смертности от артериальной гипертензии (АГ). Вместе с тем число пациентов с ХСН повсеместно и прогрессивно растет. В чем же причина этого роста и есть ли возможности у кардиологов как-то изменить ситуацию?

Эпидемиологические аспекты

Помимо основной причины этого роста - постарения населения, немалый вклад, как это ни парадоксально, вносят кардиологи на поприще лечения своих пациентов. Например, снижение смертности от инфаркта миокарда (ИМ), улучшение выживаемости пациентов ведут к увеличению числа лиц с систолической дисфункцией левого желудочка (СД ЛЖ), развивающейся в постинфарктном периоде у 40% больных (TRACE), а успешная антигипертензивная терапия больных с артериальной гипертензией - пациентов с диастолической дисфункцией левого желудочка . С другой стороны, диастолическая дисфункция левого желудочка еще быстрее появляется у больных с артериальной гипертензией, если антигипертензивная терапия проводится неадекватно, что встречается нередко. В среде специалистов летучим является «правило половинок », гласящее, что «только половина пациентов знает, что они больны артериальной гипертензией, из них лечится еще половина, а из нее половина лечится эффективно ».

Ежегодно в мире из более чем 1 млрд больных с артериальной гипертензией умирает 7,1 млн пациентов по причине неудовлетворительного контроля АД . В 1995 г., например, в Великобритании пациенты с впервые установленным диагнозом артериальной гипертензии уже спустя несколько месяцев прекращали прием антигипертензивных лекарств, в США и Испании антигипертензивные лекарства получают 84 и 85% пациентов, но из них АД эффективно контролируют только 53 и 27% соответственно. По другим данным, приведенным проф. М. П. Савенковым на заседании кардиологической секции Московского городского общества терапевтов 18 октября 2007 г., в США эффективный контроль АД осуществляется у 30% пациентов, а в России - только у 12%.

По данным авторитетного Фремингемского исследования, выполненного в эпоху отсутствия эффективных антигипертензивных лекарств, застойная ХСН являлась причиной смерти 40% больных с артериальной гипертензией. Последующие наблюдения эпидемиологов подтвердили факт особой значимости артериальной гипертензии как фактора риска хронической сердечной недостаточности . В частности, по данным 14-летнего Фремингемского исследования, артериальная гипертензия сама по себе или в сочетании с коронарной болезнью сердца предшествовала клиническим проявлениям хронической сердечной недостаточности в 70% случаев как у мужчин, так и у женщин. При АД выше 160/100 мм рт. ст. риск развития ХСН в 2 раза выше, чем при АД ниже 140/90 мм рт. ст. Атрибутивный (популяционный) риск развития хронической сердечной недостаточности у больных артериальной гипертензией мужского пола составляет 39, женского - 59%. Для сравнения: при стабильной стенокардии он составляет соответственно 5 и 6%, сахарном диабете - 6 и 12%.

Этиопатогенетические аспекты

Артериальной гипертензии как основному фактору риска развития хронической сердечной недостаточности уделяется огромное внимание в силу многих причин. Еще в 1991 г. известными учеными V. Dzau и E. Braunwald введен термин «сердечносо-судистый континуум ». По этой модели (рис. 1) сердечно-сосудистые заболевания представляют собой последовательную цепочку событий: старт начинается с основных факторов риска (ФР), к которым относят прежде всего артериальную гипертензию, дислипидемию, сахарный диабет, инсулинорезистентность и курение . Если ничего не предпринимать, например не лечить артериальную гипертензию, то рано или поздно пациент может получить инсульт или приобрести коронарную болезнь сердца, а далее цепочка грозных осложнений завершится неизбежным развитием ХСН и смертью.

В 2001 г. A. M. Dart и B. A. Kingwell описали второй («патофизиологический») континуум (рис. 2), который представляет собой порочный круг, стартующий с этапа повреждения эндотелия сосудов и его дисфункции - этой первопричины атеросклероза артерий. Далее круг замыкается посредством повышения жесткости стенок резистивных сосудов, что ведет к ускорению пульсовой волны и повышению пульсового давления, а также давления крови в аорте. В итоге дисфункция эндотелия прогрессирует, повышается риск атеротромботических осложнений. По этой модели артериальная гипертензия является ключевым фактором ускорения атеросклеротического процесса и появления коронарной болезни сердца. Последняя сопровождается ишемическим повреждением миокарда вплоть до развития ИМ и дисфункции сердечной мышцы.

У больных артериальной гипертензией сердце вынуждено адаптироваться к условиям работы против высокого сопротивления периферических сосудов, которые в ответ на повышение АД спазмируются. Рано или поздно стенка левого желудочка сердца утолщается, что на первых порах является результатом его адаптации. Со временем в гипертрофированных кардиомиоцитах (КМЦ) появляются дегенеративные изменения, в интерстициальных пространствах накапливается коллаген. Уже на ранних этапах артериальной гипертензии формируются гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) и диастолическая дисфункция левого желудочка (ДД ЛЖ). Даже мягкая артериальная гипертензия увеличивает риск появления ГЛЖ в 2-3 раза - этого фактор риска возникновения инфаркта миокарда и желудочковых аритмий. Возникновение дисфункции эндотелия сосудов в условиях окислительного стресса способствует ускоренному прогрессированию атеросклеротического процесса в сосудах, в том числе и коронарных. Это создает угрозу ишемии миокарда и повышает риск возникновения ИМ, чему способствует снижение перфузии мышцы левого желудочка вследствие наличия его гипертрофии.

Если диастолическая дисфункция левого желудочка является результатом его нагрузки высоким сопротивлением, то систолическая дисфункция левого желудочка формируется вследствие перегрузки объемом. Снижение перфузии тканей кровью сопровождается компенсаторной активацией нейроэндокринных систем, прежде всего симпатоадреналовой (САС) и РААС. Гиперактивация последних ускоряет процесс прогрессирования хронической сердечной недостаточности. Заметим, что систолическая дисфункция левого желудочка встречается у 2% населения, у 50% больных она протекает бессимптомно , пациенты не лечатся, что ухудшает прогноз их жизни.

Основные медикаментозные подходы к снижению риска развития ХСН

В рекомендациях Европейского общества по изучению артериальной гипертензии и Европейского кардиологического общества (www.escardio.org ) подчеркивается, что «благоприятное действие антигипертензивной терапии обусловлено достигаемым снижением АД независимо от используемого средства, с помощью которого это снижение достигнуто », и «основные классы антигипертензивных лекарств - диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция (АК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА) - одинаково подходят как для начальной, так и для поддерживающей терапии ». В то же время признается, что эффективность отдельных классов антигипертензивных лекарств может быть большей в некоторых специфических группах больных.

Анализ результатов 12 наиболее значимых исследований по лечению артериальной гипертензии, в которых учитывались случаи возникновения хронической сердечной недостаточности, показал, что антигипертензивная терапия снижает их риск в среднем наполовину, в то время как риск коронарной болезни сердца - на 16%, инсультов - на 38%, ГЛЖ - на 35%. Последнее имеет особую значимость, поскольку без предшествующей артериальной гипертензии оно возникает очень редко и сначала имеет компенсаторное значение.

При формировании диастолической дисфункции левого желудочка, когда снижается коронарный резерв и могут появляться разного рода аритмии, ситуация еще обратима. С этапа возникновения систолической дисфункции левого желудочка ремоделирование сердечной мышцы приобретает необратимый характер . Заметим, что ГЛЖ удваивает абсолютный риск возникновения инфаркта миокарда у пожилых (этой наиболее частой причины быстрого появления систолической дисфункции левого желудочка), но самый высокий относительный риск инфаркта миокарда при ГЛЖ наблюдается у лиц среднего возраста, страдающих артериальной гипертензией.

P. A. Meredith и J. Ostergen, A. U. Klingbeli et al. провели анализ эффективности различных антигипертензивных лекарств с позиции влияния на массу левого желудочка. Базовыми данными для метаанализа послужили результаты 80 исследований (n = 3767 пациентов) активного лечения и 17 - плацебоконтролируемой антигипертензивной терапии (n = 346 больных). Установлено, что как антагонисты кальция, так и иАПФ оказывают более выраженное действие на ГЛЖ, чем бета-адреноблокаторы. В то же время все больше данных свидетельствуют о том, что самыми эффективными в этом плане лекарственными препаратами являются антагонисты рецепторов к ангиотензину II (CATCH; LIFE). По крайней мере, сегодня с уверенностью можно утверждать, что их эффект не хуже, чем иАПФ. Накопленный кардиологами опыт лечения больных артериальной гипертензией дает основание рекомендовать в качестве основной стратегии по регрессу ГЛЖ лекарства, воздействующие на РААС.

В этом плане близко стоит и вопрос лечебной тактики при наличии у больных фибрилляции предсердий . Последняя встречается у каждого третьего пациента с ХСН и несет в себе риск увеличения смертности от сердечно-сосудистых причин, особенно от инсульта мозга. По данным V. Fuster et al., у таких пациентов риск ишемического инсульта мозга в 2-7 раз выше, чем у больных без фибрилляции предсердий. ХСН является частой причиной возникновения фибрилляции предсердий, но при плохо контролируемой частоте сердечных сокращений фибрилляция предсердий может приводить к появлению и быстрому прогрессированию хронической сердечной недостаточности. У больных с артериальной гипертензией и ГЛЖ риск развития фибрилляции предсердий составляет 42% (Manitoba Follow-Up Study:). Немалый вклад в появление фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертензией вносит РААС, поэтому и с этих позиций предпочтение должно отдаваться иАПФ (SOLVD) и антагонистам рецепторов к ангиотензину II (CHARM:). Доказано, что они способны воздействовать на процесс ремоделирования левого предсердия, увеличение которого ассоциируется с возникновением фибрилляции предсердий.

Появились сообщения об эффективном использовании статинов для профилактики фибрилляции предсердий у пациентов с левожелудочковой дисфункцией, после операций на сердце (ARMYDA-3), после кардиоверсии, а также при фармакотерапии пациентов с коронарной болезнью сердца. Их полезное действие объясняется с позиции влияния на процесс воспаления и антиоксидантного эффекта. По опыту D. Amar et al., антифибрилляторное действие статинов проявляется также у пациентов с нормальным уровнем С-реактивного белка (СРБ). Отметим, что связь между воспалением сосудов, уровнем СРБ и риском возникновения фибрилляции предсердий хорошо доказана.

На планете из 1 млрд людей, страдающих артериальной гипертензией, 7,1 млн умирает ежегодно в результате неадекватной антигипертензивной терапии. Две трети смертей обусловлено инсультом мозга, хотя хорошо известно, что снижение САД всего на 5 мм рт. ст. сопровождается уменьшением риска смерти от инсульта на 14% . Это кажется простой задачей. Она решаема при использовании практически любого из антигипертензивных лекарств, например клофелина. В то же время использование последнего, судя по опыту финских коллег, повышает риск возникновения инсульта мозга. Таким образом, по своим отдаленным результатам применения не все антигипертензивные лекарства одинаковы.

Наиболее убедительные данные по профилактике риска развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности и ее осложнений получены при использовании у больных артериальной гипертензией иАПФ и антагонистов рецепторов к ангиотензину II , обладающих органопротективными свойствами. У всех этих лекарственных препаратов имеется «класс-эффект» в отношении снижения летальности и смертности от сердечно-сосудистых причин у пациентов с ХСН с левожелудочковой дисфункцией; у больных, перенесших ОИМ с систолической дисфункцией левого желудочка и без нее; высокого коронарного риска; страдающих сахарным диабетом (СД) и с дисфункцией почек. Все они высоко эффективны как антигипертензивные лекарства, хотя, по последним данным, по влиянию на риск сердечно-сосудистых осложнений у больных с артериальной гипертензией они сопоставимы с другими антигипертензивными лекарствами, что подтверждено по завершении ряда крупных программ. В частности, в исследованиях THOMS, STOP-2, HANE, CAPPP, UKPDS, ALLHAT существенных преимуществ одних антигипертензивных лекарств перед другими в плане улучшения прогноза у пациентов, страдающих артериальной гипертензией, не установлено.

В то же время даже иАПФ представляют собой группу разнородных химических соединений, что предполагает различную эффективность в специфических группах больных. По данным J. P. Tsikouris et al., у пациентов с ОИМ в анамнезе с систолической дисфункцией левого желудочка квинаприл намного эффективнее эналаприла в плане снижения сердечно-сосудистой смертности, а также уровня СРБ - этого важнейшего маркера сосудистого воспаления и предиктора риска коронарных осложнений.

Если трандолаприл оказался эффективным лекарством в плане улучшения прогноза у пациентов с левожелудочковой дисфункцией после перенесенного ОИМ при назначении в сравнительно небольшой дозе, это автоматически не означает, что он будет столь же эффективен и у больных без систолической дисфункции левого желудочка. Дело в том, что наличие систолической дисфункции левого желудочка, как правило, является причинным фактором формирования застойной формы хронической сердечной недостаточности. У таких больных наблюдается чрезмерная активизация нейрогуморальных систем, чего может не быть у лиц без явлений левожелудочковой дисфункции. В этом случае эти дозы трандолаприла могут быть неэффективными.

В рамках обсуждаемой темы данной статьи принципиальную значимость имеют выводы двух крупных исследований - EUROPA и HOPE, несмотря на разницу в дизайне и поставленных целях. Применение периндоприла (EUROPA) у больных коронарной болезнью сердца высокого риска, но значительно (на 40-80%) меньшего, чем у пациентов в исследовании HOPE с рамиприлом, привело к снижению риска ОИМ на 24%, а ХСН - на 39%. Данный результат не может быть истолкован исключительно антигипертензивным эффектом периндоприла, поскольку из 12218 пролеченных пациентов артериальная гипертензия была только у 27% больных, а снижение САД и ДАД составило соответственно 5 и 2 мм рт. ст.

Поразительные данные получены в исследовании HYVET, в котором эффективная антигипертензивная терапия (арифон ретард +/- престариум ) больных старческого возраста привела к 64%-му снижению риска возникновения хронической сердечной недостаточности. Впечатляющие результаты получены в исследовании HOPE у пациентов, уже перенесших инсульт мозга, у лиц очень высокого коронарного риска. Из 9541 больного в возрасте старше 55 лет артериальной гипертензией страдала примерно половина пациентов. Назначение рамиприла привело к сравнительно небольшому снижению САД и ДАД (на 3,0 и 1,0 мм рт. ст. соответственно), но риск ОИМ снизился на 20%. По завершении 4,5-летнего исследования HOPE стартовало дополнительное - HOPE/HOPE-TOO длительностью в 2,6 года. Его особенностью явилась сопоставимость частоты применения иАПФ в группах лиц, получавших рамиприл (72%) и плацебо (68%). Дополнительное снижение относительного риска ОИМ составило 19%, ХСН - 27,8%, что объяснялось особенностью действия самого лекарства.

Крайне интересными представляются данные канадских коллег, проведших ретроспективный анализ годичной выживаемости больных, перенесших ОИМ, в 109 стационарах провинции Квебек, которые получали различные иАПФ. Интересными с той точки зрения, что оценен реальный результат практических врачей не у селективно отобранных пациентов, как это принято в испытательных программах, а в популяции больных своего региона. Отслежена судьба 7512 пациентов в возрасте старше 65 лет. По результатам анализа установлено, что наиболее эффективными в снижении смертности в течение одного года оказались рамиприл и периндоприл . По своей эффективности остальные иАПФ были ранжированы следующим образом: лизиноприл > эналаприл > квинаприл > фозиноприл > каптоприл .

Скорректированные отношения риска и доверительного интервала (доверительный интервал 95%) составили соответственно: 0,98 (0,60-1,60); 1,28 (0,98-1,67); 1,47 (1,14-1,89); 1,58 (1,10-2,82); 1,56 (1,132,15). При назначении рамиприла не ранее 3-10-го дня от начала ОИМ смертность в течение первого месяца снижалась на 27%, в течение 15 мес. - на 20%. То есть реальная практика подтвердила справедливость выводов двух наиболее значительных программ - EUROPA по периндоприлу и HOPE по рамиприлу . Заметим, что в представленные канадцами данные вписываются результаты двух крупных исследований - QUIT по квинаприлу и PEACE по трандолаприлу, в которых против ожидаемого не получено улучшения прогноза жизни у лиц с высоким риском коронарной болезни сердца, не страдающих ХСН и не имеющих левожелудочковую дисфункцию.

При теоретическом обсуждении двух групп нейромодуляторов - антагонисты рецепторов к ангиотензину II и иАПФ - преимущества первых несомненны. Подтверждением их выраженного органопротективого действия служат, например, результаты апробации антагонистов рецепторов к ангиотензину II у пациентов с дисфункцией почек (RENAAL, LIFE) - органа-мишени больных с артериальной гипертензией. В реальной практике ни у пациентов с артериальной гипертензией, имеющих ГЛЖ (CATCH), ни у больных ХСН (ELITE II:; Val-HeFT:), преимущества антагонистов рецепторов к ангиотензину II перед иАПФ доказаны не были. Как разочарование можно расценить слова главного куратора исследования ONTARGET, канадского профессора Salim Yusuf, высказанные после сравнительного анализа термисартана и рамиприла на 57-й Ежегодной научной сессии Американского колледжа кардиологов в г. Чикаго (2008): «Сегодня тельмисартан является единственным из антагонистов рецепторов к ангиотензину II препаратом, обладающим как кардио-, так и вазопротективными свойствами, реализация которых у больного высокого риска происходит независимо от антигипертензивного действия. В плане протективного эффекта он не уступает рамиприлу ».

Таким образом, в настоящее время наиболее убедительные данные по возможности предупреждения риска возникновения хронической сердечной недостаточности у больных артериальной гипертензией имеются у сторонников применения иАПФ. В плане снижения риска развития хронической сердечной недостаточности у пациентов с артериальной гипертензией предпочтительнее других выглядят периндоприл и рамиприл . Первый оказался эффективным даже у такой сложной категории пациентов, как больные артериальной гипертензией старческого возраста, то есть у лиц, у которых испытание многих лекарственных средств, за исключением антагонистов кальция, оказалось неуспешным.

Атрощенко Е. С., Атрощенко И. Е.
РНПЦ «Кардиология» Министерства здравоохранения РБ; Белорусская медицинская академия последипломного образования, г. Минск.
Журнал «Медицинская панорама» № 2, февраль 2009.

Продолжая разговор про реж им дефицита-изобилия, лептин, висцеральный жир и метаболический синдром. В настоящее время главной причиной смерти в Беларуси являются сердечно-сосудистые заболевания. Но в понимании их причин и развития для людей (включая абсолютное большинство врачей) существуют огромные белые пятна. Это приводит к тому, что врачи борются с последствиями, а не причинами болезней. Разумеется, это все не дает хороших результатов. Давайте разберемся почему.

Проблема сердечно-сосудистых заболеваний.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) обусловливают почти половину всей смертности на европейском континенте. Ежегодно в 53 странах — членах ВОЗ от этой патологии умирает 4,35 млн чел., а в Европейском Союзе (ЕС) — 1,9 млн чел. В структуре сердечно-сосудистой смертности преобладает коронарная болезнь сердца (КБС), составляя 40%. Из ежегодных затрат на лечение сердечно-сосудистых заболеваний стран Европейского Союза, которые составляют 169 млрд евро (в среднем 372 евро на человека в год), 27% от этой суммы приходится на лечение пациентов с коронарной болезнью сердца. Львиная доля денег уходит на терапию самого частого и грозного осложнения — хронической сердечной недостаточности (ХСН). Заметим, что прогноз жизни лиц, страдающих ХСН, напрямую зависит от социально-экономических условий: у бедных людей риск смерти на 39% выше, чем у финансово обеспеченных.

АГ - артериальная гипертензия

ГБ - гипертоническая болезнь (то же самое)

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

КБС - коронарная болезнь сердца

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ИБС - ишемическая болезнь сердца (стенокардия)

СД - сахарный диабет

ИМ - инфаркт миокарда

САД - систолическое (верхнее) артериальное давление

ДАД - диастолическое (нижнее) артериальное давление

Новая парадигма: сердечно-сосудистый континуум.

Издавна было известно, что ожирение часто сочетается с такими заболеваниями, как ИБС, АГ, инфаркты, инсульты, атерогенная дислипидемия, СД 2 типа, подагра, бесплодие, поликистоз яичников, «венозный тромбоэмболизм», «ночное апноэ» и др. Представление о связи избытка жировой ткани с сердечно-сосудистыми заболеваниями появилось более полувека назад. Известный клиницист Е.М. Тареев в 1948 г писал: «Представление о гипертонике наиболее часто ассоциируется с ожирелым гиперстеником, с возможным нарушением белкового обмена, с засорением крови продуктами неполного метаморфоза — холестерина, мочевой кислотой...»

В 1991 году Dzau и Braunwald предложили концепцию сердечно–сосудистого континуума (cardiovascular continuum), представляющего собой цепь последовательных событий, приводящих в финале к развитию застойной сердечной недостаточности и смерти больного. Пусковыми звеньями этого «фатального каскада» являются сердечно–сосудистые факторы риска, артериальная гипертония (АГ), а также сахарный диабет. Многие заблуждаются, думая, что инфаркты и инсульты случаются внезапно, на самом деле всё предопределяется еще в молодости. Понимание данной концепции позволит более осознано подойти к лечению и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Сердечно-сосудистый континуум – единый механизм дерегуляции, включающий все патофизиологические процессы, приводящие от факторов риска к болезни, ремоделированию, дилатации левого желудочка, формированию ХСН (хронической сердечной недостаточности) и смерти. Суть феномена заключается в том, что такие факторы риска как АГ, сахарный диабет, дислипидемия, через гипертрофию и дилатацию левого желудочка, либо через развитие атеросклероза, ИБС, острого инфаркта миокарда приводят к гибели и гибернации кардиомиоцитов, активации тканевых и циркулирующих нейрогормонов и в результате к ремоделированию сердца и формированию ХСН.

В свою очередь, хроническая сердечная недостаточность приводит или к смерти от нарастающей декомпенсации, или через жизненно опасные тахи- и брадиаритмии к внезапной смерти таких тяжело больных. Важной особенностью сердечно-сосудистого континуума является то, что с определенного этапа поражения сердца прогрессирование ХСН происходит по общим закономерностям, практически не зависящим от этиологии заболевания.

В прогрессировании дисфункции и ремоделировании миокарда при ССЗ и ХСН (хроническая сердечная недостаточность) значительная роль принадлежит повышению активности таких нейрогормональных систем, как СНС и РААС.

Еще А.Л. Мясников в 1965 г. в монографии «Гипертоническая болезнь и атеросклероз» подчеркивал, что «сочетание гипертонической болезни с атеросклерозом и связанной с ним коронарной недостаточностью настолько часто встречается в практике и так преобладает над «чистыми» формами, что возникает задача рассматривать эти патологические состояния не только в их типичном изолированном виде, но и в часто встречающемся комплексе». Мета–анализ MacMahon et al., основанный на результатах 9 проспективных исследований, включивших в общей сложности более 400000 больных, еще раз подтвердил, что вероятность развития ишемической болезни сердца (ИБС) находится в прямой линейной зависимости от уровня как систолического (САД), так и диастолического (ДАД) АД.

Кроме того, АГ является важнейшим прогностическим фактором инфаркта миокарда (ИМ), острого и преходящего нарушения мозгового кровообращения, хронической сердечной недостаточности, общей и сердечно–сосудистой смертности. В свою очередь, наличие у больного с АГ ИБС, независимо от ее формы (стенокардия напряжения, инфаркт миокарда, перенесенная операция реваскуляризации миокарда) может рассматриваться как «сопутствующее клиническое состояние», в значительной степени влияющее на общий сердечно–сосудистый риск пациента. Международное Общество по Артериальной Гипертензии и Европейское Общество Кардиологов (ISH/ESC) рекомендует относить больного, страдающего одновременно ГБ и ИБС, к группе очень высокого риска.

Взаимосвязь между АГ и ИБС вполне объяснима. Во–первых, оба заболевания имеют одинаковые факторы риска, во–вторых, механизмы возникновения и эволюции АГ и ИБС во многом похожи. Так, считается общепризнанной роль эндотелиальной дисфункции (ЭД) в развитии как АГ, так и ИБС.

Дисбаланс между прессорной и депрессорной системами регуляции тонуса сосудов вызывает на начальных этапах повышение уровня АД, а впоследствии стимулирует процессы ремоделирования сердечно–сосудистой системы, затрагивающие левый желудочек, магистральные и регионарные сосуды, а также микроциркуляторное русло. На уровне коронарных артерий ЭД стимулирует атерогенез, приводящий к формированию, а в конечном итоге, к дестабилизации бляшки, ее разрыву и развитию инфаркта миокарда (ИМ) .

Особый интерес вызывает тот факт, что нарушения эндотелий–зависимой регуляции тонуса коронарных артерий создают дополнительный динамический стеноз к уже имеющемуся анатомическому.

Короткие и длинные пути сердечно-сосудистого континуума.

определяют сердечно-сосудистый континуум следующим образом — это непрерывное развитие сердечно-сосудистых заболеваний — от факторов риска до гибели больного. Континуум можно проходить быстро или медленно. Существуют более длинные и более короткие пути от появления факторов риска до летального исхода. Сложный пациент, быстро проходящий сердечно-сосудистый континуум, умирает рано.

1. Пусковой момент.

Пусковым моментом сердечно-сосудистого континуума являются артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия, ожирение, курение, все они объединяются термином «факторы риска». Все они способствуют развитию атеросклероза и дисфункции эндотелия (прежде всего нарушению секреции азота оксида и других вазодилататоров, снижению антиагрегационных, антипролиферативных свойств эндотелия).

2. Быстрый путь (смерть от инфаркта или аритмии).

Ведущую роль в нарушении метаболизма азота оксида и развитии эндотелиальной дисфункции играет активация нейрогормональных систем (ренин-ангиотензин-альдостероновой, симпатоадреналовой). Активация этих систем вызывает снижение экспрессии азота оксида, способствует гипертрофии сосудистой стенки и левого желудочка, повышению проницаемости сосудов, развитию микроангиопатий, что в свою очередь усугубляет дисфункцию эндотелия. Эндотелиальная дисфункция способствует дальнейшему развитию и прогрессированию атеросклероза, ишемической болезни сердца, дестабилизации атеросклеротической бляшки, повышению коагулянтных свойств крови. В итоге развиваются инфаркт миокарда с последующим ремоделированием миокарда левого желудочка и развитием хронической сердечной недостаточности, которая прогрессирует и без соответствующего лечения приводит к летальному исходу.

Возможная цепь событий включает:

развитие атеросклероза коронарных артерий – ИБС - выраженная дисфункция эндотелия — коронарный тромбоз - острый инфаркт миокарда — фатальная аритмия - смерть больного.

Возможен и другой вариант развития событий после острого инфаркта миокарда:

развитие очага некроза - процессы гибернации в миокарде - ремоделирование левого желудочка - хроническая сердечная недостаточность - смерть.

3. Долгий путь (хроническая сердечная недостаточноть, поражение органов-мишеней).

При артериальной гипертензии схема сердечно-сосудистого континуума выглядит следующим образом:

артериальная гипертензия - активация нейрогормонов и эндотелиальная дисфункция - гипертрофия левого желудочка и сосудистых стенок -ремоделирование левого желудочка, артерий - хроническая сердечная недостаточность - смерть.

Необходимой стадией развития сердечно-сосудистого континуума является ремоделирование левого желудочка. Ишемическая болезнь сердца может привести к развитию ишемической кардиомиопатии в связи с рецидивирующими эпизодами ишемии миокарда, состоянием гибернации в определенных участках миокарда, перенесенными инфарктами миокарда, наличием очагов постинфарктного кардиосклероза. В последующем развивается ремоделирование миокарда и хроническая сердечная недостаточность.

Артериальная гипертензия также приводит к ремоделированию сердца с последующим развитием хронической сердечной недостаточности. Следует еще раз подчеркнуть, что ключевыми этапами развития сердечно-сосудистого континуума являются активация нейрогормональных систем, дисфункция эндотелия, ремоделирование миокарда.

Порочный круг в сердечно-сосудистом континууме.

В 2001 г. A. M. Dart и B. A. Kingwell описали второй («патофизиологический») континуум, который представляет собой порочный круг, стартующий с этапа повреждения эндотелия сосудов и его дисфункции — этой первопричины атеросклероза артерий. Далее круг замыкается посредством повышения жесткости стенок резистивных сосудов, что ведет к ускорению пульсовой волны и повышению пульсового давления, а также давления крови в аорте. В итоге дисфункция эндотелия прогрессирует, повышается риск атеротромботических осложнений.

По этой модели артериальная гипертензия является ключевым фактором ускорения атеросклеротического процесса и появления коронарной болезни сердца. Последняя сопровождается ишемическим повреждением миокарда вплоть до развития ИМ и дисфункции сердечной мышцы.

Даже мягкая артериальная гипертензия увеличивает риск появления ГЛЖ в 2-3 раза — этого фактор риска возникновения инфаркта миокарда и желудочковых аритмий. Возникновение дисфункции эндотелия сосудов в условиях окислительного стресса способствует ускоренному прогрессированию атеросклеротического процесса в сосудах, в том числе и коронарных. Это создает угрозу ишемии миокарда и повышает риск возникновения ИМ, чему способствует снижение перфузии мышцы левого желудочка вследствие наличия его гипертрофии.

Гиперактивация последних ускоряет процесс прогрессирования хронической сердечной недостаточности. Заметим, что систолическая дисфункция левого желудочка встречается у 2% населения, у 50% больных она протекает бессимптомно, пациенты не лечатся, что ухудшает прогноз их жизни.

Факторы риска.

Чем больше факторов риска, тем быстрее развиваются события у конкретного пациента. Современные рекомендации по диагностике и лечению сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) уделяют большое внимание выявлению и коррекции факторов риска (ФР) развития патологий сердечно–сосудистой системы (ССС). Эти ФР во многом универсальны, то есть характерны для большинства ССЗ, и хорошо известны. В настоящее время ФР подразделяют на: «модифицируемые» – ожирение, уровень холестерина, уровень АД, наличие НТГ или СД 2 типа, курение; «немодифицируемые» – возраст, пол, расовая принадлежность, отягощенный семейный анамнез; «мягкие» ФР – низкий уровень ЛПВП, α–липопротеина и тканевого активатора плазминогена–1, высокий уровень С–реактивного протеина, гомоцистеина, мочевой кислоты.

Каждый ФР имеет свой удельный вес в вероятности развития того или иного заболевания ССС. При этом совместное воздействие нескольких ФР на одного пациента способствует существенному увеличению риска развития сердечно–сосудистых осложнений (ССО).

Основные ФР, такие как ожирение, АГ, СД, атерогенная дислипидемия, представляют собой начальный этап в «сердечно–сосудистом континууме» – в непрерывной последовательности патофизиологических событий, приводящих к прогрессирующему повреждению клеток различных органов, в частности, к поражению артериальной стенки (ремоделирование) и в конечном итоге клиническим проявлениям ССЗ.

Большинство обеспеченных людей, особенно в крупных городах цивилизованных стран, стремятся соответствовать современным стереотипам человеческой красоты и используют все доступные методы сохранения и поддержания «вечной молодости». Это наиболее актуально среди молодых людей репродуктивного возраста, когда нет еще серьезных хронических заболеваний и вопросы здоровья, как такового, их мало беспокоят, но есть желание достойно выглядеть, чтобы найти престижную работу, приобрести спутника жизни, обзавестись семьей, словом, быть в социуме.

Когда к 50–60 годам жизни, а порой и ранее, возникают серьезные проблемы со здоровьем (АГ, ИБС, СД, заболевания суставов, гормональные нарушения и др.), то сопутствующее ожирение, если оно имеет место, уходит как бы на второй план. Тогда все внимание в лечении направлено на устранение возникших недугов, при этом упускается из вида, что их причиной, возможно, является именно избыточное отложение висцеральной жировой ткани. Еще раз прочитайте это предложение. Висцеральной жировой ткани, которая выделяет воспалительные цитокины!

Воспалительные цитокины

Жировая ткань – не просто пассивный накопитель жира – «аккумулятор энергии»: она является активным ауто–, пара– и эндокринным органом, секретирующим в кровоток различные биологически активные соединения пептидной и непептидной природы, играющие важную роль в гомеокинезе различных систем, в том числе и сердечно–сосудистой системы. Адипоциты – функциональные единицы жировой ткани, являются источником фактора некроза опухоли–альфа (ФНО–α), ингибитора активатора плазминогена–1 (ИАП–1), интерлейкина–6 (ИЛ–6), лептина, ангиотензиногена, инсулиноподобного фактора роста–1 (ИФР–1).

Повышенный уровень мочевой кислоты

В то же время имеется небольшое количество работ, посвященных клиническому и прогностическому значению гиперурикемии при хронической сердечной недостаточности, хотя эта патология остается одной из неблагоприятных в плане прогноза в ряду сердечно–сосудистых заболеваний. Гиперурикемия рассматривается как часть сердечно–сосудистого континуума, как фактор риска развития хронической сердечной недостаточности и маркер ее неблагоприятного течения.

Инсулинорезистентность

Развитие сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с устойчивостью к инсулину — процесс прогрессирующий, характеризующийся ранней дисфункцией эндотелия и сосудистым воспалением, ведущим к вовлечению моноцитов, трансформацией их в пенистые клетки с образованием жировых полосок. Спустя многие годы, это ведёт к росту атеросклеротических бляшек, что, при наличии общего провоспалительного фона, выражается в нестабильности и разрыве бляшки с окклюзирующим тромбозом. Атеромы у лиц с сахарным диабетом имеют боль- шее содержание жира, в большей степени воспалительно изменены и демонстрируют более высокий риск тромбообразования, чем у лиц без диабета. Эти изменения происходят в течение 20–30 лет.

Для цитирования: Подзолков В.И., Осадчий К.К. Сердечно–сосудистый континуум: могут ли ингибиторы АПФ разорвать «порочный круг»? // РМЖ. 2008. №17. С. 1102

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются в современном мире главной причиной смерти, унося ежегодно более 17 млн. жизней, в основном вследствие развития фатального инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта .

Развитие наиболее социально значимых ССЗ, в основе которых лежит прогрессирование атеросклероза с дальнейшим возникновением его осложнений, в последние 15 лет рассматривается с позиций «сердечно-сосудистого континуума». Эта концепция, впервые высказанная V. Dzau и E. Braunwald в 1991 г. , на сегодня не только стала общепризнанной, но по сути представляет собой краеугольный камень, на котором зиждется наше понимание процессов развития важнейших ССЗ. Сердечно-сосудистый континуум представляет собой непрерывную цепь взаимосвязанных изменений в сердечно-сосудистой системе от воздействия факторов риска, через постепенное возникновение и прогрессирование ССЗ до развития терминального поражения сердца и смертельного исхода . Позднее был предложен «гипертонический каскад» сердечно-сосудистого континуума, в котором центральную роль играет собственно артериальная гипертензия (АГ) и гипертоническое поражение сердца, приводящее в финале к развитию необратимых терминальных изменений, минуя сразу несколько этапов классического континуума (рис. 1).

Непрерывная цепь взаимосвязанных изменений структуры и функции сразу нескольких органов и систем организма в рамках континуума предполагает наличие общих патофизиологических процессов, механизмов развития и прогрессирования органных повреждений. В основном все многообразие подобных механизмов может быть сведено к генетическим, гемодинамическим и нейрогуморальным факторам. Среди последних одна из центральных ролей принадлежит активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая прослеживается практически на всех этапах сердечно-сосудистого континуума.

История изучения РААС берет свое начало в 1898 г., когда финский физиолог Tigelstedt и его студент Bergman выделили из почечной ткани первый компонент РААС - ренин, тогда еще не подозревая, какую роль этот факт сыграет в развитии патофизиологии, медицины и фармакологии в XX веке. Но лишь сегодня, более ста лет спустя, становится все более понятна центральная роль РААС и ангиотензина II не только в гомеостатической регуляции артериального давления (АД), перфузии тканей, баланса жидкости и электролитов, но и в широком спектре патологических процессов. Со-вре-менные представления о компонентах РААС представлены на рисунке 2.

РААС представляет собой уникальную регуляторную систему, в которой активный эффектор ангиотензин II (Анг II) вырабатывается в межклеточном пространстве путем последовательного протеолитического расщепления его предшественников.

Предшественником Анг II является ангиотензиноген (Анг) - биологически инертный глобулин, синтезируемый в основном в печени (экспрессия мРНК Анг была также выявлена в почках, сердце, головном мозге, сосудах, надпочечниках, яичниках, плаценте и жировой ткани) . Концентрация Анг в крови практически стабильна. Ренин, представляющий собой кислую протеазу, выделяется в кровь юкстагломерулярным аппаратом почек в виде прогормона - проренина, на долю которого приходится до 70-90% всего иммунореактивного ренина в плазме крови. Недавно описаны рецепторы проренина, их роль уточняется. Ренин может также выделяться некоторыми другими тканями (мозгом, сердцем, сосудами). Ренин воздействует на Анг и отщепляет от него несколько концевых фрагментов, что приводит к образованию ангиотензина I (Анг I) или Анг-(1-10). Именно этот процесс является скорость-лимитирующим во всем каскаде образования активных метаболитов РААС. Анг I обладает биологической активностью и может действовать как вазоконстриктор. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) представляет собой экзопептидазу, локализованную на мембранах различных клеток (эндотелиальных, эпителиоцитов проксимальных почечных канальцев, нейро-эпителиоцитов) и в некотором количестве в плазме крови. АПФ отщепляет от Анг I концевой дипептид, конвертируя Анг I в ангиотензин II (Анг II) или Анг-(1-8) - главный эффектор РААС. Кроме того, АПФ метаболизирует брадикинин и калликреин до неактивных метаболитов .

Под воздействием эндопептидаз, найденных в мозге и почках, из Анг II образуются Анг III и Анг IV. Последний, вероятно, действует в мозге совместно с Анг II и способствует повышению артериального давления (АД) .

Сравнительно недавно выделен новый фермент из класса эндопептидаз, получивший название АПФ2. В отличие от АПФ, он не конвертирует Анг I в Анг II и не подавляется ингибиторами АПФ (иАПФ). Под воздействием АПФ2 из Анг I образуется биологически неактивный Анг-(1-9), в то время как Анг-(1-7) образуется под действием ткань-специфических эндопептидаз и из Анг II при участии АПФ2. Анг-(1-7) может дальше метаболизироваться при участии АПФ до Анг-(1-5), биологическая активность которого пока не выяснена. Эффекты Анг-(1-7) включают вазодилатацию, усиление диуреза и натрийуреза, антитрофическое действие, что реализуется через стимуляцию либо специфических рецепторов, либо MAS-р . Стимуляция последних приводит к повышению продукции NO и простациклина. Сегодня Анг-(1-7) расценивают, как натуральный иАПФ. По-видимому, Анг-(1-7) представляет собой один из компонентов обратной связи в рамках РААС, оказывая противоположное Анг II действие. Таким образом поддерживается определенный баланс между прессорными/трофическими эффектами Анг II и депрессорными/атрофическими эффектами Анг-(1-7).

Основным эффектором РААС является Анг II, действие которого реализуется через специфические ангиотензиновые рецепторы (АТ-р). К настоящему мо-менту выделены 4 подтипа АТ-р. Наи-боль-шее значение имеет АТ1-р , через стимуляцию которого реализуется большинство как физиологических, так и патофизиологических эффектов Анг II (табл. 1).

АТ1-р локализованы в кровеносных сосудах, сердце, почках, надпочечниках, печени, головном мозге и легких. АТ2-р . широко представлены в мозге, почках и других тканях плода, их количество в постнатальном периоде резко уменьшается. Тем не менее АТ2-р , по-ви-ди-мо-му, играют контррегуляторную роль в отношении АТ1-р . (табл. 1), что подтверждается в ходе их блокады специфическим антагонистом PD 123319. Функции АТ3-р не изучены, а стимуляция АТ4-р Анг II, Анг III и Анг IV модулирует синтез ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) . Недавно выявлены также специфические рецепторы проренина, их роль уточняется. В эксперименте показана их роль в развитии диабетической нефропатии .

Выделение компонентов РААС из циркулирующей крови и различных тканей (сердца, почек, головного мозга, надпочечников, жировой ткани и др.) позволило сформировать концепцию о наличии двух звеньев системы - циркулирующей РААС и тканевой РААС. Именно в рамках тканевой РААС (прежде всего почек и сердца) выделены альтернативные пути образования Анг II без участия АПФ под воздействием химаз, кате-псина G и калликреин-подобных ферментов.

Взгляды на место РААС в регуляции функций человеческого организма в норме и патологии неоднократно пересматривались. Сегодня очевидно, что РААС является не только важнейшей регуляторной системой, но также играет центральную роль в широком спектре патологических процессов в различных тканях и органах человека. Выраженные изменения активности РААС (как активация, так и подавление) выявлены при более чем 30 нозологиях и синдромах .

В экспериментах in vitro , на животных моделях in vivo и в исследованиях у человека доказана роль РААС (прежде всего активации ее тканевого звена) в развитии эссенциальной и вторичных АГ, эндотелиальной дис-функции, ремоделирования артерий и атеросклероза, гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), ишемии миокарда, ремоделирования сердца после ИМ, ХСН, диабетической и недиабетической нефропатии, хронической почечной недостаточности (ХПН) (табл. 2).

Таким образом, патофизиологическая роль РААС прослеживается на всех этапах сердечно-сосу-ди-стого и почечного континуумов .

Сегодня в арсенале врача имеются три группы лекарств, способных блокировать активность РААС - иАПФ, блокаторы АТ1 -рецепторов ангиотензина (БРА), прямой ингибитор ренина (алескирен).

Первыми лекарствами, блокирующими РААС, стали иАПФ, разработка которых началась еще в 60-х годах XX века, а первый непептидный иАПФ каптоприл был синтезирован в 1975 г. К настоящему моменту иАПФ являются важнейшим классом препаратов, применяющихся в кардиологии, и входят в группу так называемых лекарств, спасающих жизнь (life-saving drugs) в связи с доказанной способностью улучшать прогноз при целом ряде сердечно-сосудистых и почечных заболеваний.

Механизм действия иАПФ заключается в конкурент-ном подавлении АПФ, что, с одной стороны, приводит к уменьшению образования Анг II - основного эффектора РААС, а с другой стороны, уменьшает деградацию брадикинина, калликреина, субстанции Р. Это обусловливает фармакологические эффекты иАПФ : снижение сосудистого сопротивления, улучшение функции эндотелия, антипролиферативное действие, влияние на систему свертывания крови, улучшение функции почек.

Механизм действия и основные фармакологические эффекты едины для всего класса иАПФ. Однако выбор конкретного лекарства из группы иАПФ для лечения кон-кретного пациента может иметь важное значение. иАПФ представляют собой гетерогенную группу препаратов, отличающихся между собой как по химической структуре, особенностям фармакокинетики и фармакодинамики, так и по наличию доказательной базы для при-менения по различным показаниям. Важно понимать, что хотя способность иАПФ снижать АД и замедлять прогрессирование ХСН расцениваются как класс-эф-фекты , многие органопротективные эф-фекты отдельных иАПФ не могут быть с позиций доказательной медицины перенесены на весь класс препаратов.

Ингибиторы АПФ различаются по химической структуре (наличию сульфгидрильной группы и др.), особенностям метаболизма (наличие эффекта первого прохождения через печень), особенностям выведения из организма (только почками или почками совместно с печенью), тканевой специфичности (способности блокировать тканевые РААС) и продолжительности действия (табл. 3).

Одним из наиболее изученных по широкому спектру показаний иАПФ является рамиприл (Тритаце ® ). Препарат характеризуется высокой липофильностью (превосходит эналаприл практически в 20 раз), тканевой специфичностью (превосходит эналаприл в 3-10 раз в зависимости от ткани), длительным путем полувыведения, что позволяет применять его один раз в сутки. Особенно важно отметить, что доказательная база по применению рамиприла при ССЗ, основанная на результатах РКИ с жестким конечными точками, на сегодняшний день наибольшая среди всех иАПФ.

Антигипертензивная эффективность и безопасность рамиприла оценивалась в крупном открытом исследовании CARE , проводившемся в условиях реальной клинической практики. В испытание были включены 11100 больных АГ I-II ст., эффективность лечения оценивали у 8261 пациента. Рамиприл назначали в виде монотерапии в дозе от 2,5 до 10 мг/сут. Через 8 недель лечения было отмечено достоверное снижение как САД, так и ДАД в среднем на 13%, причем данный эффект отмечался и в группе больных с изолированной систолической АГ (ИСАГ). Частота ответа на лечение (достижение целевого АД ниже 140 и 90 мм рт.ст. или снижение ДАД>10 мм рт.ст., или снижение САД>20 мм рт.ст. при ИСАГ) составила в группе систоло-диастолической АГ более 85%, а в группе ИСАГ более 70%. Число побочных явлений в ходе терапии, оцененное у 11100 больных, было невысоким, частота кашля не превысила 3% .

Многочисленные исследования показали, что иАПФ способны вызывать регресс ГЛЖ и этот эффект обусловлен не только снижением АД, но и собственно блокадой РААС.

Мета-анализы РКИ, в которых изучались возможности различных классов антигипертензивных препаратов вызывать регресс ГЛЖ, также выявили преимущества иАПФ над другими препаратами .

Способность рамиприла уменьшать выраженность ГЛЖ изучали в двойном слепом плацебо-кон-тро-лируемом РКИ HYCAR . В ходе исследования 115 больным АГ назначали либо рамиприл в дозах 1,25 мг/сут. и 5 мг/сут., либо плацебо. Через 6 месяцев масса миокарда ЛЖ достоверно увеличилась в группе плацебо и достоверно уменьшилась в группах рамиприла. Боль-шее снижение было в группе с дозой рамиприла 5 мг/сут. . В открытом многоцентровом РКИ со слепой конечной точкой RACE у 193 больных АГ I-II ст. сравнивали влияние рамиприла и атенолола на уровни АД и массу миокарда ЛЖ, оцененную эхокардиографически. Рамиприл назначали в дозе 2,5 мг/сут., атенолол в дозе 50 мг/сут. с последующей возможностью удвоения дозы через 2 недели. Длительность испытания составила 6 мес. В результате было отмечено, что и рамиприл, и атенолол достоверно снизили как САД, так и ДАД, причем в равной степени. Однако достоверное уменьшение индекса массы миокарда ЛЖ отмечалось только в группе рамиприла .

Важной вехой в изучении возможностей иАПФ в профилактике осложнений у пациентов высокого риска стало крупное РКИ HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation) . Целью исследования была оценка возможности уменьшения заболеваемости и смертности от ССЗ у больных высокого риска под воздействием двух стратегий лечения: иАПФ рамиприлом и витамином Е. В это двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с факториальным дизайном был включен 9541 па-циент с высоким риском сердечно-сосудистых ослож-нений вследствие возраста (>55 лет), наличия сер-деч-но-со-судистых заболеваний либо сахарного диабета в сочетании с заболеванием сосудов или факторами риска (АГ, курение, дислипидемия). Осо-бен-но-стями популяции больных, включенных в исследование, бы-ли отсутствие дисфункции ЛЖ и ХСН, невысокое среднее исходное АД (139 и 79 мм рт.ст.), хотя почти половина включенных в исследование имели АГ, использование других лекарственных препаратов, которые могли повлиять на исходы лечения. Так, 76% пациентов получали антитромбоцитарные средства (в основном ацетилсалициловую к-ту (АСК)), 45% - антагонисты кальция, 40% - β -адре-но-бло-ка-торы, 30% - гиполипидемические препараты, 15% - диуретики. В ходе исследования частота использования гиполипидемических средств, β -бло-каторов и диуретиков увеличивалась, а антагонистов кальция - снизилась на 5%. Исходно низкие значения АД в исследуемой популяции объясняются именно широким использованием антигипертензивных препаратов. Рамиприл назначался, начиная с дозы 2,5 мг/сут., с последующей титрацией до 10 мг/сут. Максимальную дозу к концу пер-вого года исследования получали 82% пациентов, а к концу исследования (4,5 года) - 65% пациентов. Первичной конечной точкой исследования была комбинация сердечно-сосудистой смерти, нефатального ИМ и нефатального инсульта.

Исследование HOPE было остановлено досрочно (на полгода раньше) в связи с явными преимуществами рамиприла перед витамином Е. Эффективность последнего не отличалась от плацебо. Частота достижения первичной конечной точки в группе рамиприла составила 14% по сравнению с 17,8% в группе плацебо, что со-от-ветствует снижению относительного риска на 22% (р<0,001). Относительный риск развития отдельных компонентов первичной конечной точки также снизился: инсульта на 32%, ИМ на 20%, сердечно-сосудистой смерти на 26%. Применение рамиприла обеспечило также достоверное снижение риска развития ХСН (на 23%) и проведения процедур реваскуляризации (на 15%). Важнейшим результатом исследования НОРЕ стало снижение под влиянием рамиприла общей смертности на 16% (р=0,005), причем кривые Капла-на-Майе-ра разошлись уже к первому году и продолжали расходиться до конца исследования.

Результаты исследования не зависели от применения других препаратов и были значимы для различных подгрупп (с СД, АГ, предшествующими поражениями сосудов, мужчин и женщин).

На фоне применения рамиприла частота развития новых случаев СД была на 33% ниже, чем на фоне приема плацебо.

Важным выводом из исследования HOPE стал тот факт, что снижение частоты наступления конечных точек было гораздо более выраженным, чем ожидаемое от снижения АД. То есть протективные эффекты рамиприла явно простирались дальше его антигипертензивного действия. Это позволило предполагать, что рамиприл активно воздействовал на процессы ремоделирования сосудов и атерогенеза.

Способность иАПФ тормозить развитие атеросклероза была продемонстрирована на животных . Однако исследования у человека дали противоречивые результаты. Среди всех иАПФ, тестировавшихся на возможность торможения атерогенеза in vivo , наибольшая доказательная база накоплена для рамиприла и периндоприла. В рамках испытания НОРЕ проводилось подисследование SECURE , в котором у 753 пациентов оценивалась способность рамиприла замедлять прогрессирование атеросклероза. На фоне применения высокой дозы рамиприла (10 мг/сут.) отмечено замедление на 37% по сравнению с плацебо прогрессирования атеро-склероза в сонной артерии, оценивавшееся по увеличению толщины комплекса интима/медиа (КИМ). В группе низкой дозы рамиприла (2,5 мг/сут.) толщина КИМ тоже оказалась меньше, чем в группе плацебо, однако различия не были достоверными. Таким образом, антиатерогенный эффект рамиприла можно считать доказанным, но его следует рассматривать как дозозависимый .

Антиатерогенное действие рамиприла, выявленное в исследовании SECURE, по-видимому, объясняет во многом эффективность препарата во вторичной профилактике ССЗ, убедительно продемонстрированную в исследовании HOPE.

Продолжением исследования НОРЕ стал проект НОРЕ-ТОО , призванный оценить, сохраняется ли во времени способность рамиприла уменьшать число неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и новых случаев СД у больных высокого риска. В исследование включили 4528 пациентов из исследования НОРЕ, которые либо продолжали принимать рамиприл 10 мг/сут. в открытом режиме, либо переводились на рамиприл после приема плацебо. К концу периода наблюдения (2,6 лет) было отмечено дальнейшее достоверное снижение относительного риска первичной конечной точки на 17%, ИМ на 19%, проведения процедур реваскуляризации на 16%, а новых случаев СД на 34%. Снижение относительного риска неблагоприятных событий отмечалось в различных подгруппах пациентов, включая подгруппы низкого, среднего и высокого риска. Таким образом, было доказано, что протективные эффекты рамиприла не только сохраняются во времени, но их выраженность существенно выше , чем это было показано в исследовании НОРЕ.

Применение рамиприла при ИМ, осложненном развитием сердечной недостаточности, изучалось в крупном двойном слепом плацебо-контролируем РКИ AIRE . В испытание включили 2006 пациентов с подтвержденным ИМ и симптомами сердечной недостаточности. Рамиприл назначался в дозе 5 мг/сут., начиная с 3-10 дня болезни, с последующей титрацией до 10 мг/сут. в течение 2 дней. Первичной конечной точкой была общая смертность, вторичными - неблагоприятные сердечно-сосудистые события (смерть, повторный инфаркт, инсульт, прогрессирование сердечной недостаточности). Длительность исследования составила в среднем 15 мес. (минимум 6 мес.). 59% пациентов в группе рамиприла были подвергнуты тромболизису, 77% принимали АСК, 25% - β -адреноблокаторы, 56% - ни-траты. Применение рамиприла обеспечило достоверное снижение общей смертности на 27%, ставшее очевидным уже через 30 дней лечения. Относительный риск наступления вторичных конечных точек достоверно снизился на 19%. При этом кривые выживаемости продолжали расходиться на всем протяжении исследования (до 30 мес.). Эффект рамиприла сохранялся в различных подгруппах пациентов (мужчины и женщины, с АГ и без нее, и др.). Частота отмены препарата достоверно не отличалась от частоты отмены плацебо .

Продолжением AIRE явилось исследование AIREX , целью которого стала оценка эффективность долговременной (5 лет) терапии рамиприлом больных ИМ с симптомами сердечной недостаточности. В испытание включили 603 пациента из исследования AIRE, которые продолжали получать либо рамиприл, либо плацебо. Длительность лечения составила в среднем 59 мес. (минимум 42 мес.). В результате к 59-му месяцу абсолютная величина выживаемости была на 11,4% выше в группе рамиприла, что соответствует достоверному снижению относительного риска смерти на 36%. Среднее увеличение продолжительности жизни в группе рамиприла составило 1,45 г. В результате не только была вновь подтверждена высокая эффективность препарата в этой группе пациентов и ее сохранения во времени. Был также сделан вывод о том, что «лечение рамиприлом в дозе 5 мг дважды в сутки после острого ИМ, будучи однажды начатым, должно продолжаться неопределенно долго» .

Благоприятное влияние рамиприла на выживаемость пожилых больных, перенесших ИМ, показано в канадском ретроспективном исследовании, в которое включили 7512 пациентов старше 65 лет, получавших после выписки из стационара различные ингибиторы АПФ . В результате по влиянию на выживаемость в течение первого года рамиприл достоверно превзошел эналаприл, фозиноприл, каптоприл, квинаприл и лизиноприл.

Интересные сравнительные данные получены при анализе исходов у пациентов, включавшихся в регистр MITRA PLUS . Среди 14608 больных ИМ с подъемом сегмента ST 4,7% получали рамиприл, 39,0% - другие иАПФ, 56,3% - не получали иАПФ. По сравнению с отсутствием терапии иАПФ и, что особенно важно, по сравнению с другими иАПФ лечение рамиприлом обеспечило достоверно более низкие показатели госпитальной летальности и частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых и церебральных событий. Однако по частоте развития сердечной недостаточности различий между иАПФ не было .

Интересные данные получены в результате двойного слепого плацебо-контролируемого исследования DIAB-HYCAR , в котором оценивалось влияние низких доз рамиприла (1,25 мг/сут.) на частоту сердечно-сосудистых и почечных осложнений у 4912 пациентов с СД 2 типа и нефропатией, проявлявшейся микроальбуминурией или протеинурией. Применение препарата в столь низкой дозе способствовало некоторому снижению АД и уменьшению экскреции белка с мочой, однако не привело к значимому снижению ни сердечно-сосудистых, ни почечных конечных точек . Этот результат еще раз подчеркивает, что благоприятные эффекты рамиприла реализуются при применении соот-ветствующих доз - 10 мг/сут.

Недавно завершилось крупнейшее сравнительное РКИ ONTARGET , в котором сравнивались возможности профилактики осложнений у больных ССЗ или СД без сердечной недостаточности с помощью трех режимов терапии: иАПФ, БРА и комбинации иАПФ + БРА. В ис-следование включили 25620 больных с ИБС, заболеваниями периферических сосудов, церебро-васкулярными заболеваниями или СД. Исходно у 89% пациентов имелись ССЗ, у 69% - АГ и у 38% - СД. При включении в исследование 80,9% больных принимали антиагреганты, 61,6% - статины, 56,9% - β - адрено-блокаторы, 28,0% - диуретики. Пациентов рандо-ми-зи-ровали в три группы: принимающих рамиприл в дозе 10 мг/сут. (n=8502 ), принимающих телмисартан в дозе 80 мг/сут. (n=8542 ) и принимающих комбинацию рамиприла с телмисартаном (n=8502 ). Продолжительность наблюдения составляла 56 мес.

В результате первичной комбинированной конечной точки, включавшей смертность от осложнений ССЗ, ИМ, инсульт или госпитализацию по поводу сердечной недостаточности, достигли 16,5% пациентов в группе рамиприла, 16,7% в группе телмисартана и 16,3% в группе комбинированного лечения. То есть не было отмечено различий между монотерапией рамиприлом, монотерапией телмисартаном и комбинированной терапией обоими препаратами. Частота развития отдельных неблагоприятных исходов, включенных в комбинированный показатель, и общая смертность также достоверно не различались. В то же время ухудшение функции почек чаще отмечалась в группе комбинированной терапии: относительный риск развития ХПН составил 1,33 (р<0,001) .

Таким образом, это крупнейшее сравнительное исследование не выявило преимуществ применения БРА над традиционной терапией иАПФ у больных ССЗ и СД, за исключением несколько меньшей частоты ангионевротического отека. Фактически телмисартан в дозе 80 мг/сут. обеспечивал 94% эффективности рамиприла в дозе 10 мг/сут., установленной в исследовании НОРЕ. Эти данные согласуются с результатами РКИ VALIANT, в котором эффект валсартана также не превзошел эф-фект каптоприла .

Все это позволило J.McMurray в редакционной статье New England Journal of Medicine высказать мнение, что поскольку БРА не превосходят традиционные иАПФ по эффективности, но существенно дороже, то область их применения в основном сводится к случаям непереносимости иАПФ из-за кашля .

Результаты исследования ONTARGET имеют большое научное значение не только в практическом плане. Они еще раз заставляют обратить внимание на предполагаемую роль брадикинина в обеспечении клинической эффективности препаратов, блокирующих РААС. И хотя иАПФ полностью не блокируют образование Анг II, в отличие от БРА они уменьшают деградацию брадикинина до неактивных метаболитов.

Таким образом, имеющиеся результаты РКИ с участием рамиприла показывают, что препарат обеспечивает положительное влияние на конечные точки, в том числе общую смертность, при различных ССЗ. По сути дела, это дает возможность обеспечивать органопротекцию на различных этапах сердечно-сосудистого (включая гипертонический каскад) континуума, начиная от воздействия факторов риска (прежде всего АГ и СД) и заканчивая терминальными органными поражениями (ХСН). При этом необходимо подчеркнуть важность правильного выбора дозировки препарата и необходимость длительного, зачастую пожизненного лечения.

Литература
1. Ezzati M, Hoorn SV, Rodgers A, et al. 2003. Estimates of global and regional potential health gains from reducing multiple major risk factors. Lancet, 362:271-80.
2. Dzau V, Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J. 1991 Apr;121(4 Pt 1):1244-63.
3. Victor J. Dzau, Elliott M. Antman, Henry R. Black et al. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease). Circulation. 2006 Dec 19;114(25):2850-70.
4. В.И.Подзолков, В.А.Булатов. Миокард. Нефрон. Взгляд через призму эволюции артериальной гипертензии. РМЖ 2008, 16(11): 1517-1523.
5. Morgan L, Broughton PF, Kalsheker N. Angiotensinogen: molecular biology, biochemistry and physiology. Int J Biochem Cell Biol. 1996;28:1211-22.
6. Carey RM, Siragy HM. Newly recognized components of the renin-angiotensin system: potential roles in cardiovascular and renal regulation. Endocr Rev. 2003;24:261-71.
7. Reudelhuber TL. The renin-angiotensin system: peptides and enzymes beyond angiotensin II. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005;14:155-59.
8. Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, et al. A novel angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1-9. Circ Res. 2000 Sep 1;87(5):E1-9.
9. Tallant EA, Ferrario CM, Gallagher PE. Angiotensin-(1-7) inhibits growth of cardiac myocytes through activation of the mas receptor. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;289: H1560-H1566.
10. Stanton A. Therapeutic potential of renin inhibitors in the management of cardiovascular disorders. Am J Cardiovasc Drugs. 2003;3:389-94.
11. Ichihara A, Hayashi M, Kaneshiro Y, et al. Inhibition of diabetic nephropathy by a decoy peptide corresponding to the “handle” region for nonproteolytic activation of prorenin. J Clin Invest. 2004;114:1128-35.
12. Phillips MI. Tissue renin-angiotensin systems. In: Izzo JL, Black HR, ed. Hypertension Primer: The Essentials of High Blood Pressure. 2nd ed. Baltimore, MD: Lippincott William & Wilkins; 1999:23-24.
13. Paul M, Poyan Mehr A, Kreutz R. Physiology of local renin-angiotensin systems. Physiol Rev. 2006;86:747-803.
14. Lopez-Sendon J, Swedberg K, McMurray J, et al. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2004 Aug;25(16):1454-70.
15. Kaplan NM. The CARE Study: a postmarketing evaluation of ramipril in 11,100 patients. The Clinical Altace Real-World Efficacy (CARE) Investigators. Clin Ther. 1996 Jul-Aug;18(4):658-70.
16. Dahlof B, Pennert K, Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens. 1992 Feb;5(2):95-110.
17. Schmieder RE, Martus P, Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A meta-analysis of randomized double-blind studies. JAMA. 1996 May 15;275(19):1507-13.
18. Lievre M, Gueret P, Gayet C, et al. Remission of left ventricular hypertrophy with ramipril independently of blood pressure changes: the HYCAR study (cardiac hypertrophy and ramipril)] Arch Mal Coeur Vaiss. 1995 Feb;88 Spec No 2:35-42.
19. Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Dal Palu C, Muiesan ML, Zanchetti A. ACE inhibitor ramipril is more effective than the beta-blocker atenolol in reducing left ventricular mass in hypertension. Results of the RACE (ramipril cardioprotective evaluation) study on behalf of the RACE study group. J Hypertens. 1995 Nov;13(11):1325-34.
20. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes,myocardial infarction and stroke in high-risk patients.New Engl J Med 2000;342: 145-153.
21. Pitt B. Potential role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in the treatment of atherosclerosis. Eur Heart J 1995;16:49-54.
22. Schoelkens BA, Landgraf W. ACE inhibition and atherosclerosis. Can J Physiol Pharmacol 2002;80:354-9.
23. Lonn E, Yusuf S, Dzavik V, et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE). Circulation. 2001 Feb 20;103(7):919-25.
24. Bosch J, Lonn E, Pogue J, Arnold JM, Dagenais GR, Yusuf S; HOPE/HOPE-TOO Study Investigators. Long-term effects of ramipril on cardiovascular events and on diabetes: results of the HOPE study extension. Circulation. 2005 Aug 30;112(9):1339-46.
25. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Lancet. 1993 Oct 2;342(8875):821-8.
26. Hall AS, Murray GD, Ball SG. Follow-up study of patients randomly allocated ramipril or placebo for heart failure after acute myocardial infarction: AIRE Extension (AIREX) Study. Acute Infarction Ramipril Efficacy. Lancet. 1997 May 24;349(9064):1493-7.
27. Pilote L, Abrahamowicz M, Rodrigues E, Eisenberg MJ, Rahme E. Mortality rates in elderly patients who take different angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction: a class effect? Ann Intern Med. 2004 Jul 20;141(2):102-12.
28. Wienbergen H, Schiele R, Gitt AK, et al. Impact of ramipril versus other angiotensin-converting enzyme inhibitors on outcome of unselected patients with ST-elevation acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2002 Nov 15;90(10):1045-9.
29. Michel Marre, Michel Lievre, Gilles Chatellier, et al. on behalf of the DIABHYCAR Study Investigators. Effects of low dose ramipril on cardiovascular and renal outcomes in patients with type 2 diabetes and raised excretion of urinary albumin: randomised, double blind, placebo controlled trial (the DIAB-HYCAR study). BMJ 2004;328;495.
30. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at a high risk for vascular events. N Eng J Med 2008;358:1547-1559
31. Pfeffer M, McMurray J, Velazquez E, et al. Valsartan, captopril or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricle dysfunction. N Eng J Med 2003;349:1893-1906
32. McMurray J. ACE-inhibitors in cardiovascular disease - unbeatable? N Eng J Med 2008;358:1615-1616

На фоне применения рамиприла частота развития новых случаев СД была на 33% ниже, чем на фоне приема плацебо.

Возможно, будет полезно почитать: