Антифосфолипидный синдром: клиника, диагностика, лечение. Антифосфолипидный синдром – чем грозит болезнь и как с ней бороться? Лечение антифосфолипидного синдрома современные рекомендации

Спасибо

Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!

Антифосфолипидный синдром (АФС) , или синдром антифосфолипидных антител (САФА) , представляет собой клинико-лабораторный синдром, основными проявлениями которого являются образование тромбов (тромбозы) в венах и артериях различных органов и тканей, а также патология беременности. Конкретные клинические проявления антифосфолипидного синдрома зависят от того, сосуды какого именно органа оказались закупорены тромбами. В пораженном тромбозами органе могут развиваться инфаркты, инсульты , некрозы тканей, гангрена и т.д. К сожалению, на сегодняшний день отсутствуют единые стандарты профилактики и лечения антифосфолипидного синдрома вследствие того, что нет четкого понимания причин заболевания, а также нет каких-либо лабораторных и клинических признаков, позволяющих с высокой степенью достоверности судить о риске рецидива. Именно поэтому в настоящее время лечение антифосфолипидного синдрома направлено на уменьшение активности свертывающей системы крови, чтобы снизить риск повторных тромбозов органов и тканей. Такое лечение базируется на применении препаратов групп антикоагулянтов (Гепарины, Варфарин) и антиагрегантов (Аспирин и др.), которые позволяют профилактировать повторные тромбозы различных органов и тканей на фоне заболевания. Прием антикоагулянтов и антиагрегантов обычно производится пожизненно, поскольку такая терапия только предотвращает тромбозы, но не излечивает заболевание, позволяя, таким образом, продлить жизнь и поддерживать ее качество на приемлемом уровне.

Антифосфолипидный синдром – что это такое?

Антифосфолипидный синдром (АФС) также называется синдромом Хьюджа или синдромом антикардиолипиновых антител . Данное заболевание было впервые выявлено и описано в 1986 году у пациентов, страдающих системной красной волчанкой . В настоящее время антифосфолипидный синдром относят к тромбофилиям – группе заболеваний, характеризующихся усиленным образованием тромбов.

Антифосфолипидный синдром представляет собой аутоиммунное заболевание невоспалительного характера со своеобразным комплексом клинических и лабораторных признаков, в основе которого лежит образование антител к некоторым видам фосфолипидов, являющихся структурными компонентами мембран тромбоцитов , клеток кровеносных сосудов и нервных клеток. Такие антитела называются антифосфолипидными, и вырабатываются собственной иммунной системой, которая ошибочно принимает собственные структуры организма за чужеродные, и стремится уничтожить их. Именно из-за того, что в основе патогенеза антифосфолипидного синдрома лежит выработка антител иммунной системой против структур собственных клеток организма, заболевание относится к группе аутоиммунных.

Иммунная система может вырабатывать антитела на различные фосфолипиды, такие, как фосфатидилэтаноламин (ФЭ), фосфатидилхолин (ФХ), фосфатидилсерин (ФС), фосфатидилинозитол (ФИ), кардиолипин (дифосфатидилглицерол), фосфатидилглицерин, бета-2-гликопротеин 1, которые входят в состав мембран тромбоцитов, клеток нервной системы и кровеносных сосудов. Антифосфолипидные антитела "распознают" фосфолипиды, против которых они были выработаны, прикрепляются к ним, образуя на мембранах клеток крупные комплексы, активирующие работу свертывающей системы крови. Прикрепившиеся к мембранам клеток антитела выступают в качестве своего рода раздражителей для системы свертывания, поскольку имитируют неблагополучие в сосудистой стенке или на поверхности тромбоцитов, что вызывает активацию процесса свертывания крови или тромбоцитов, так как организм стремится устранить дефект в сосуде, "заделать" его. Такая активизация свертывающей системы или тромбоцитов приводит к образованию многочисленных тромбов в сосудах различных органов и систем. Дальнейшие клинические проявления антифосфолипидного синдрома зависят от того, сосуды какого именно органа оказались закупорены тромбами.

Антифосфолипидные антитела при антифосфолипидном синдроме являются лабораторным признаком заболевания и определяются, соответственно, лабораторными методами в сыворотке крови. Некоторые антитела определяют качественно (то есть устанавливают только тот факт, имеются они в крови, или нет), другие – количественно (определяют их концентрацию в крови).

К антифосфолипидным антителам, которые выявляют при помощи лабораторных анализов в сыворотке крови, относят следующие:

• Волчаночный антикоагулянт. Данный лабораторный показатель является количественным, то есть определяется концентрация волчаночного антикоагулянта в крови. В норме у здоровых людей волчаночный антикоагулянт может присутствовать в крови в концентрации 0,8 – 1,2 у.е. Повышение показателя выше 2,0 у.е. является признаком антифосфолипидного синдрома. Сам волчаночный антикоагулянт является не отдельным веществом, а представляет собой совокупность антифосфолипидных антител классов IgG и IgM к различным фосфолипидам клеток сосудов.
• Антитела к кардиолипину (IgA, IgM, IgG). Данный показатель является количественным. При антифосфолипидном синдроме уровень антител к кардиолипину в сыворотке крови более 12 Ед/мл, а в норме у здорового человека данные антитела могут присутствовать в концентрации менее 12 Ед/мл.
• Антитела к бета-2-гликопротеину (IgA, IgM, IgG). Данный показатель является количественным. При антифосфолипидном синдроме уровень антител к бета-2-гликопротеину повышается более 10 Ед/мл, а в норме у здорового человека данные антитела могут присутствовать в концентрации менее 10 Ед/мл.
• Антитела к различным фосфолипидам (кардиолипину, холестерину , фосфатидилхолину). Данный показатель является качественным, и определяется с помощью реакции Вассермана. Если реакция Вассермана дает положительный результат при отсутствии заболевания сифилисом , то это является диагностическим признаком антифосфолипидного синдрома.

Перечисленные антифосфолипидные антитела вызывают повреждения мембран клеток сосудистой стенки, вследствие чего свертывающая система активируется, образуется большое количество тромбов, при помощи которых организм пытается "залатать" дефекты сосудов. Далее из-за большого количества тромбов возникают тромбозы, то есть происходит закупоривание просвета сосудов, в результате чего кровь по ним не может свободно циркулировать. Вследствие тромбозов возникает голодание клеток, которые не получают кислород и питательные вещества, исходом чего становится гибель клеточных структур какого-либо органа или ткани. Именно гибель клеток органов или тканей и дает характерные клинические проявления антифосфолипидного синдрома, которые могут быть различными в зависимости от того, какой именно орган подвергся разрушению из-за тромбоза его сосудов.

Тем не менее, несмотря на широкий спектр клинических признаков антифосфолипидного синдрома, врачи выделяют ведущие симптомы заболевания, которые присутствуют всегда у любого человека, страдающего данной патологией. К ведущим симптомам антифосфолипидного синдрома относят венозные или артериальные тромбозы , патологию беременности (невынашивание беременности, привычные выкидыши , отслойка плаценты , внутриутробная гибель плода и др.) и тромбоцитопению (низкий уровень тромбоцитов в крови). Все остальные проявления антифосфолипидного синдрома комбинируются в топические синдромы (неврологический, гематологический, кожный, сердечно-сосудистый и др.) в зависимости от пораженного органа.

Наиболее часто развиваются тромбозы глубоких вен голени, тромбоэмболия легочной артерии , инсульт (тромбоз сосудов мозга) и инфаркт миокарда (тромбоз сосудов сердечной мышцы). Тромбозы вен конечностей проявляются болью, отечностью, покраснением кожи , язвами на коже, а также гангреной в области закупоренных сосудов. Тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт и инсульт являются жизнеугрожающими состояниями, которые проявляются резким ухудшением состояния.

Помимо этого, тромбозы могут развиваться в любых венах и артериях, вследствие чего у людей, страдающих антифосфолипидным синдромом, часто поражена кожа (трофические язвы , высыпания , похожие на сыпь, а также сине-фиолетовая неровная окраска кожи) и нарушено мозговое кровообращение (ухудшается память, появляются головные боли , развивается слабоумие). Если у женщины, страдающей антифосфолипидным синдромом, наступила беременность, то в 90% случаев она прерывается из-за тромбозов сосудов плаценты. При антифосфолипидном синдроме наблюдаются следующие осложнения беременности: самопроизвольные аборты , внутриутробная гибель плода, преждевременная отслойка плаценты, преждевременные роды, HELLP-синдром, преэклампсия и эклампсия .

Выделяют две основные разновидности антифосфолипидного синдрома – первичный и вторичный. Вторичный антифосфолипидный синдром всегда развивается на фоне какого-либо другого аутоиммунного (например, системная красная волчанка, склеродермия), ревматического (ревматоидный артрит и др.), онкологического (злокачественные опухоли любой локализации) или инфекционного заболевания (СПИД , сифилис, гепатит С и т.д.), или после приема лекарственных препаратов (оральные контрацептивы, психотропные средства, Изониазид и др.). Первичный антифосфолипидный синдром развивается на фоне отсутствия иных заболеваний, и его точные причины в настоящее время не установлены. Однако предполагается, что в развитии первичного антифосфолипидного синдрома играет роль наследственная предрасположенность, тяжелые хронические длительно текущие инфекции (СПИД, гепатиты и др.) и прием некоторых лекарств (Фенитоин , Гидралазин и др.).

Соответственно, причиной вторичного антифосфолипидного синдрома является имеющееся у человека заболевание, которое и спровоцировало увеличение концентрации антифосфолипидных антител в крови с последующим развитием патологии. А причины первичного антифосфолипидного синдрома неизвестны.

Несмотря на отсутствие знаний о точных причинах антифосфолипидного синдрома, врачи и ученые выявили ряд факторов, которые можно отнести к предрасполагающим для развития АФС. То есть условно данные предрасполагающие факторы можно считать причинами антифосфолипидного синдрома.

В настоящее время к предрасполагающим факторам антифосфолипидного синдрома относят следующие:

• Генетическая предрасположенность;
• Бактериальные или вирусные инфекции (стафилококковые и стрептококковые инфекции , туберкулез, СПИД, цитомегаловирусная инфекция , вирусы Эпштейна-Барр , гепатиты В и С, инфекционный мононуклеоз и т.д.);
• Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, системная склеродермия, узелковый периартериит, аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура и др.);
• Ревматические заболевания (ревматоидный артрит и др.);
• Онкологические заболевания (злокачественные опухоли любой локализации);
• Некоторые заболевания ЦНС;
• Длительный прием некоторых лекарственных препаратов (оральные контрацептивы, психотропные средства, интерфероны , Гидралазин, Изониазид).

Антифосфолипидный синдром – признаки (симптомы, клиника)

Рассмотрим признаки катастрофического АФС и других форм заболевания по-отдельности. Такой подход представляется рациональным, поскольку по клиническим проявлениям различные виды антифосфолипидного синдрома одинаковы, а отличия имеются только у катастрофического АФС.

Если тромбозы поражают мелкие сосуды, то это приводит к легким нарушениям функционирования органа, в котором находятся закупоренные вены и артерии. Например, при закупорке мелких сосудов миокарда отдельные небольшие участки сердечной мышцы теряют способность сокращаться, что вызывает их дистрофию , но не провоцирует инфаркт или иные тяжелые повреждения. Но если тромбоз захватывает просвет основных стволов коронарных сосудов, то произойдет инфаркт.

При тромбозах мелких сосудов симптоматика проявляется медленно, но степень расстройства функций пораженного органа неуклонно прогрессирует. При этом симптоматика обычно напоминает какое-либо хроническое заболевание, например, цирроз печени , болезнь Альцгеймера и т.д. Таково течение обычных типов антифосфолипидного синдрома. Но при тромбозе крупных сосудов происходит резкое нарушение работы органа, что вызывает катастрофическое течение антифосфолипидного синдрома с полиорганной недостаточностью, ДВС-синдромом и другими тяжелыми состояниями, опасными для жизни.

Поскольку тромбоз может затрагивать сосуды любого органа и ткани, в настоящее время описаны проявления антифосфолипидного синдрома со стороны центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, печени, почек, желудочно-кишечного тракта, кожи и др. Тромбоз сосудов плаценты при беременности провоцирует акушерскую патологию (выкидыши, преждевременные роды, отслойку плаценты и др.). Рассмотрим симптоматику антифосфолипидного синдрома со стороны различных органов.

Во-первых, необходимо знать, что тромбозы при АФС могут быть венозными и артериальными . При венозном тромбозе тромбы локализуются в венах, а при артериальном, соответственно, в артериях. Характерной особенностью антифосфолипидного синдрома являются рецидивы тромбозов. То есть если не проводить лечение, то эпизоды тромбозов различных органов будут повторяться вновь и вновь, до тех пор, пока не наступит недостаточность какого-либо органа, несовместимая с жизнью. Также у АФС имеется еще одна особенность – если первый тромбоз был венозным, то и все последующие эпизоды тромбозов также бывают, как правило, венозными. Соответственно, если первый тромбоз был артериальным, то все последующие также будут захватывать артерии.

Наиболее часто при АФС развиваются венозные тромбозы различных органов. При этом чаще всего тромбы локализуются в глубоких венах нижних конечностей, и несколько реже – в венах почек и печени. Тромбозы глубоких вен ног проявляются болями , отечностью, покраснением, гангреной или язвами на пораженной конечности. Тромбы из вен нижних конечностей могут отрываться от стенок сосудов и с током крови доходить до легочной артерии, провоцируя опасные для жизни осложнения – тромбоэмболию легочной артерии, легочную гипертензию , кровоизлияния в легкие . При тромбозе нижней или верхней полой вены развивается синдром соответствующей вены. Тромбоз вены надпочечников приводит к кровоизлияниям и некрозу тканей надпочечников и развитием их последующей недостаточности.

Тромбоз вен почек и печени приводит к развитию нефротического синдрома и синдрома Бадда-Киари. Нефротический синдром проявляется наличием белка в моче, отеками и нарушением обмена липидов и белков. Синдром Бадда-Киари проявляется облитерирующим флебитом и тромбофлебитом вен печени, а также выраженным увеличением размеров печени и селезенки, асцитом , усиливающейся с течением времени гепатоцеллюлярной недостаточностью и иногда гипокалиемией (низкий уровень калия в крови) и гипохолестеринемией (низкий уровень холестерина в крови).

При АФС тромбоз поражает не только вены, но и артерии. Причем артериальные тромбозы развиваются примерно в два раза чаще венозных. Такие артериальные тромбозы тяжелее по течению по сравнению с венозными, поскольку проявляются инфарктами или гипоксией мозга или сердца, а также расстройствами периферического кровотока (кровообращение в коже, конечностях). Наиболее часто встречается тромбоз внутримозговых артерий, вследствие которого развиваются инсульты, инфаркты, гипоксия и другие повреждения ЦНС. Тромбоз артерий конечностей приводит к гангрене, асептическому некрозу головки бедренной кости. Относительно редко развивается тромбоз больших артерий – брюшной аорты, восходящего отдела аорты и др.

Поражение нервной системы является одним из наиболее тяжелых проявлений антифосфолипидного синдрома. Вызывается тромбозом мозговых артерий. Проявляется транзиторными ишемическими атаками, ишемическими инсультами, ишемической энцефалопатией , судорогами , мигренью, хореей, поперечным миелитом , нейросенсорной тугоухостью и рядом других неврологических или психиатрических симптомов. Иногда неврологическая симптоматика при тромбозах сосудов мозга при АФС напоминает клиническую картину рассеянного склероза . В некоторых случаях тромбозы сосудов мозга вызывают временную слепоту или нейропатию зрительного нерва.

Транзиторные ишемические атаки проявляются потерей зрения , парестезией (ощущение бегания "мурашек", онемение), двигательной слабостью, головокружениями и общей амнезией . Нередко транзиторные ишемические атаки предшествуют инсульту, появляясь за несколько недель или месяцев до него. Частые ишемические атаки приводят к развитию слабоумия, потере памяти, ухудшению внимания и другим умственным нарушениям, которые похожи на болезнь Альцгеймера или токсическое поражение мозга.

Рецидивирующие микроинсульты при АФС часто протекают без четкой и заметной симптоматики, и могут проявляться через некоторое время судорогами и развитием слабоумия.

Головные боли также являются одним из наиболее частых проявлений антифосфолипидного синдрома при локализации тромбоза во внутримозговых артериях. При этом головные боли могут иметь различный характер – от мигренозных до постоянных.

Кроме того, вариантом поражения ЦНС при АФС является синдром Снеддона, который проявляется сочетанием артериальной гипертензии, сетчатого ливедо (сине-фиолетовая сетка на коже) и тромбоза сосудов мозга.

Поражение сердца при антифосфолипидном синдроме проявляется широким спектром различных нозологий, включая инфаркт, поражение клапанов, хроническую ишемическую кардиомиопатию , внутрисердечный тромбоз, повышенное артериальное давление и легочную гипертензию. В редких случаях тромбозы при АФС вызывают проявления, похожие на миксому (опухоль сердца). Инфаркт миокарда развивается примерно у 5% больных антифосфолипидным синдромом, причем, как правило, у мужчин младше 50-летнего возраста. Наиболее часто при АФС происходит поражение клапанов сердца, степень выраженности которого варьирует от минимальных нарушений (утолщение створок клапанов, заброс части крови обратно) до пороков (стеноз , недостаточность клапанов сердца).

Несмотря на то, что поражение сердечно-сосудистой системы при АФС развивается часто, оно редко приводит к сердечной недостаточности и тяжелым последствиям, требующим хирургической операции.

Тромбоз сосудов почек приводит к различным расстройствам функционирования данного органа. Так, наиболее часто при АФС отмечается протеинурия (белок в моче), которая не сопровождается какими-либо другими симптомами. Также при АФС возможно развитие почечной недостаточности с артериальной гипертензией. Любые нарушения работы почек при АФС обусловлены микротромбозом сосудов клубочков, который вызывает гломерулосклероз (замещение тканей почек рубцом). Микротромбозы клубочковых сосудов почек обозначаются термином "почечная тромботическая микроангиопатия".

Тромбоз сосудов печени при АФС приводит к развитию синдрома Бадда-Киари, инфаркту печени, асциту (выпот жидкости в брюшную полость), повышению активности АсАТ и АлАТ в крови, а также к увеличению размеров печени за счет ее гиперплазии и портальной гипертензии (повышенное давление в системе воротной вены печени).

При АФС примерно в 20% случаев отмечается специфическое поражение кожи из-за тромбозов мелких сосудов и нарушения периферического кровообращения. На коже появляется сетчатое ливедо (сосудистая сетка сине-фиолетового цвета, локализующаяся на голенях, ступнях, кистях, бедрах, и хорошо видимая при охлаждении), язвы, развивается гангрена пальцев рук и ног, а также множественные кровоизлияния в ногтевое ложе, которые по внешнему виду напоминают "занозу". Также иногда на коже появляется сыпь в виде точечных кровоизлияний, по внешнему виду напоминающая васкулит .

Также частым проявлением антифосфолипидного синдрома является акушерская патология , которая встречается у 80% беременных женщин, страдающих АФС. Как правило, АФС вызывает потерю беременности (выкидыш, замершая беременность , преждевременные роды), задержку внутриутробного развития плода, а также гестоз , преэклампсию и эклампсию.

Относительно редкими проявлениями АФС являются осложнения со стороны легких , такие, как тромботическая легочная гипертензия (повышенное кровяное давление в легких), кровоизлияния в легкие и капиллярит. Тромбозы легочных вен и артерий могут приводить к "шоковому" легкому – критическому для жизни состоянию, которое требует немедленного медицинского вмешательства.

Также редко при АФС развиваются желудочно-кишечные кровотечения , инфаркты селезенки, тромбозы мезентериальных сосудов кишки и асептические некрозы головки бедренной кости.

При АФС практически всегда имеется тромбоцитопения (количество тромбоцитов в крови ниже нормы), при которой количество тромбоцитов колеблется от 70 до 100 Г/л. Такая тромбоцитопения не требует лечения. Примерно в 10% случаев при АФС развивается Кумбс-положительная гемолитическая анемия или синдром Эванса (сочетание гемолитической анемии и тромбоцитопении).

Симптомы катастрофического антифосфолипидного синдрома

Катастрофический антифосфолипидный синдром является видом заболевания, при котором происходит быстрое фатальное усиление нарушения функционирования различных органов из-за повторяющихся частых эпизодов массивных тромбозов. При этом в течение нескольких дней или недель развивается респираторный дистресс-синдром, нарушения мозгового и сердечного кровообращения, ступор, дезориентация во времени и пространстве, почечная, сердечная, гипофизарная или надпочечниковая недостаточность, которые при отсутствии лечения в 60% случаев приводят к гибели. Обычно катастрофический антифосфолипидный синдром развивается в ответ на заражение инфекционным заболеванием или перенесенную операцию.

Антифосфолипидный синдром у мужчин, женщин и детей

Антифосфолипидный синдром может развиваться и у детей, и у взрослых. При этом детей данное заболевание встречается реже, чем у взрослых, но протекает тяжелее. У женщин антифосфолипидный синдром встречается в 5 раз чаще, чем у мужчин. Клинические проявления и принципы терапии заболевания одинаковы у мужчин, женщин и детей.

Антифосфолипидный синдром и беременность

Что вызывает АФС при беременности?

Антифосфолипидный синдром негативно сказывается на течении беременности и родов , поскольку приводит к тромбозам сосудов плаценты . Вследствие тромбоза сосудов плаценты возникают различные акушерские осложнения, такие, как внутриутробная гибель плода, фетоплацентарная недостаточность, задержка развития плода и т.д. Кроме того, АФС при беременности, помимо акушерских осложнений, может провоцировать тромбозы и других органов – то есть проявляться теми симптомами, которые характерны для данного заболевания и вне периода гестации. Тромбозы других органов также негативно сказываются на течении беременности, поскольку нарушается их функционирование.

В настоящее время доказано, что антифосфолипидный синдром может вызывать следующие акушерские осложнения:

• Бесплодие неясного происхождения;
• Неудачи ЭКО ;
• Выкидыши на ранних и поздних сроках беременности;
• Замершая беременность;
• Внутриутробная гибель плода;
• Преждевременные роды;
• Мертворождение;
• Пороки развития плода;
• Задержка развития плода;
• Гестозы;
• Эклампсия и преэклампсия;
• Преждевременная отслойка плаценты;
• Тромбозы и тромбоэмболии.

Осложнения беременности, протекающей на фоне имеющегося у женщины антифосфолипидного синдрома, фиксируются примерно в 80% случаев, если не проводится лечение АФС. Чаще всего АФС приводит к потере беременности по причине замершей беременности, выкидышей или преждевременных родов. При этом риск потери беременности коррелирует с уровнем антикардиолипиновых антител в крови женщины. То есть чем выше концентрация антикардиолипиновых антител – тем выше риск потери беременности.

После наступления беременности врач выбирает одну из рекомендованных тактик , основанных на концентрации антифосфолипидных антител в крови и наличия тромбозов или осложнений беременности в прошлом. В целом золотым стандартом ведения беременности у женщин с АФС считается применение низкомолекулярных гепаринов (Клексан, Фраксипарин, Фрагмин), а также Аспирина в низких дозировках. Глюкокортикоидные гормоны (Дексаметазон , Метипред) в настоящее время не рекомендуется применять для ведения беременности при АФС, поскольку они оказывают незначительный лечебный эффект, но зато существенно повышают риск осложнений как для женщины, так и для плода. Единственные ситуации, когда применение глюкокортикоидных гормонов оправдано – это наличие иного аутоиммунного заболевания (например, системной красной волчанки), активность течения которого необходимо постоянно подавлять.

• Антифосфолипидный синдром, при котором у женщины в крови повышены уровни антифосфолипидных антител и волчаночного антикоагулянта, но в прошлом не было тромбозов и эпизодов потери беременности на ранних сроках (например, выкидыши, замершие беременности до 10 – 12 недель). В этом случае в течение всей беременности (до родов) рекомендуется принимать только Аспирин по 75 мг в сутки.
• Антифосфолипидный синдром, при котором у женщины в крови повышены уровни антифосфолипидных антител и волчаночного антикоагулянта, в прошлом не было тромбозов, но были эпизоды потери беременности на ранних сроках (выкидыши до 10 – 12 недель). В этом случае в течение всей беременности вплоть до родов рекомендуется принимать Аспирин по 75 мг в сутки, или комбинацию Аспирина 75 мг в сутки + препараты низкомолекулярного гепарина (Клексан, Фраксипарин, Фрагмин). Клексан вводят под кожу по 5000 – 7000 МЕ через каждые 12 часов, а Фраксипарин и Фрагмин – по 0,4 мг по одному разу в сутки.
• Антифосфолипидный синдром, при котором у женщины в крови повышены уровни антифосфолипидных антител и волчаночного антикоагулянта, в прошлом не было тромбозов, но были эпизоды замершей беременности на ранних сроках (выкидыши до 10 – 12 недель) или внутриутробной гибели плода, либо преждевременных родов вследствие гестоза или плацентарной недостаточности. В этом случае в течение всей беременности, вплоть до родов, следует применять низкие дозы Аспирина (по 75 мг в сутки) + препараты низкомолекулярного гепарина (Клексан, Фраксипарин, Фрагмин). Клексан вводят под кожу по 5000 – 7000 МЕ через каждые 12 часов, а Фраксипарин и Фрагмин – по 7500 – 10000 МЕ каждые 12 часов в первом триместре (до 12-ой недели включительно), и далее по 10000 МЕ каждые 8 – 12 часов во втором и третьем триместрах.
• Антифосфолипидный синдром, при котором у женщины в крови повышены уровни антифосфолипидных антител и волчаночного антикоагулянта, в прошлом были и тромбозы, и эпизоды потери беременности на любых сроках. В этом случае в течение всей беременности вплоть до родов следует применять низкие дозы Аспирина (по 75 мг в сутки) + препараты низкомолекулярного гепарина (Клексан, Фраксипарин, Фрагмин). Клексан вводят под кожу по 5000 – 7000 МЕ через каждые 12 часов, а Фраксипарин и Фрагмин – по 7500 – 10000 МЕ каждые 8 – 12 часов.

Ведение беременности осуществляется врачом, который контролирует состояние плода, маточно-плацентарного кровотока и самой женщины. При необходимости врач корректирует дозировки препаратов в зависимости от значения показателей свертываемости крови. Указанная терапия обязательна для женщин с АФС во время беременности. Однако помимо данных препаратов, врач может назначать дополнительно и другие лекарственные средства, которые необходимы каждой конкретной женщине в текущий момент времени (например, препараты железа , Курантил и др.).

Так, всем женщинам с АФС, получающим во время беременности гепарины и Аспирин, рекомендуется вводить профилактически иммуноглобулин внутривенно по 0,4 г на 1 кг веса тела в течение пяти суток в начале каждого месяца, вплоть до родов. Иммуноглобулин профилактирует активизацию хронических и присоединения новых инфекций. Также рекомендуется женщинам, получающим гепарин, в течение всей беременности принимать препараты кальция и витамина D, чтобы предотвратить развитие остеопороза .

Применение Аспирина прекращают на 37-ой неделе беременности, а гепарины вводят вплоть до начала регулярной родовой деятельности, если роды ведут через естественные пути. Если назначено плановое кесарево сечение , то Аспирин отменяют за 10 дней, а гепарины за сутки до даты операции. Если гепарины применялись до начала родов, то таким женщинам нельзя давать эпидуральную анестезию .

После родоразрешения лечение, проводившееся во время беременности, продолжают еще 1 – 1,5 месяца. Причем возобновляют применением Аспирина и гепаринов через 6 – 12 часов после родов. Дополнительно после родов проводят мероприятия по профилактике тромбозов, для чего рекомендуется как можно раньше вставать с постели и активно двигаться, а также бинтовать ноги эластичными бинтами или надевать на них компрессионные чулки.

После 6-недельного применения гепаринов и Аспирина после родов дальнейшее лечение антифосфолипидного синдрома проводит врач-ревматолог , в компетенции которого и находится выявление и терапия данного заболевания. Через 6 недель после родов ревматолог отменяет гепарины и Аспирин, и назначает уже необходимое для дальнейшей жизни лечение.

В России в некоторых регионах распространена практика назначения беременным женщинам с АФС Вобэнзима

Коагуляционные дефекты, связанные с наличием "волчаночных антикоагулянтов"

Другие уточненные нарушения свертываемости (D68.8)

Ревматология

Общая информация

Краткое описание

Общероссийская общественная организация Ассоциация ревматологов России

Клинические рекомендации "Антифосфолипидный синдром" прошли общественную экспертизу, согласованны и утверждены 17 декабря 2013 г., на заседании Пленума правления АРР, проведенного совместно с профильной комиссией МЗ РФ по специальности "ревматология". (Президент АРР, академик РАН - Е.Л.Насонов)

Антифосфолипидный синдром (АФС) - симптомокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы (артериальный и/или венозный), акушерскую патологию (чаще синдром потери плода) и связан с синтезом антифосфолипидных антител (аФЛ): антикардиолипиновых антител (аКЛ) и/или волчаночного антикоагулянта (ВА), и/или антител к b2-гликопротеин I (анти-b2-ГП I). АФС является моделью аутоиммунного тромбоза и относится к приобретенным тромбофилиям .

Код МКБ 10
Д68.8 (в разделе другие нарушения свертывания крови; коагуляционные дефекты, связанные с наличием «волчаночных антикоагулянтов» О00.0 спонтанные при патологической беременности)

Диагностика

Диагностические критерии

Таблица 1. Диагностические критерии АФС

Клинические критерии: 1. Сосудистый тромбоз Один или более клинических эпизодов артериального, венозного или тромбоз мелких сосудов в любой ткани или органе. Тромбоз должен быть подтвержден воспроизведением изображения или допплеровским исследованием или морфологически, за исключением поверхностных венозных тромбозов. Морфологическое подтверждение должно быть представлено без наличия значительного воспаления сосудистой стенки. 2. Патология беременности а) один или более случаев внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 недель гестации (нормальные морфологические признаки плода документированы на УЗИ или непосредственным осмотром плода) или б) один или более случаев преждевременных родов морфологически нормального плода до 34 недель гестации из-за выраженной преэклампсии или эклампсии, или выраженной плацентарной недостаточности или в) три или более последовательных случаев спонтанных абортов до 10 недель гестации (исключение - анатомические дефекты матки, гормональные нарушения, материнские или отцовские хромосомные нарушения) Лабораторные критерии 1. Антитела к кардиолипину IgG или IgM изотипов, выявляемые в сыворотке в средних или высоких титрах, по крайней мере, 2 раза в течение 12 нед, с помощью стандартизованного иммуноферментного метода. 2. Антитела к b2-гликопротеину I IgG и/или IgM изотип, выявляемые в сыворотке в средних или высоких титрах, по крайней мере, 2 раза в течении 12 нед, с помощью стандартизованного иммуноферментного метода. 3. Волчаночный антикоагулянт в плазме, в двух или более случаях исследования с промежутком не менее 12 недель, определяемый согласно рекомендациям Международного Общества Тромбозов и Гемостаза (исследовательская группа по ВА/фосфолипид-зависимым антителам) а) удлинение времени свертывания плазмы в фосфолипид-зависимых коагулогических тестах: АПТВ, КВС, протромбиновое время, тесты с ядами Рассела, текстариновое время б) отсутствие коррекции удлинения времени свертывания скрининговых тестов в тестах смешивания с донорской плазмой в) укорочение или коррекция удлинения времени свертывания скрининговых тестов при добавлении фосфолипидов д) исключение других коагулопатий, как, например ингибитора VIII фактора свертывания крови или гепарина (удлиняющих фосфолипид-зависимые тесты свертывания крови)

Примечание. Определенный АФС диагностируется при наличии одного клинического и одного серологического критерия. АФС исключается если менее 12 недель или более 5 лет выявляются аФЛ без клинических проявлений или клинические проявления без аФЛ. Наличие врожденных или приобретенных факторов риска тромбозов не исключает АФС. Больные должны быть стратифицированы с а) наличием и б) отсутствием факторов риска тромбозов. В зависимости от позитивности по аФЛ рекомендовано разделять больных АФС по следующим категориям: 1. выявление более одного лабораторного маркера (в любой комбинации); IIа. Только ВА; IIв. только аКЛ; только антитела к b2-гликопротеину I .

Определённый профиль аФЛ может быть идентифицирован как высокий или низкий риск для последующих тромбозов

Таблица 2. Высокий и низкий риск наличия различных аФЛ для последующих тромбозов

a Исследовано только для системной красной волчанки (СКВ)

Рекомендации градуированы согласно системе Американской Коллегии торакальных врачей (American College of Chest Phisicians (ACCP) : сила рекомендаций исходит из соотношения риск/преимущества: класс 1: «сильная» рекомендация = «мы рекомендуем»; класс 2 «слабая» рекомендация = «мы советуем». Качество доказательств градуируется: научные доказательства высокого качества =А; среднего качества =В; низкого или очень низкого качества = С, таким образом имеется 6 возможных классов рекомендаций: 1А; 1В; 1С; 2А; 2В;2С.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз АФС з ависит от имеющихся клинических проявлений. Имеется ряд генетически детерминированных и приобретенных заболеваний, которые приводят к рецидивирующей потере беременности, тромбоэмболическим осложнениям или одновременно к тем и другим (табл. 3).

Таблица 3. Дифференциальная диагностика антифосфолипидного синдрома

Заболевания	Клинические проявления
Системные васкулиты
Узелковый полиартериит	СЛ, дистальная гангрена конечностей, язвы кожи, некрозы кожи, поражение ЦНС, почек
Облитерирующий тромбоангиит (болезнь Бюргера-Винивартера)	Рецидивирующий мигрирующий флебит, дистальная гангрена конечностей, язвы кожи, некроз кожи, инфаркт миокарда, тромбоз сосудов брыжейки, поражение ЦНС
Геморрагический васкулит	Геморрагические высыпания на коже, язвы и некроз кожи, поражение почек
Височный артериит (болезнь Хортона)	Тромбоз артерий сетчатки, головные боли
Неспецифический аортоартериит (болезнь Такаясу)	Синдром дуги аорты, поражение клапанов сердца
ТТП (болезнь Мошковица)	Рецидивирующие тромбозы сосудов различного калибра, тромбоцитопения, гемолитическая аутоиммунная анемия
Гемолитико-уремический синдром	Рецидивирующие тромбозы сосудов различного калибра, поражение почек, гемолитическая анемия, геморрагии
Кожный васкулит	Язвы и некрозы кожи, ливедо-васкулит
Ревматические заболевания
Острая ревматическая лихорадка	Формирование пороков сердца, тромбозы сосудов различной локализации (чаще ЦНС и конечностей) по механизму кардиогенной тромбоэмболии
СКВ	Тромбозы, гематологические нарушения, ливедо
Склеродермия	Ливедо, дистальная гангрена конечностей, язвы кожи
Тромбофилии
Наследственные (в результате мутаций свертывающих факторов, плазменных антикоагулянтов)	Рецидивирующие тромбозы сосудов различного калибра и локализации, кожные язвы
ДВС-синдром	Тромбоэмболические осложнения, тромбоцитопения, кожные язвы
Инфекционные заболевания
Туберкулез, вирусные гепатиты и др.	Тромбоэмболии, поперечный миелит, ливедо

Дифференциальный диагноз с тромбоэмболическими заболеваниями зависит от вовлеченного сосудистого ложа (венозного, артериального или обоих).

При венозных окклюзиях, если определяется только венозный тромбоз или ТЭЛА, в круг дифференциального диагноза включают:
· приобретенные и генетические тромбофилии;
· дефекты фибринолиза;
· неопластические и миелопролиферативные заболевания;
· нефротический синдром.

Лица с венозными тромбозами моложе 45 лет с наличием родственников I степени родства с тромбозами в молодом возрасте должны исследоваться на генетическе тромбофилии. На сегодня ясно, что исследование аФЛ следует проводить при некоторых эндокринных заболеваниях: болезни Аддисона и гипопитуитаризме (синдроме Шихена). Хотя указание на венозный тромбоз является показателем тромбофилического статуса, в то же время некоторые сопутствующие клинические проявления могут быть признаком системного заболевания с более высоким риском венозного тромбоза. Например, указание в анамнезе на болезненные язвы слизистых во рту и гениталиях у молодых пациентов с венозными тромбозами должно наводить на диагноз болезни Бехчета, при которой подобно АФС поражаются сосуды любого калибра.

При выявлении тромбоза только артериального русла исключаются следующие заболевания:
· атеросклероз;
· эмболии (при мерцательной аритмии, миксоме предсердия, эндокардите, холестероловые эмболы), инфаркт миокарда с тромбозом желудочков сердца;
· декомпрессионные состояния (Кессонова болезнь);
· ТТП/гемолитико-уремический синдром.

Особого внимания требуют молодые пациенты с инсультами, у которых более чем в 18% случаев выявляются аФЛ в крови (Калашникова Л.А.). Некоторые аФЛ-позитивные больные могут иметь клинические проявления, сходные с рассеянным склерозом, которые являются следствием множественных церебральных инфарктов, подтвержденных методами нейровизуализации (МРТ). Подобный тип повреждения ЦНС отмечается при рассеянном склерозе и церебральной аутосомно-доминирующей артериопатии с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией. Этих пациентов необходимо тщательно расспрашивать о наличии в семьях родственников с инсультами и деменцией в молодом возрасте. При исследовании аутопсий подобных случаев находят множественные глубокие мелкие инфаркты мозга и диффузную лейкоэнцефалопатию. Данный генетический дефект сцеплен с 19-й хромосомой.

При сочетанных тромбозах (артериального и венозного) в круг дифференциального диагноза включаются:
· нарушения в системе фибринолиза (дисфибриногенемия или дефицит активатора плазминогена);
· гомоцистеинемия;
· миелопролиферативные заболевания, полицитемия;
· парадоксальная ночная гемоглобинурия;
· гипервязкость крови, например, при макроглобулинемии Вальдстрема, серповидноклеточная болезнь и т.д.;
· васкулиты;
· парадоксальный эмболизм.

При сочетании рецидивирующих окклюзий микроциркуляторного русла с тромбоцитопенией дифференциальный диагноз проводится между тромботическими микроангиопатиями (табл. 4).

Таблица 4. Основные клинические и лабораторные признаки, связанные с тромбоцитопенией при антифосфолипидном синдроме и тромботическими микроангиопатиями

Признаки	АФС	КАФС	ТТП	ДВС
Вовлечение почек	+ -	+ +	+ -	+ -
Вовлечение ЦНС	+ -	+ +	++	+ -
Полиорганная недостаточность	+ -	+ +	++	+-
Геморрагии	- -	± -	+ -	+ +
Антитела к тромбоцитам	+ -	+ -	- -	- -
Прямая реакция Кумбса позитивна	+ -	+ -	- -	- -
Шистоциты	- -	± -	+ +	+ -
Гипофибриногенемия	- -	± -	- -	+ +
Удлинение АЧТВ	+ - *	+ - *	- -	+ + #
ПДФ	- -	+ -	- -	+ +
Гипокомплементемия	+ -	+ -	- - ≠	- - §
АНФ+	+ -	+ -	- - ≠	- - §
аФЛ+	+ +	+ +	- - ≠	- - §

Примечание: АФС — антифосфолипидный синдром, КАФС — катастрофический АФС, ТТП — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свертывание, АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время, ПДФ — продукты деградации фибриногена, АНФ — антинуклеарный фактор, аФЛ — антифосфолипидные антитела.
*отрицательный тест смешивания (при определении волчаночного антикоагулянта).
# позитивный тест смешивания (при определении волчаночного антикоагулянта).
≠ ТТП может быть ассоциирована с СКВ.
§ ДВС может быть ассоциирован с КАФС.

Дифференциальный диагноз между АФС и тромботическими ангиопатиями часто сложен. Необходимо учитывать, что незначительная тромбоцитопения при АФС может быть связана с активацией тромбоцитов и их потреблением; многие клинические и лабораторные проявления могут быть общими для СКВ и ТТП. ТТП может развиться у больных СКВ и, наоборот, аФЛ могут быть при ТТП, гемолитико-уремическом синдроме и HELLP-синдроме, а ДВС отмечается при КАФС. Исследование аФЛ как скрининговых тестов показано пациентам с тромбоцитопенией неясного генеза, особенно беременным с тромбоцитопенией, когда риск развития геморрагий из-за тромбоцитопении и риск тромбоза из-за аФЛ ухудшает исход, как у плода, так и у матери.

Кожные проявления, среди которых наиболее частое ливедо, может иметь место при различных ревматических заболеваниях. Более того, кожные некрозы, кожные язвы, изменение окраски кожи от бледности до покраснения требует исключения и системных васкулитов, а также вторичных васкулитов на фоне инфекций. Гангренозная пиодермия также часто является кожным проявлением системных ревматических заболеваний, но имеются сообщения случаев.

Патология клапанов сердца требует исключения инфекционного эндокардита, хронической ревматической лихорадки. В таблице 5 и 6 приведены признаки, встречающиеся при этих патологиях. Как видно, имеется ряд схожих признаков. Ревматическая лихорадка (РЛ) и АФС — два заболевания со сходной клинической картиной. Пусковым фактором в обеих патологиях является инфекция. При РЛ доказан инфекционный агент — b-гемолитический стрептококк группы Streptococcus pyogenes . Молекулярная мимикрия между микробом и молекулами ткани сердца объясняет этиологию заболевания РЛ, подобные механизмы имеют место и при АФС. Сроки развития заболевания после инфекции при РЛ и АФС разные. РЛ индуцируется в первые три недели после инфекции, имеется четкая связь с перенесенной стрептококковой инфекцией, тогда как при АФС большинство случаев развивается по механизму «удар и пробег», т.е. развитие заболевание отсрочено во времени. Характер поражения клапанов сердца также различен. При АФС стенозы клапанов развиваются редко и, в отличие от ревматического стеноза, у этих больных, по нашим данным, не отмечалось спаяния комиссур, сужение отверстия обусловливалось большими тромбоэндокардиальными наложениями и деформацией створок.

Таблица 5. Дифференциальный диагноз поражения клапанов сердца при антифосфолипидном синдроме, ревматической лихорадке и инфекционном эндокардите

Признаки	АФС	Ревматическая лихорадка	Инфекционный эндокардит
Лихорадка	+/-	+/-	+
Лейкоцитоз	-	-	+
СРБ	-	-	+
Посев крови	-	-	+
аФЛ	+	-	-
Эхо-КГ	Диффузное утолщение или локальное средней части створки или основания ее	Ограниченное утолщение клапана с вовлечением верхней части, утолщение хорды и слияние, кальцификация клапана	Ограниченные наложения на предсердной поверхности или аортальной, или предсердно-желудочковой с разрывом клапана

Таблица 6. Схожие проявления антифосфолипидного синдромаи острой ревматической лихорадкой (ОРЛ) (Blank M. и соавт., 2005)

Признаки	ОРЛ	АФС
Деформация клапанов сердца	+	+
Гистология	Ашоф-Талаевские гранулемы	Фиброз (коллаген IV)
Лечение	Протезирование клапана	Протезирование клапана
Поражение ЦНС (хорея)	+	+
Инфекция	+ Streptococcus pyogenes	+ Streptococcus pyogenes и др.
Молекулярная мимикрия	+	+
Инфильтрация тканей лимфоцитами	+, включая Т, реагирующие с М-протеином клетки	+, включая Т, реагирующие с b2 ГП1
HLA	DR7+, DR53, DRB1*04, DQA1*03	DRB4*0103(DR53), DM*0102
Депозиты комплемента	+	+
Экспрессия молекул адгезии	VCAM-I	a1-интегрин
Антитела	M-протеину и миозину, GlcNA, ламинину, b2 ГП1	b2 ГП1 к кардиолипину и протромбину, аннексину-V, М-протеину

Акушерская патология АФС также требует лабораторного подтверждения и исключения других причин потери беременности. Это и генетические тромбофилии, и воспалительная патология половых органов. АФЛ могут выявляться при инфекционных заболеваниях в низких или средних позитивных уровнях, а для исключения связи с инфекцией необходимы повторные исследования аФЛ через 12 недель.

В заключение следует подчеркнуть, что АФС — это антителоиндуцированный тромбоз, основой диагноза которого наряду с клиническими проявлениями является обязательное наличие серологических маркеров. Акушерскую патологию при АФС следует рассматривать как тромботическое осложнение. Однократное исследование аФЛ не позволяет верифицировать или исключить АФС.

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

1. Ведение пациентов с артериальными и/или венозными тромбозами и аФЛ, не набирающих критерий для достоверного АФС (серологические маркёры в низких уровнях), не отличается от ведения аФЛ негативных больных с подобными тромботическими исходами (уровень доказательства 1С)
Комментарии. Данные системного обзора свидетельствуют, что пациенты с венозным тромбоэмболизмом и аФЛ, даже если они не набирают лабораторные критерии для диагноза АФС, лечение антикоагулянтами не отличается от ведения больных с тромбозами, не связанными с аФЛ . Обычно вначале назначаются гепарины: нефракционированный (обычный), или низко-молекулярные, или пентасахариды, с последующим переводом на приём антагонистов витамина К (АВК) (варфарин).

2. Рекомендовано больным с определённым АФС и первым венозным тромбозом назначение антагонистов витамина К (АВК) с целевым значением международного нормализованного отношения (МНО) в пределах 2,0-3,0 (уровень доказательства 1В)
Комментарии. В двух клинических исследованиях было показано, что высоко-интенсивный уровень (МНО>3,0) гипокоагуляции не превосходит стандартный уровень (МНО 2,0-3,0) в профилактике рецидива тромбоза и ассоциировался с более частыми геморрагическими осложнениями. В одной из работ по сравнению двух режимов высоко-интенсивного и стандартного, было показано что высокая интенсивность гипокоагуляции ассоциировалась с высокой частотой кровотечений, но и парадоксально с более частыми тромбоэмболическими осложнениями, что видимо, связано с частой флюктуацией МНО.

3. Пациенты с определённым АФС и артериальными тромбозами должны получать варфарин с целевым значением МНО > 3,0 или комбинировать с низкими дозами аспирина (МНО 2,0-3,0). (Уровень доказательства не градуирован в связи с отсутствием согласия .) Некоторые члены комиссии полагают, что только антиагреганты (аспирин или клопидогрель) или АВК с целевым МНО 2,0-3,0 будут одинаково обоснованы в этих ситуациях)
Комментарии. В ретроспективном исследовании было отмечено, что ни аспирин в низких дозах, ни антагонисты витамина К с достижением стандартной (средне-интенсивной степени) гипокоагуляции не были эффективны для вторичной тромбопрофилактики у больных с аФЛ и артериальными тромбозами. Другое проспективное двухгодичное исследование не отметило различий в ответе ни на аспирин, ни на антикоагулянты у больных с инсультами аФЛ позитивных и негативных. Однако это исследование не может быть экстраполировано на популяцию больных с инсультами и достоверным АФС, уровни аФЛ были исследованы вначале включения в исследование, что могло привести к включению пациентов с транзиторно позитивными аФЛ. Различия в интенсивности гипокоагуляции обсуждаются последние 10 лет. В системном обзоре было сделано заключение: для достоверного АФС высокий риск рецидива отмечался при стандартной гипокоагуляции, рецидив тромбоза был реже при МНО > 3,0. Сверх того, смерть из-за кровотечений была намного реже, чем смерть из-за тромбоза .

4. Оценка риска кровотечения у больного должна быть выполнена до назначения высокой степени гипокоагуляции или комбинирования антикоагулянтов и антиагрегантов

5. Пациенты без СКВ с одним эпизодом инсульта, не связанного с кардиоэмболическим механизмом, с профилем аФЛ низкого риска тромбоза и наличием обратимых провоцирующих факторов могут отдельно считаться кандидатами для назначения антитромбоцитарных препаратов

6. Больные с достоверным АФС и тромбозами должны длительно (пожизненно) получать антитромботическую терапию (уровень доказательства 1С)

7. Больным с одним случаем венозного тромбоза с профилем аФЛ низкого риска и известными преходящими преципитирующими факторами антикоагулянтная терапия может быть лимитирована в пределах 3-6 месяцев (Уровень доказательства не градуирован)

8. Пациентам с аФЛ, но без СКВ и без предшествующих тромбозов при профиле аФЛ высокого риска рекомендована долгосрочный приём низких доз аспирина, особенно при наличии других факторов риска тромбоза (уровень доказательства 2С)
Комментарии. Первичная профилактика тромбоза должна проводиться у больных СКВ с аФЛ или с классическими кардиоваскулярными факторами риска, хотя эффективность аспирина в этих случаях оспаривается, преимущественно у больных без СКВ

9. Больным СКВ с положительным ВА или стойко позитивными аКЛ в средних или высоких уровнях рекомендуется первичная тромбопрофилактика гидроксихлорохином (ГХ) (уровень доказательства 1В, некоторыми членами специальной комиссиb поддержан уровень доказательности 2В для использования ГХ ) и низкие дозы аспирина (уровень доказательства 2В)
Комментарии. ГХ кроме противовоспалительного действия, обладает антитромботическим эффектом ингибируя агрегацию тромбоцитов и высвобождение арахидоновой кислоты из активированных тромбоцитов .

11. У всех больных с профилем аФЛ высокого риска следует контролировать кардиоваскулярные факторы независимо от наличия предшествующих тромбозов, сопутствующей СКВ, или дополнительных АФС проявлений (уровень доказательства не градуирован)
Комментарии. Больные АФС часто имеют другие дополнительные кардиоваскулярные факторы риска такие как: гипертензия, курение, гиперхолестеринемия, приём оральных контрацептивов .В исследовании случай-контроль риск инсульта удваивался у курящих женщин с ВА, по сравнению с некурящими; использование контрацептивов увеличивало риск развития инсультов в 7 раз. В этом исследовании все женщины с инфарктом миокарда были курящими во время его развития.

Акушерская патология одна из крупных аспектов АФС и является критериальным признаком диагностических критерий АФС . Акушерская патология АФС включает материнские тромбозы, рецидивирующие спонтанные аборты до 10 недель гестации, поздние нежелательные исходы беременности (например: внутриутробная гибель плода, преэклампсия, плацентарная недостаточность, задеожка внутриутробного развития плода, преждевременные роды). Даже при проведении оптимальной терапии согласно существующим рекомендациям неблагоприятные исходы у женщин с АФС до сих пор варьируют в пределах 20-30% случаев .

1. Тромбопрофилактика у бессимптомных аФЛ-позитивных женщин при ведении беременности и послеродовом периоде следует проводить согласно риск-стратифицированного подхода. (уровень доказательства не градуирован)

2. Гидроксихлорохин рекомендуется для первичной тромбопрофилактики у беременных бессимптомных аФЛ-позитивных женщин, особенно на фоне заболеваний соединительной ткани (уровень доказательства не градуирован) (уровень доказательства не градуирован) .

3. При возникновении ситуаций высокого риска тромбоза (периоперативный период, длительная иммобилизация) рекомендуются профилактические дозы гепарина для бессимптомных аФЛ-позитивных женщин
Комментарии. Необходимость тромбопрофилактики у женщин с аФЛ при отсутствии тромботических осложнений в анамнезе остаётся спорной среди экспертов. Прекращение курения и снижение индекса массы тела при его высоком уровне является одним из важных условий профилактики тромбоза у этих женщин . Мнение экспертов было единогласным о высоком риске тромбоза в этой группе при приёме оральных контрацептивов. Некоторыми экспертами предложено сочетание их приёма с антикоагулянтами, но протромботический риск может перевешивать положительные моменты контрациптивов. Учитывая риск нежелательных явлений антикоагулянтов, большинство экспертов не согласны с продолжением приёма варфарина в послеродовом периоде у аФЛ-позитивных, но без клинических проявлений больных. В отношении приёма низких доз аспирина также мнение экспертов противоречиво. Это основано на заключениях двух рандомизированных исследований, где одно отметило успешное завершение беременности в этой группе женщин на фоне низких доз аспирина , второе - отметило неэффективность его в тромбопрофилактике . Однако большинство работ подтверждают при аФЛ профиле высокого риска тромбоза профилактические дозы гепарина показаны.

4. Гепарины (нефракционированный или низко молекулярные) с или без низких доз аспирина рекомендуется для ведения беременных женщин с АФС (уровень доказательства 1с).
Одобрено рекомендацией EULAR при ведении беременных женщин с СКВ и АФС . Эффективность гепарина у женщин с АФС является доказанной и этому уделено большое внимание в литературе, на самом деле, в настоящее время отмечается его назначение беременным женщинам, у которых причина потери предыдущей неизвестна . Кохрановский системный обзор и мета-анализ позволили сделать заключение, что применение нефракционного гепарина и аспирина снижало частоту потерь беременности до 54% у женщин с аФЛ и предыдущей акушерской патологией . Информации о преимуществе низко молекулярных гепаринов над нефракционном гепарином в сочетании с аспирином недостаточно. В двух малых исследованиях была показана схожесть обоих гепаринов у беременных с аФЛ .

5. Вторичная профилактика тромбоза у женщин с АФС в послеродовом периоде пожизненная, с назначением антагонистов витамина К и поддержанием уровня гипокоагуляции от 2,0 до 3,0 - при венозных тромбозах и выше 3,0 - при артериальных. (уровень доказательства 1В)

6. Катастрофическая микроангиопатия во время беременности или в послеродовом периоде обычно включает эффективную антикоагулянтную терапию и в/в введение глюкокртикоидов (ГК) ± плазмаферез с последующим введением одногруппной свежезамороженной плазмы и в/в введение человеческого иммуноглобулина в зависимости от клинической ситуации.

В послеродовом периоде при резистентных формах имеются единичные сообщения об эффективности генно-инжинерной терапии (ритуксимаб, ингибиторы комплементаб анти-ФНО ингибиторы) .

Клинические рекомендации при катастрофическом антифосфолипидном синдроме (КАФС).
КАФС характеризуется вовлечением в патологический процесс многих органов за короткий период времени. Гистологическая картина проявляется наличием окклюзии мелких сосудов и лабораторными маркёрами в крови являются антифосфолипидные антитела (аФЛ) . С точки зрения патофизиологии, КАФС - тромботическая микроангиопатия, характеризующаяся диффузной тромботической микроваскулопатией . И хотя, частота КАФС составляет 1% из всех случаев АФС, они обычно представляют собой жизненно-угрожающие состояния в 30-50% случаев со смертельным исходом .

Предварительные классификационные диагностические критерии КАФС с диагностическим алгоритмом были разработаны в 2003г . Для улучшения алгоритма и более точной диагностики КАФС был разработан пошаговый подход алгоритма КАФС . В этот алгоритм был включен предшествующий анамнез наличия АФС или постоянная позитивность по аФЛ, число вовлечённых органов, время исхода, наличие микротромбозов по данным биопсии и другие данные, позволявшие объяснить причину множественных тромбозов.

Информация, основанная на доказательной базе, приводится в четырёх ретроспективных исследованиях, анализировавших КАФС регистр . Наиболее важные заключения по терапии КАФС сводятся к следующим выводам:
1. Высокий уровень выздоровления достигается при комбинации антикоагулянтов (АК) с ГК плюс плазмаобмен (плазмаферез (ПФ) (77,8% против 55,4% при отсутствии подобной комбинации р=0,083), следующей за антикоагулянтной терапией плюс ГК, плюс ПФ и/или в/в иммуноглобулин (69% против 54,4% при отсутствии подобной комбинации р=0,089).
2. Изолированнное использование ГК было связано с низким уровнем выздоровления (18,2% против 58,1% эпизодов не леченных ГК).
3. Использование циклофосфамида (ЦФ) улучшало выживаемость больных КАФС на фоне СКВ .
4. Уровень смертности уменьшился с 53% у больных с КАФС до 2000 года до 33,3% у тех, кто перенёс КАФС с 2001 до февраля 2005г (р=0,005 , отношение шанса (ОШ) 2,25; 95% конфиденциальный интервал (КИ) 1,27-3,99) . Главным объяснением подобного снижения уровня смертности было комбинированное применение АК+ГК+ПФ и/или в/в иммуноглобулин.

Исходя из вышеперечисленных выводов, в терапевтическую стратегию КАФС рекомендуется включение идентификации и лечения любых сопутствующих факторов риска тромбоза (в первую очередь инфекций) и в терапии КАФС рекомендована комбинация АК с ГК плюс ПФ и/или в/в человеческий иммуноглобулин. При развитии КАФС на фоне СКВ в/в введение ЦФ может быть рекомендовано при отсутствии противопоказаний и, особенно, при наличии других клинических проявлений СКВ.

Данные Международного регистра КАФС не дал ответы на спорные и неизвестные стороны этого варианта АФС. Первый и возможно наиболее важным неизвестным моментом является почему незначительное число больных с аФЛ развивают полиорганную недостаточность, называемого КАФС. Кроме того, распределение по возрасту, полу, связи с СКВ, профилю аФЛ у больных классическим АФС и КАФС схож . С патофизиологической точки зрения КАФС является тромботическим микроангиопатическим состоянием, характеризующийся диффузной тромботической микроваскулопатией. Подобные патологические находки могут быть представлены и в других состояниях таких как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), гемолитико-уремический синдром (ГУС), злокачественной гипертензии, HELLP -синдроме, послеродовой почечной недостаточности и преэкласмпсии. Тромботическая микроангиопатия, сопровождающаяся наличием аФЛ в крови, описывается во всех выше перечисленных состояниях, приводя к концепции «микроангиопатического антифосфолипид-ассоциированного синдрома» и приводя к диагностическим поискам. Однако источник и патогенетический потенциал аФЛ в этих состояниях остаётся неизвестным; предполагается, что аФЛ могут вызывать пертурбацию и повреждение эндотелиальных клеток, что прводит к катастрофически исходом . Ещё одним важным моментом должно быть идентификация АФС пациентов с высоким риском развития КАФС. Выявление и лечение преципитирующих факторов для предотвращения развития катастрофических эпизодов у больных с аФЛ является существенным . Прекращение приёма антикоагулянтов или низкое медународное нормализованное отношение (МНО) было одним из подобных факторов у 8% больных с катастрофическими эпизодами , тем не менее доктора лечащие пациентов с АФС должны быть особенно внимательны в клинических ситуациях, когда приём антикоагулянтов следует прекратить, например при хирургических вмешательствах . Дискуссия по этому вопросу продолжается из-за отсутствия рандомизированных контролируемых исследований. Вопросы касаются наиболее приемлемого гепарина (фракционированного или низкомолекулярного гепарина) оптимальное значение МНО после КАФС, начальные дозы ГК и темп их снижения, эффективный протокол проведения ПФ, типы растворов при плазмаобмене, а также дозы и длительность в/в человеческого иммуноглобулина являются объектами будущих исследований .

Экспертной комиссией в рамках Международного Конгресса по аФЛ рекомендовано при КАФС:
· Использование нефракционированного или низкомолекулярного гепарина в лечебных дозах как можно быстрее. После острой фазы больные КАФС должны продолжить антикоагулянтную терапию пожизненно для профилактики рецидива тромбоза. При использовании АВК уровень гипокоагуляции остаётся спорным: средне-интенсивный уровень (МНО от 2,0до 3,0) или высоко-интенсивный (выше 3,0). Большинство экспертов склонны к рекомендации высокой степени гипокоагуляции.

· Раннее подключение к терапии ГК, но начальная доза вариабельна.

Для цитирования: Насонов Е.Л. Профилактика и лечение антифосфолипидного синдрома: современные рекомендации и перспективы // РМЖ. 2004. №6. С. 377

ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

А нтифосфолипидный синдром (АФС) - клинико-лабораторный симптомокомплекс, характеризующийся венозными и артериальными тромбозами, патологией беременности и некоторыми другими реже встречающимися клиническими проявлениями и лабораторными нарушениями, патогенетически связанными с синтезом антифосфолипидных антител (аФЛ) .

Профилактика и лечение АФС - сложная и недостаточно разработанная проблема . Это объясняется неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе АФС, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать риск рецидивов тромбоза. В настоящее время не существует общепринятых международных стандартов тактики ведения пациентов с различными формами АФС, а предлагаемые рекомендации основаны главным образом на результатах «открытых» испытаний или ретроспективного анализа исходов заболевания . Недостаточно изучены подходы к профилактике и лечению атеросклеротического поражения сосудов, нередко развивающегося у пациентов с АФС . Поскольку «специфические» методы лечения иммунопатологических нарушений, лежащих в основе АФС, не разработаны, ведение пациентов с АФС (как и с другими тромбофилиями) основано на применении антикоагулянтных (антагонисты витамина К, гепарин) и антиагрегантных препаратов - ацетилсалициловая кислота (АСК). Характерная особенность АФС - высокий риск повторных тромбозов . Поэтому большинство пациентов вынуждены принимать антиагрегантные и/или антикоагулянтные препараты в течение длительного времени, а иногда и пожизненно.

Полагают, что риск развития (и рецидивирования) тромбозов при АФС можно снизить путем исключения потенциально контролируемых «факторов риска», но истинная эффективность этих рекомендаций не известна. Факторы риска, которые необходимо учитывать при разработке тактики ведения пациентов, представлены в таблице 1.

Профилактика тромбозов

Ацетилсалициловая кислота

Учитывая определенную связь между увеличением титров аФЛ и риском развития тромбозов в общей популяции, полагают, что стойкое увеличение уровня аФЛ (даже в отсутствие клинических признаков АФС) является основанием для профилактического назначения низких доз АСК . Недавно были опубликованы данные двух ретроспективных исследований, посвященных оценке эффективности АСК . В одном исследовании изучалось 65 женщин с акушерской патологией, связанной с АФС. В течение 8 лет наблюдения тромботические нарушения развились только у 3 (10%) из 31 женщин, получавших АСК, и у 20 (59%) из 34 женщин, не получавших АСК . В другом исследовании, включавшем 77 пациентов с АФС или без тромбозов, но с положительными результатами определения аФЛ, было показано, что прием АСК четко ассоциируется с более низкой частотой развития тромбозов .

Учитывая определенную связь между увеличением титров аФЛ и риском развития тромбозов в общей популяции, полагают, что стойкое увеличение уровня аФЛ (даже в отсутствие клинических признаков АФС) является основанием для профилактического назначения низких доз АСК . Недавно были опубликованы данные двух ретроспективных исследований, посвященных оценке эффективности АСК . В одном исследовании изучалось 65 женщин с акушерской патологией, связанной с АФС. В течение 8 лет наблюдения тромботические нарушения развились только у 3 (10%) из 31 женщин, получавших АСК, и у 20 (59%) из 34 женщин, не получавших АСК . В другом исследовании, включавшем 77 пациентов с АФС или без тромбозов, но с положительными результатами определения аФЛ, было показано, что прием АСК четко ассоциируется с более низкой частотой развития тромбозов .

Гидроксихлорохин

Существенный профилактический эффект, по крайней мере, при вторичном АФС, связанный с системной красной волчанкой (СКВ), могут оказать аминохинолиновые (антималярийные) препараты (гидроксихлорохин) . Наряду с противовоспалительным гидроксихлорохин обладает определенными антитромботическим (подавляют аггрегацию и адгезию тромбоцитов, уменьшают размер тромба) и гиполипидемическим эффектами. Применение гидроксихлорохина, несомненно, показано всем аФЛ-позитивным пациентам с СКВ .

Варфарин

Лечение антагонистами витамина К (варфарин) безусловно, более эффективный, но менее безопасный (по сравнению с АСК) метод профилактики венозных и артериальных тромбозов при АФС . Напомним, что применение антагонистов витамина К-антикоагулянтов требует тщательного клинического (геморрагические осложнения) и лабораторного (определение протромбинового времени) контроля. Для стандартизации результатов этого теста следует оценивать параметр «международное нормализованное отношение» (МНО), который учитывает влияние используемого в тесте тромбопластина на величину протромбинового времени.

Схема лечения варфарином при АФС такая же, как и при других тромбофилиях, и заключается в назначении «насыщающей» дозы (5 мг/день) в течение первых 2-х дней, а затем в подборе оптимальной дозы препарата, ориентируясь на «целевое» МНО. Следует помнить, что у лиц пожилого возраста для достижения того же уровня антикоагуляции следует использовать более низкие дозы варфарина, чем у молодых .

Особое значение имеет вопрос об интенсивности и длительности антикоагуляции. Известно, что увеличение МНО с 2-3 до 3,1-4,0 ассоциируется с возрастанием частоты тяжелых геморррагических осложнений (интракраниальные геморрагии или геморрагии, приводящие к летальному исходу, требующие переливания крови или госпитализации) . Напомним, что к факторам риска геморрагических осложнений на фоне лечения варфарином относятся:

• пожилой возраст (увеличение на 32% частоты любых кровотечений и увеличение частоты «больших» кровотечений на 46% каждые 10 лет после 40 лет)
• неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД >180 мм Hg, диастолическое АД > 100 мм Hg)
• язвенная болезнь желудка
• прием алкоголя
• прием НПВП (включая низкие дозы АСК) и парацетамола
• наличие инсульта в анамнезе
• прием нескольких лекарственных препаратов
• прием азатиоприна
• прием высоких доз метилпреднизолона
• полиморфизм цитохрома Р450СY2C2, отвечающего за метаболизм гепарина
• диффузное снижение плотности белого вещества головного мозга (выявляемой при МРТ или КТ).

В общей популяции пациентов с венозными тромбозами отмена варфарина ассоциируется с одинаковой (5-10%) частотой рецидивирования тромбозов независимо от длительности предшествующего лечения варфарином (6, 12 и 24 мес.) . Однако, как уже отмечалось, для АФС характерен высокий риск рецидивирования тромбозов. Поэтому пациентам с АФС и венозными тромбозами лечение варфарином должно проводиться более длительно (>12 мес), чем пациентам без АФС (3-6 мес).

Одна группа авторов при риске рецидивирования тромбозов (включая ишемический инсульт) у пациентов АФС рекомендует интенсивную антикоагуляцию варфарином, позволяющую поддерживать МНО на уровне >3,1 . В то же время другие авторы указывают на эффективность (особенно при венозных тромбозах) среднего уровня антикоагуляции, позволяющего поддерживать МНО на уровне 2,0-3,0 . M.A. Cronwther и соавт. провели рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, в котором сравнивалась эффективность и безопасность умеренной интенсивной (МНО 2-3) и высокоинтенсивной (МНО 3.1-4) антикоагуляции варфарином при АФС. В исследование было включено 114 пациентов с высоким/умеренным уровнем аФЛ и по крайней мере одним эпизодом тромбоза (венозного и артериального) в анамнезе; длительность лечения составила 2,7 года. За период наблюдения рецидивы тромбозов имели место у 6 из 56 (10,7%) пациентов, получавших высокоинтенсивную терапию, и у 2 из 58 (3,4%) получавших умеренно интенсивную терапию варфарином. Интересно, что частота тяжелых кровотечений в сравниваемых группах была примерно одинаковой (у 3 пациентов, которым проводили интенсивную антикоагуляцию, и у 4 - умеренную).

Таким образом, в настоящее время наиболее аргументировано использование варфарина в средних дозах (МНО 2,0-3,0) у пациентов с первым эпизодом венозного тромбоза в отсутствие других факторов риска рецидивирования тромбоэмболических осложнений, в то время как у пациентов с рецидивами тромбозов в анамнезе, вероятно, более оправдана интенсивная антикоагуляция (МНО >3,0).

Специального обсуждения заслуживает вопрос о применении варфарина у пациентов с АФС и ишемическим инсультом . Это связано с тем, что по данным многочисленных контролируемых исследований варфарин не имеет преимуществ перед АСК в отношении профилактики рецидивов инсульта в общей популяции пациентов с мозговыми инсультами и часто вызывает тяжелые интракраниальные кровотечения . Однако, по мнению многих авторов, при АФС риск повторных мозговых тромбозов выше, чем риск кровотечений . При этом риск кровотечений на фоне интенсивной антикоагуляции при АФС может быть в определенной степени компенсирован тем, что пациенты с этим синдромом, как правило, молодого возраста . По данным G. Ruiz-Irastorza и соавт. , у пациентов с АФС на фоне лечения варфарином частота «больших» кровотечений составила 6 случаев на 100 пациентов-год, ни в одном случае не было фатальных кровотечений, а интракраниальные геморрагии имели место только у 1 пациента. При этом рецидивы тромбозов развивались главным образом у пациентов, у которых наблюдалась недостаточная антикоагуляция (МНО< 3,0). Таким образом, вопрос об оптимальном уровне антикоагуляции у пациентов с АФС и с ишемическими инсультами остается открытым и должен решаться индивидуально как с учетом тяжести и факторов риска рецидивов тромбоза, так и риска кровотечений .

Следует подчеркнуть, что у многих пациентов с АФС наблюдаются спонтанные колебания МНО, затрудняющие подбор эффективной и безопасной дозы варфарина . При этом колебания МНО связаны с приемом лекарственных препаратов, влияющих на метаболизм варфарина, многие из которых широко используются в ревматологии (например, цитостатики, ГК, аллопуринол, НПВП, цефалоспорины и др.). Кроме того, колебания МНО могут быть связаны с различными свойствами тромбопластина, использующегося для определения протромбинового времени. Дозу непрямых антикоагулянтов сложно подбирать при наличии в крови ВА, присутствие которого иногда приводит к «ложно-положительным» результатам - к увеличению протромбинового времени и МНО in vitro , при отсутствии эффективной антикоагуляции in vivo . У пациентов с АФС нередко наблюдается резистентность к варфарину, которая имеет генетическую природу (мутация V и II факторов свертывания крови).

Т.М. Решетняк и соавт. изучалась эффективность варфарина у 20 больных (5 - мужчин и 15 - женщин) с АФС, среди которых у 8 был первичный АФС и 12 - АФС с СКВ. 18 пациентов получали варфарин в течение года, а двое - в течение 4 лет. Больные с артериальными тромбозами в анамнезе получали пентоксифиллин или низкие дозы АСК (50-100 мг/сутки).

Больные с АФС были разделены на три группы. В первую группу вошли 8 пациентов с целевым МНОЈ2,0, во вторую - 7 - с МНОЈ3,0 и в третью - 7 больных с МНОЈ2,0, получавших АСК (100 мг/сут) и пентоксифиллин (600 до 1200 мг/сут.). Рецидив венозного тромбоза имел место у двух больных с МНО<2,0. В других группах рецидивов не отмечено. Однако у 2-х пациентов 2 и 3 групп имели место «большие» кровотечения. Частота «малых» геморрагий в сравниваемых группах не различалась.

При недостаточной эффективности монотерапии варфарином возможно проведение комбинированной терапии непрямыми антикоагулянтами и низкими дозами АСК (и/или дипиридомола), которая наиболее оправдана у лиц молодого возраста без факторов риска кровотечений (вторичный АФС, тромбоцитопения, нарушения функции тромбоцитов, связанные с присутствием ВА, дефекты протромбина) .

В случае избыточной антикоагуляции (МНО>4,0) в отсутствие кровотечений рекомендуется временно отменить варфарин до того момента, когда значение МНО вернется к желаемому уровню . Более быстро нормализации МНО можно достигнуть путем введения небольших доз витамина К: 1 мг перорально (позволяет снизить риск по крайней мере «малых» кровотечений) или 0,5 мг внутривенно. Следует избегать назначения высоких доз витамина К, так как это может привести к длительной (в течение нескольких дней) резистентности к антагонистам витамина К. Подкожные инъекции витамина К не рекомендуются из-за выраженной вариабильности абсорбции. В случае гиперкоагуляции, сопровождающейся «большими» кровотечениями, введения только витамина К недостаточно, так как полный эффект развивается только через 12-24 часа после введения. В этом случае рекомендуется введение свежезамороженной плазмы или, что более предпочтительно, концентрата протромбинового комплекса.

Острые тромбозы

Центральное место в лечении острых тромботических осложнений при АФС занимают прямые антикогулянты - гепарин и особенно препараты низкомолекулярного гепарина . Тактика применения прямых антикоагулянтов у пациентов с АФС не отличается от общепринятой:

Центральное место в лечении острых тромботических осложнений при АФС занимают прямые антикогулянты - гепарин и особенно препараты низкомолекулярного гепарина . Тактика применения прямых антикоагулянтов у пациентов с АФС не отличается от общепринятой:

1. Определить базальный уровень АЧТВ, протромбиновое время и общий анализ крови.

2. Подтвердить отсутствие противопоказаний для гепаринотерапии.

3. Ввести внутривенно 5000 МЕ гепарина.

4. Решить вопрос о тактике гепаринотерапии.

Начать непрерывную внутривенную инфузию нефракционированного гепарина - 18 МЕ/кг/час (в среднем 30000/24 часа мужчине 70 кг веса):

Определять АЧТВ каждые 6 часов в течение первых 24 часов, затем ежедневно;

Поддерживать АЧТВ на уровне 1.5-2.5;

Продолжать инфузии в течение 5-7 дней.

Подкожное введение гепарина: начать с дозы 17500 МЕ каждые 12 часов (или 250 МЕ/кг каждые 12 часов).

5. Каждый день определять уровень тромбоцитов из-за возможности развития тромбоцитопении.

6. Если больные до этого не получали варфарин, то его следует назначить в течение первых 24-48 часов от начала гепаринотерапии.

7. Продолжить лечение гепарином по крайней мере в течение 4-5 дней после назначения варфарина. У пациентов с массивным илеофеморальным тромбозом или легочной тромбоэмболией лечение гепарином проводится в течение не менее 10 дней.

8. Прекратить введение гепарина при достижении МНО > 2 в течение 48 часов.

У пациентов с факторами риска рецидивирования тромбозов в течение длительного времени должна проводиться интенсивная профилактика с использованием низкомолекулярного гепарина.

Катастрофический антифосфолипидный синдром

Прогноз катастрофического АФС во многом зависит от того, насколько рано поставлен диагноз и начата «агрессивная» терапия. Для лечения «катастрофического» АФС используется весь арсенал методов интенсивной и противовоспалительной терапии, применяемый для лечения критических состояний при ревматических болезнях (рис. 1) .

Рис. 1. Алгоритм лечения <катастрофического> АФС

Эффективность терапии в определенной степени зависит от возможности устранить факторы, провоцирующие его развитие (например, подавление инфекции и/или активности основного заболевания). При подозрении на наличие инфекции следует незамедлительно назначать антибактериальную терапию, а при развитии гангрены конечностей проводить ампутацию. Важное значение имеет «неспецифическая» интенсивная терапия, например, гемодиализ у пациентов с быстро развивающейся почечной недостаточностью, вентиляция легких, введение инотропных препаратов и др.

Проведение интенсивной терапии глюкокортикоидами направлено не на лечение самих «тромботических» нарушений, а определяется необходимостью курирования синдрома «системного воспалительного ответа». Напомним, что синдром системного воспалительного ответа характеризуется диффузным воспалением сосудистого эндотелия, связанным с гиперпродукцией ФНО-a и ИЛ-1. Целый ряд клинических проявлений АФС, связанных как с тромбозом мелких сосудов, так и распространенным некрозом (например, дыхательный дистресс-синдром у взрослых и др.), являются показаниями для назначения высоких доз глюкокортикоидов. Обычно рекомендуется проведение пульс-терапии по стандартной схеме (1000 мг метилпреднизолона в день в течение 3-5 дней) с последующим назначением высоких доз глюкокортикоидов (1-2 мг/кг/день) перорально. Следует еще раз подчеркнуть, что сами по себе глюкокортикоиды не влияют на риск развития повторных тромбозов.

Внутривенный иммуноглобулин вводится в дозе 0,4 г/кг в течение 4-5 дней и особенно эффективен при наличии тромбоцитопении. Следует, однако, помнить, что внутривенный иммуноглобулин может вызывать нарушение функции почек, особенно у лиц пожилого возраста, получавших нефротоксические препараты.

«Катастрофический» АФС является единственным абсолютным показанием для проведения сеансов плазмафереза (рекомендуется удаление 2-3 литров плазмы в течение 3-5 дней) у пациентов АФС, которые следует сочетать с максимально интенсивной антикоагулянтной терапией, использованием для замещения свежезамороженной плазмы, а при наличии показаний - с проведением пульс-терапии ГК и циклофосфамидом. Плазмаферез - метод выбора при тромботической тромбоцитопенической пурпуре и тромботической микроангиопатической гемолитической анемии, нередко осложняющей КАФС.

Циклофосфамид (0,5-1,0 г в сутки) в определенной степени показан при развитии катастрофического АФС на фоне обострения СКВ и для предотвращения синдрома «рикошета» после проведения сеансов плазмафереза.

Данные, касающиеся возможности применения антицитокинов (например, ингибитора ФНО-a ), отсутствуют. Теоретическим основанием для их применения являются данные о существенном повышении уровня ФНО-a при АФС, в том числе катастрофическом АФС. Вероятно, введение инфликсимаба может быть потенциально показано пациентом с синдромом системного воспалительного ответа на фоне АФС.

Патология беременности

Стандартом профилактики рецидивирующих потерь плода (а также венозных и артериальных тромбозов в послеродовом периоде) при АФС является применение низких доз АСК (81 мг/сут) в сочетании с нефракционированным гепарином или низкомолекулярным гепарином в течение всего периода беременности и по крайней мере в течение 6 мес. после родов (табл. 3).

Основными недостатками гепарина являются различная биодоступность при подкожном введении и его неспецифическое связывание с белками плазмы (АТ III и факторы коагуляции), тромбоцитарными белками (например, тромбоцитарный фактор 4) и ЭК. При этом некоторые гепарин-связывающие белки относятся к белкам острой фазы воспаления, концентрация которых существенно увеличивается на фоне воспаления. Наконец, еще одно ограничение гепаринотерапии - снижение способности гепарина инактивировать тромбин, находящийся в комплексе с фибрином и фактор Xa, связанный с активированными тромбоцитами в образующемся тромбе. Поэтому гепарин не оказывает влияния на рост тромба, а после прекращения гепаринотерапии может наблюдаться «рикошетное» усиление коагуляции.

Препараты низкомолекулярного гепарина обладают преимуществами перед нефракционированным гепарином при лечении венозных тромбозов и акушерской патологии у пациентов АФС и почти полностью вытеснили последний (табл. 4).

Недавно было проведено рандомизированное исследование, в котором сравнивалась эффективность низкомолекулярного гепарина в сочетании с АСК и внутривенным иммуноглобулином . В исследование было включено 30 женщин с 3 и более спонтанными абортами в анамнезе. У женщин, получавших гепарин и АСК, число успешных родов (84%) было выше, чем у женщин, получавших внутривенный иммуноглобулин (57%).

При родоразрешении кесаревым сечением введение низкомолекулярных гепаринов отменяется за 2-3 дня и возобновляется в послеродовом периоде с последующим переходом на прием непрямых антикоагулянтов. Лечение АСК и гепарином позволяет снизить риск венозных и артериальных тромбозов, которые нередко развиваются у пациентов с АФС на фоне и после беременности .

Необходимо иметь в виду, что длительная терапия гепарином беременных женщин может приводить к развитию остеопороза, осложняющегося переломами костей скелета. Для уменьшения потери костной массы необходимо рекомендовать прием карбоната кальция (1500 мг) в сочетании с витамином D. Лечение низкомолекулярным гепарином реже приводит к остеопорозу, чем лечение нефракционированным гепарином. Одним из ограничений для применения низкомолекулярного гепарина является опасность развития эпидуральной гематомы при проведении регионарной анестезии. Поэтому, если предполагаются преждевременные роды, лечение низкомолекулярным гепарином следует прекратить не позже, чем на 36-й неделе беременности.

Использование непрямых антикоагулянтов при беременности в принципе противопоказано, так как приводит к варфариновой эмбриопатии, характеризующейся нарушением роста эпифизов и гипоплазией носовой перегородки, а также неврологическими нарушениями. Однако по данным недавно проведенного исследования назначение варфарина между 15 и 34 неделями беременности пациенткам с АФС (n=14) не ассоциировалось с тератогенным эффектом , а частота успешных родов (86%) была такая же, как и у женщин, принимавших низкие дозы АСК и низкомолекулярный гепарин (87%). Эти данные позволяют предположить, что в некоторых случаях у пациенток, нуждающихся в активной антикоагулянтной терапии (но не переносящих лечение гепарином) или имеющих тяжелые системные тромбозы (инсульт и др.), возможно назначение варфарина в сроки от 14 до 34 недели беременности. У пациенток, которым проводится искусственное зачатие или индукция овуляции, необходимо заменить варфарин на гепарин. Гепарин следует отменить за 12-24 часа до проведения операции, а через 6-8 часов возобновить терапию.

Лечение средними/высокими дозами глюкокортикоидов (ГК), популярное в 80-х годах, в настоящее время практически не применяется из-за побочных эффектов как у матери, так и у плода и отсутствия доказательств их эффективности. Более того, глюкокортикоидная терапия приводит к развитию тяжелых побочных эффектов, включая преждевременный разрыв мембраны, преждевременные роды, задержку роста плода, инфекции, преэклампсию, диабет, остеопению и остеонекроз. Однако перед родами отменять ГК у женщин, получавших их во время беременности, не следует, а во время родов им необходимо дополнительно вводить внутривенно ГК, для того чтобы избежать надпочечниковой недостаточности. Применение ГК оправдано при вторичном АФС (в сочетании с СКВ) и направлено на лечение основного заболевания. Лишь в некоторых случаях у пациенток, у которых невынашивание беременности не удается преодолеть на фоне стандартной терапии низкими дозами АСК и гепарином (а также внутривенным иммуноглобулином), возможно назначение преднизолона (20-40 мг/сут).

Применение внутривенного иммуноглобулина (0,4 г/кг в течение 5 дней каждый мес.) не имеет преимуществ перед стандартным лечением АСК и гепарином и показано только при неэффективности «стандартной» терапии АСК и гепарином . Имеется несколько предварительных сообщений об определенной эффективности плазмафереза, однако в настоящее время этот метод используется крайне редко.

Следует подчеркнуть, что выявление аФЛ не влияет на исходы беременности у женщин, которым проводилось искусственное оплодотворение.

При соблюдении представленных рекомендаций удается увеличить частоту успешных родов у женщин с двумя и более эпизодами потери плода в анамнезе до 70-80%. Следует, однако, подчеркнуть, что даже в случае успешных родов у пациенток с АФС отмечается увеличение частоты преэкслампсии, задержки роста плода, преждевременных родов и других форм акушерской патологии. Дети у женщин с АФС, как правило, рождаются здоровыми, без признаков нарушения физического и нейропсихического развития, тромбозов и др., по крайней мере, в течение 5 лет наблюдения.

Гематологические нарушения

Умеренная тромбоцитопения, нередко наблюдающаяся у пациентов с АФС, не требует специального лечения. При вторичном АФС в рамках СКВ, тромбоцитопения обычно хорошо контролируется ГК, аминохинолиновыми препаратами, а в резистентных случаях - низкими дозами АСК.

Тактика лечения резистентной тяжелой тромбоцитопении (<50000/ мм 3), создающей угрозу кровотечений, до конца не разработана. Этим пациентам, наряду с применением ГК в высоких дозах, целесообразно назначение внутривенного иммуноглобулина. Имеются данные об определенной эффективности препарата даназол (слабый андроген) или дапсон.

В случае неэффективности высоких доз ГК методом «выбора» является спленэктомия , причем у подавляющего большинства пациентов отмечена стойкая нормализация уровня тромбоцитов.

Периоперационное ведение пациентов с АФС

У пациентов с АФС имеет место существенное увеличение риска тромбозов (особенно после операций на сосудах и клапанах сердца) и нередко развитие катастрофического АФС. В целом пациенты АФС составляют группу очень высокого риска развития венозных тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде .

Развитие тромбозов в до- и послеоперационном периоде может быть связано со следующими факторами: <

>
• Отменой непрямых антикоагулянтов
• Спонтанным увеличением свертываемости, несмотря на лечение варфарином или гепарином
• Развитием катастрофического АФС.

Кроме того, у некоторых пациентов имеет место очень высокая угроза некотролируемых кровотечений, развитие которых может быть связано со следующими причинами: <

>
• Неадекватной антикоагулятной терапией
• Тромбоцитопенией
• Наличием дефицита факторов свертывания (например, синтезом высокоаффинных антител к протромбину).

Разработаны стандарты антикоагулянтной терапии для группы «высокого риска» , к которой относятся пациенты АФС (табл. 6). Следует, однако, подчеркнуть, что эти рекомендации специально не апробировались при АФС.

По мнению D. Erkan и соавт. , пациентам с АФС необходимо проводить более интенсивную антикоагулянтную терапию и свести к минимуму время, в течение которого антикоагулянтная терапия приостанавливается. У пациентов, которые в течение длительного времени применяли варфарин, препарат следует назначить сразу после операции при отсутствии хирургических противопоказаний. Лечение гепарином следует продолжить до стабилизации МНО на терапевтическом уровне.

В случае необходимости ургентных операций у пациентов с АФС, получающих варфарин, следует перелить свежезамороженную плазму (содержит все факторы свертывания, в том числе витамин К, дефицит которого развивается на фоне приема варфарина). Пациентам с тромбоцитопений (<50х10 9 /Л) или кровоточивостью следует назначать ГК и/или внутривенный иммуноглобулин. Переливание тромбоцитарной массы, как правило, не эффективно и может увеличивать риск развития тромбозов.

1. До операции

• Удлинение АЧТВ (или умеренно удлинение протромбинового времени) не является противопоказанием для хирургических операций
• При уровне тромбоцитов >10х10 9 /л специфической терапии не требуется
• Тромбоцитопения не снижает риск развития тромбозов

2 . Во время операции

• Минимизировать внутрисосудистые манипуляции
• Бинтовать конечности
• Помнить, что любое необъяснимое изменение состояния пациентов может быть связано с тромбозом

3 . Назначение антикоагулянтов

• Следует свести к минимуму промежуток времени без антикоагулянтной терапии
• Необходимо иметь в виду, что у пациентов с АФС могут развиться тромботические осложнения, несмотря на антикоагулянтную терапию
• Необходимо иметь в виду, что «стандартная» антикоагулянтная терапия может быть недостаточно эффективна при АФС
• Больные с АФС часто нуждаются в более агрессивной антикоагулянтной терапии
• Следует вести больных с АФС, имеющих акушерскую патологию, так, как если бы у них был сосудистый тромбоз

4 . Больные с трансплантированной почкой

• Следует проводить агрессивную антикоагулянтную терапию во время операции у всех пациентов с АФС (имеющих тромбоз в анамнезе)
• Тщательно взвесить необходимость антикоагулянтной терапии у «бессимптомных» пациентов с положительными результатами определения аФЛ.
• Назначение АСК позволяет снизить риск тромбозов, индуцированных циклоспорином А, по крайней мере у пациентов после пересадки почки.

Атеросклероз и артериальная гипертензия

Учитывая высокий риск атеросклеротического поражения сосудов при СКВ, и особенно при АФС, профилактика атеротромботических нарушений (как и при сахарном диабете) показана практически всем пациентам (табл. 7).

Для лечения сопутствующей артериальной гипертензии и сердечной недостаточности при АФС, вероятно, наиболее оправдано использование ингибиторов АПФ. Доказано, что терапия данными препаратами улучшает исход у пациентов с гипертонией, застойной сердечной недостаточностью и ИБС.

Перспективы фармакотерапии АФС

Очевидно, что высокий риск развития коронарной болезни сердца при АФС уже сам по себе является веским основанием для широкого применения статинов у пациентов с этими заболеваниями. Однако учитывая данные об иммунных механизмах патогенеза атеротромбоза при СКВ и АФС, применение статинов при этих патологических состояниях имеет очень важные дополнительные патогенетические и клинические обоснования . Известно также, что статины оказывают профилактические действие не только в отношении ИМ, но и других сосудистых осложнений - инсульта и даже тромбоза глубоких вен голени, которые являются наиболее характерными клиническими проявлениями АФС.

Хотя эффективность антикоагулянтов и ингибиторов аггрегации тромбоцитов при АФС не вызывает сомнения, практическое использование этих препаратов имеет свои ограничения из-за недостаточно высокой эффективности, токсичности (или того и другого). Для «стандартных» антикоагулянтов характерно узкое «терапевтическое окно» (трудность достигнуть адекватной антикоагуляции без риска развития кровотечений), а также выраженная вариабельность терапевтического ответа у отдельных пациентов, что диктует необходимость тщательного лабораторного мониторинга. Все это вместе взятое послужило мощным стимулом для разработки новых антитромботических агентов . К ним относятся как уже широко применяющиеся в клинической практике тиоперидиновые ингибиторы АФД рецепторов (тиклопедин и клопидогрел) и ингибиторы тромбоцитарных (GPIIb/IIIa) рецепторов , так и новые антикоагулянты - прямые ингибиторы тромбина, ингибиторы фактора X, ингибиторы тканевого фактора (ТФ), рекомбинантный активированный белок С и др. (табл. 8 и рис. 2).

Рис. 2. Механизмы действия новых антикоагулянтов

В последние годы благодаря расшифровке структуры антигенов, которые являются мишенями для аФЛ, созданы реальные предпосылки для разработки «патогенетической» терапии этого заболевания. Одно из таких принципиально новых направлений фармакотерапии АФС, как аутоиммунной тромбофилии, связано с возможностью индукции специфической В-клеточной толерантности к потенциальным аутоантигенам, индуцирующим синтез «патогенных» аФЛ. Таким «патогенным» типом аутоантител при АФС могут быть антитела к b 2 -гликопротеину (ГП)-I.

Свойствами b 2 -ГП-I «толерагена» обладает препарат LJP 1082 . Он представляет собой рекомбинантную тетравалентную молекулу, состоящую из 4-х копий домена 1 b 2 -ГП-I человека (соединены полиэтиленгликольными мостиками), в котором присутствует, как полагают, основной В-клеточный «аутоэпитоп» этого антигена . Полагают, что LJP 1082 обладает способностью связываться с b 2 -ГПI-специфическими В-лимфоцитами и в отсутствие Т-клеточного сигнала индуцировать анергию или апоптоз В-клеток, синтезирующих антитела к b 2 -ГПI. Недавно было проведено несколько клинических испытаний (в рамках I/II фаз) , в которых продемонстрирована высокая безопасность и переносимость лечения этим препаратом.

Литература:

1. Levine J, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 2002; 346: 752-763

2. Алекберова ЗС, Насонов ЕЛ., Решетняк ТМ., Раденска-Лоповок СГ. Антифосфолипидный синдром: 15 лет изучения в России В кн: Избранные лекции по клинической ревматологии. Москва, Медицина. Под редакцией В.А.Насоновой, Н.В.Бунчука 2001, 132-148.

3. Cuadrado, MJ. Treatment and monitoring of patients with antiphospholipid antibodies and thrombotic history (Hughes syndrome). Curr Rheumatol Rep 2002; 4:392

4. Roubeu RAS. Treatment of the antiphospholipid syndrome. Curr Opin Rheumatol 2002; 14: 238-242

5. Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA, Hughes GRV. Antiagregant and anticoagulant therapy in systemic lupus erythematosus and Hughes dyndrome. Lupus 2001;10: 241-245.

6. Derksen R.H,M., de Groot Ph G., Nieuwenhuis H,K,M Christiaens G,C.M.L. How to treat women with antiphospholipid antibodies in pregnancy. Ann. Rheum. Dis., 2001; 60: 1-3

7. Lockwood C.J., Schur P.H. Monitoring and treatment of pregnant women with the antiphospholipid antibody syndrome. UpToDate 2002; 10, No,2

8. Berman BL, Schur PH, Kaplan AA. Prognosis and therapy of the antiphospholipid antibody syndrome. UpToDate 2004; 11.3

9. Roubey RAS. New approaches to prevention of thrombosis in the antiphospholipid syndrome: hopes, trials, and tribulations. Arthritis Rheum 2003; 48: 3004-3008.

10. Насонов Е.Л. Современные подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома. Терапевт архив 2003;5:83-88.

11. Petri M. Evidence-based management of thrombosis in the antiphospholipid antibody syndrome. Curr Rheumatol Report 2003; 5: 370-373.

12. Salmon JE, Roman MJ. Accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus: implication for patients management. Curr Opin Rheumatol 2001; 13: 341-344

13. Wajed J, Ahmad Y, Durrington PN, Bruce IN. Prevention of cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus - proposed guidelines for risk factor management. Rheumatology 2004; 43: 7-12

14. Alarcon-Segovia D, Boffa MC, Branch W, et al. Prophylaxis of the antiphospholipid syndrome: a consensus report. Lupus 2003; 12: 499-503.

15. Erkan D, Merrill JT, Yazici Y et al. High Thrombosis rate after fetal loss in antiphospholipid syndrome: effective prophylaxis with aspirin. Arthr Rheum 2001; 44: 1466-1469.

16. Erkan D, Yazici Y, Peterson MG et al. A cross-sectional study of clinical thrombotic risk factors and preventive treatment in antiphospholipid syndrome. Rheumatology (Oxford) 2002; 41: 924-929.

17. Насонов Е.Л., Иванова М.М. Антималярийные (аминохинолиновые) препараты: новые фармакологические свойства и перспективы клинического применения Клин. фармакол. терапия 1998, 3:65-68.

18. Yoon KH. Sufficient evidence to consider hydroxychloroquine as an adjunct therapy in antiphospholipid antibody (Hughes`) syndrome. J. Rheumatol., 2002; 29; 1574-1575.

19. Meroni PL, Moia M, Derksen RHWM, et al. Venous thromboembolism in the antiphospholipid syndrome: management guidelines for second prophylaxis. Lupus 2003; 12: 504-507.

20. Brey RL, Chapman J, Levine SR et al. Stroke and the antiphospholipid syndrome: consensus meeting Taormina 2002. Lupus 2003; 12: 508-513.

21. Valentini KA, Hull RD. Clinical use of warfarin. UpToDate 2003; 12.1

22. Hirsh J, Fuster V, Ansell J, Halperin JL. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Guide to warfarin therapy. Circulation 2003; 107; 1692-1711.

23. van Dongen CJJ, Vink R, Hutten BA Buller HR, Prins MH. The incidence of recurrent venous thromboembolism after treatment with vitamin K antagonists in relation to time since first events. A meta-analysis. Arch Intern Med 2003; 163: 1285-1293.

24. Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA, Caetellino G, Hughes GRV. Systemic lupus erythematosus. Lancet 2001; 357: 1027-1032.

25. Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J, et al. A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome. New Engl J Med 2003; 349: 1133-1138.

26. Adam HP. Emergent use of anticoagulantion for treatment of patients with ischemic stroke. Stroke 2002; 33: 856-861.

27. Sandercock P, Gubitz G, Foley P, Counsell C. antiplatelet therapy for acute ischemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2003; CD00029

28. Ruiz-Irastorza G, Khamashta M, Hunt B et al. Bleeding and recurrent thrombosis in definite antiphospholipid syndrome. Analysis of a series of 66 patients with oral anticoagulation to a target international normalization ratio of 3.5. Arch Untern Med, 2002; 162: 1164-1169.

29. Moll, S, Ortel, TL. Monitoring warfarin therapy in patients with lupus anticoagulants. Ann Intern Med 1997; 127:177.

30. Robert, A, Le Querrec, A, Delahousse, B, et al. Control of oral anticoagulation in patients with the antiphospholipid syndrome - Influence of the lupus anticoagulant on international normalized ratio. Thromb Haemost 1998; 80:99.

31. Tripodi, A, Chantarangkul, V, Clerici, M, et al. Laboratory control of oral anticoagulant treatment by the INR system in patients with the antiphospholipid syndrome and lupus anticoagulant. Results of a collaborative study involving nine commercial thromboplastins. Br J Haematol 2001; 115: 672.

32. Решетняк ТМ, Широкова ИЕ, Кондратьева ДВЮ и соавт. Варфарин в комплексной терапии антифосфолипидного синдрома: предварительные результаты. Науно-практическая ревматология 2003; 3: 37-41.

33. Shulman S. Care of patients receiving long-term anticoagulant therapy. New Engl J Med 2003; 349: 675-683.

34. Weitz J.I. Low-molecular-weight heparins. New Engl J Med 1997; 337: 688-698.

35. Aherson RA, Cervera R, de Groot P, Erkan D, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): International consensus statement on classifacation criteria and treatment guidelanes. Lupus 2003; 12: 530-544.

36. Erkan D, Cervra R, Asherson RA. Catastrophic antiphospholipid syndrome; where do we stand. Arthritis Rheum 2003; 48: 3320-327.

37. Lockwood CJ, Schur PH. Monitoring and treatment of

Это состояние представляет собой одну из наиболее актуальных проблем медицины на сегодняшний день, поскольку затрагивает одновременно многие органы и системы, а диагностика его в ряде случаев затруднительна.

В данной статье мы попробуем разобраться, что же это за симптомокомплекс, почему он возникает, как проявляется, а также рассмотрим принципы диагностики, лечения и профилактики данного состояния.

Причины возникновения и механизмы развития антифосфолипидного синдрома

К сожалению, на сегодняшний день достоверные причины возникновения данного симптомокомплекса неизвестны. Считается, что это заболевание в ряде случаев является генетически обусловленным, такой его вариант называют первичным антифосфолипидным синдромом, и он определяется, как самостоятельная форма болезни. Гораздо чаще антифосфолипидный синдром развивается не сам по себе, а на фоне каких-либо других заболеваний или патологических состояний, основными из которых являются:

Также он может стать следствием приема ряда лекарственных препаратов: психотропных лекарственных средств, пероральных гормональных контрацептивов, гидралазина, новокаинамида и других.

При антифосфолипидном синдроме в организме больного образуется большое количество аутоантител к фосфолипидам, имеющим несколько разновидностей, расположенным на мембранах тромбоцитов и эндотелиоцитов, а также на нервных клетках.

У здорового человека частота обнаружения таких антител составляет 1-12%, увеличиваясь с возрастом. При заболеваниях, указанных выше, резко повышается продукция антител к фосфолипидам, что и приводит к развитию антифосфолипидного синдрома.

Антитела к фосфолипидам оказывают негативное воздействие на определенные структуры организма человека, а именно:

• эндотелиоциты (клетки эндотелия): снижают в них синтез простациклина, расширяющего сосуды и препятствующего агрегации тромбоцитов; угнетают активность тромбомодулина, вещества белковой природы, оказывающего антитромботический эффект; тормозят выработку факторов, препятствующих свертыванию, и инициируют синтез и высвобождение веществ, способствующих агрегации тромбоцитов;
• тромбоциты: антитела взаимодействуют с этими клетками, стимулируя образование веществ, усиливающих агрегацию тромбоцитов, а также способствуют быстрому разрушению тромбоцитов, что вызывает тромбоцитопению;
• гуморальные компоненты системы свертывания крови: снижают концентрацию в крови веществ, препятствующих ее свертыванию, а также ослабляют активность гепарина.

В результате описанных выше эффектов кровь приобретает повышенную способность к свертыванию: в сосудах, снабжающих кровью различные органы, образуются тромбы, органы испытывают гипоксию с развитием соответствующей симптоматики.

Клинические признаки антифосфолипидного синдрома

Со стороны кожи могут определяться следующие изменения:

• сосудистая сеть на верхних и нижних конечностях, чаще – на кистях, хорошо заметная при охлаждении – сетчатое ливедо;
• сыпь в виде точечных кровоизлияний, напоминающих внешне васкулит;
• подкожные гематомы;
• кровоизлияния в области подногтевого ложа (так называемый, «симптом занозы»);
• омертвение участков кожи в области дистальных отделов нижних конечностей – кончиков пальцев;
• длительно незаживающие язвенные поражения конечностей;
• покраснение кожи ладоней и подошв: подошвенная и ладонная эритема;
• подкожные узелки.

Для поражения сосудов конечностей характерны следующие проявления:

• хроническая ишемия вследствие нарушений тока крови ниже места, закупоренного тромбом: конечность холодная на ощупь, пульс ниже места тромбоза резко ослаблен, мышцы – атрофированы;
• гангрена: омертвение тканей конечности в результате длительной ишемии их;
• тромбоз глубоких или поверхностных вен конечностей: боли в области конечности, резкая отечность, нарушение ее функции;
• тромбофлебиты: сопровождаются выраженным болевым синдромом, повышением температуры тела, ознобом; по ходу вены определяется покраснение кожи и болезненные уплотнения под ней.

В случае локализации тромба в крупных сосудах могут определяться:

• синдром дуги аорты: давление на верхних конечностях резко повышено, диастолическое («нижнее») давление на руках и ногах значительно различается, на аорте при аускультации определяется шум;
• синдром верхней полой вены: отечность, посинение, расширение подкожных вен лица, шеи, верхней половины туловища и верхних конечностей; могут определяться кровотечения из носа, пищевода, трахеи или бронхов;
• синдром нижней полой вены: выраженные, разлитые боли в области нижних конечностей, паха, ягодиц, брюшной полости; отечность данных частей тела; расширенные подкожные вены.

Со стороны костной ткани могут отмечаться следующие изменения:

• асептический некроз кости: омертвение участка костной ткани в области суставной поверхности кости; чаще отмечается в области головки бедренной кости; проявляется болевым синдромом неопределенной локализации, атрофией прилежащих к области поражения мышц, нарушением движений в суставе;
• обратимый остеопороз, не связанный с приемом глюкокортикоидов: проявляется болевым синдромом в области поражения, при отсутствии факторов, которые могли бы их спровоцировать.

Проявлениями антифисфолипидного синдрома со стороны органа зрения могут являться:

• атрофия зрительного нерва;
• кровоизлияния в сетчатку;
• тромбоз артерий, артериол или вен сетчатки;
• экссудация (выделение воспалительной жидкости) вследствие закупорки артериол сетчатки тромбом.

Все эти состояния проявляются той или иной степени нарушениями зрения, носящими обратимый или же необратимый характер.

Со стороны почек проявления антифосфолипидного синдрома могут быть следующие:

• инфаркт почки: сопровождается резкой болью в пояснице, снижением диуреза, наличием примеси крови в моче; в ряде случаев протекает бессимптомно или же с минимальными клиническими проявлениями;
• тромбоз почечной артерии: внезапно возникают резкие боли в области поясницы, нередко сопровождающиеся тошнотой, рвотой, снижением диуреза, задержкой стула;
• почечная тромботическая микроангиопатия – образование микротромбов в клубочках – с последующим развитием хронической почечной недостаточности.

При локализации тромбов в сосудах надпочечников может развиться острая или хроническая надпочечниковая недостаточность, а также определяться кровоизлияния и инфаркты в области пораженного органа.

Поражение тромбами нервной системы проявляется, как правило, следующими состояниями:

• ишемическим инсультом: сопровождается слабостью, головокружением, парезами или параличами скелетной мускулатуры;
• мигренью: характеризуется интенсивными приступообразными болями в одной половине головы, сопровождающимися тошнотой и рвотой;
• постоянными мучительными головными болями;
• психиатрическими синдромами.

При поражении тромбами сосудов сердца определяются:

В случае тромбоза сосудов печени возможны инфаркты ее, синдром Бадда-Киари, узловая регенераторная гиперплазия.

Очень часто при антифосфолипидном синдроме отмечается всевозможная акушерская патология, но о ней будет сказано ниже в отдельном подразделе статьи.

Диагностика антифосфолипидного синдрома

В 1992 году были предложены клинические и биологические диагностические критерии антифосфолипидного синдрома. К клиническим критериям относятся:

• привычное невынашивание беременности;
• артериальные тромбозы;
• венозные тромбозы;
• поражение кожи – сетчатое ливедо;
• трофические язвы в области голеней;
• сниженный уровень тромбоцитов в крови;
• признаки гемолитической анемии.

К биологическим критериям относится повышенный уровень антител к фосфолипидам – IgG или IgM.

Достоверным диагноз «антифосфолипидный синдром» считают, если у пациента имеются 2 и более клинических и биологический критерий. В других случаях этот диагноз возможен или же не подтвержден.

В общем анализе крови могут быть выявлены следующие изменения:

• повышенная СОЭ;
• сниженный уровень тромбоцитов (в пределах*10 9 /л);
• повышенное содержание лейкоцитов;
• иногда – признаки гемолитической анемии.

В биохимическом анализе крови будет обнаружено:

• повышение уровня гамма-глобулина;
• при хронической почечной недостаточности – повышенный уровень мочевины и креатинина;
• в случае поражений печени – повышенное содержание АлАТ и АсАТ, щелочной фосфатазы, билирубина;
• увеличение АЧТВ в анализе на свертываемость крови.

Также могут быть проведены специфические иммунологические исследования крови, в которых определяются:

• антитела к кардиолипину, особенно IgG в высокой концентрации;
• волчаночный антикоагулянт (нередки ложноположительные или ложноотрицательные реакции);
• при гемолитической анемии – антитела к эритроцитам (положительная реакция Кумбса);
• ложноположительная реакция Вассермана;
• увеличенное число Т-хелперов и В-лимфоцитов;
• антинуклеарный фактор или антитела к ДНК;
• криоглобулины;
• положительный ревматоидный фактор.

Лечение антифосфолипидного синдрома

В лечении данного заболевания могут быть использованы препараты следующих групп:

1. Антиагреганты и антикоагулянты непрямого действия: аспирин, пентоксифиллин, варфарин.
2. Глюкокортикоиды (в случае антифосфолипидного синдрома, развившегося на фоне системной красной волчанки): преднизолон; возможно сочетание с иммуносупрессорами: Циклофосфамидом, Азатиоприном.
3. Аминохинолиновые препараты: Делагил, Плаквенил.
4. Селективные нестероидные противовоспалительные препараты: Нимесулид, Мелоксикам, Целекоксиб.
5. При акушерской патологии: иммуноглобулин внутривенно.
6. Витамины группы В.
7. Препараты полиненасыщенных жирных кислот (Омакор).
8. Антиоксиданты (Мексикор).

В сочетании с антикоагулянтной терапией в ряде случаев используют плазмаферез.

Широкого применения на сегодняшний день не получили, но являются достаточно перспективными в лечении антифосфолипидного синдрома препараты следующих групп:

• моноклональные антитела к тромбоцитам;
• антикоагулянтные пептиды;
• ингибиторы апоптоза;
• препараты системной энзимотерапии: Вобэнзим, Флогэнзим;
• цитокины: в основном, Интерлейкин-3.

Для предотвращения повторных тромбозов используют непрямые антикоагулянты (Варфарин).

В случае вторичной природы антифосфолипидного синдрома лечение его проводят на фоне адекватной терапии основного заболевания.

У 40% женщин с повторными случаями внутриутробной гибели плода причиной их является именно антифосфолипидный синдром. Тромбы закупоривают сосуды плаценты, в результате чего плод испытывает недостаток питательных веществ и кислорода, развитие его замедляется, и в 95% случаев вскоре он погибает. Кроме того, данное заболевание матери может привести к отслойке плаценты или же к развитию крайне опасного состояния, как для плода, так и для будущей матери - позднего гестоза.

Клинические проявления антифосфолипидного синдрома при беременности такие же, как и вне этого периода. Идеально, если данное заболевание было выявлено у женщины еще до наступления беременности: в этом случае при адекватных рекомендациях врачей и исполнительности женщины вероятность рождения здорового ребенка велика.

Прежде всего, беременность следует планировать после того, как в результате проводимого лечения нормализуются показатели крови.

С целью контроля состояния плаценты и кровообращения плода неоднократно в период беременности женщина проходит такое исследование, как ультразвуковая допплерометрия. Кроме этого, с целью предотвращения тромбообразования в сосудах плаценты и вообще, 3-4 раза за беременность ей назначают курс препаратов, улучшающих процессы обмена веществ: витамины, микроэлементы, антигипоксанты и антиоксиданты.

Если антифосфолипидный синдром диагностирован уже после зачатия, женщине может быть введен иммуноглобулин или гепарин в небольших дозах.

Прогноз

Прогноз при антифосфолипидном синдроме неоднозначен и напрямую зависит как от своевременности начала и адекватности терапии, так и от дисциплинированности больного, от соблюдения им всех предписаний врача.

К какому врачу обратиться

Лечение антифосфолипидного синдрома проводит врач-ревматолог. Так как большинство случаев болезни связано с патологией беременности, в терапии участвует акушер-гинеколог. Поскольку болезнь поражает многие органы, требуется консультация соответствующих специалистов - невролога, нефролога, офтальмолога, дерматолога, сосудистого хирурга, флеболога, кардиолога.

Лекация Хасиной М. Ю. на тему «Диагностика антифосфолипидного синдрома»:

Медицинский директор центра «Семейный источник» Вероника Уланова рассказывает о антифосфолипидном синдроме:

Помоги детям

Полезная информация

Обратитесь к специалистам

Телефон службы записи к врачам-специалистам Москвы:

Информация предоставляется с целью ознакомления. Не занимайтесь самолечением. При первых признаках заболевания обратитесь к врачу.

Адрес редакции:, г. Москва, 3-я Фрунзенская ул., 26

Антифосфолипидный синдром – чем грозит болезнь и как с ней бороться?

В состав всех клеток организма входят сложные эфиры высших жирных кислот и многоатомных спиртов. Эти химические соединения называются фосфолипидами, они отвечают за поддержание правильной структуры тканей, участвуют в обменных процессах и расщеплении холестерина. От концентрации данных веществ зависит общее состояние здоровья.

АФС-синдром – что это такое?

Около 35 лет назад ревматолог Грэм Хьюз обнаружил патологию, при которой иммунная система начинает вырабатывать специфические антитела против фосфолипидов. Они прикрепляются к тромбоцитам и сосудистым стенкам, взаимодействуют с белками, вступают в реакции обмена веществ и свертывания крови. И вторичный, и первичный синдром антифосфолипидных антител представляет собой аутоиммунное заболевание невыясненного происхождения. Этой проблеме больше подвержены молодые женщины репродуктивного возраста.

Антифосфолипидный синдром – причины

Ревматологам пока не удалось установить, почему возникает рассматриваемая болезнь. Есть информация, что антифосфолипидный синдром чаще диагностируется у родственников с аналогичным нарушением. Помимо наследственности специалисты предполагают еще несколько факторов, провоцирующих патологию. В таких случаях развивается вторичный АФС – причины выработки антител состоят в прогрессировании других заболеваний, влияющих на функционирование иммунной системы. Стратегия терапии зависит от механизмов возникновения болезни.

Первичный антифосфолипидный синдром

Указанный вид патологии развивается самостоятельно, а не на фоне каких-то нарушений в организме. Такой синдром антифосфолипидных антител сложно лечить из-за отсутствия провоцирующих его факторов. Часто первичная форма заболевания протекает почти бессимптомно и диагностируется уже на поздних этапах прогрессирования или при возникновении осложнений.

Вторичный антифосфолипидный синдром

Этот вариант аутоиммунной реакции развивается вследствие наличия других системных болезней или определенных клинических событий. Толчком к началу патологической выработки антител может стать даже зачатие. Антифосфолипидный синдром у беременных встречается в 5% случаев. Если рассматриваемая болезнь была диагностирована раньше, вынашивание значительно усугубит ее течение.

Заболевания, которые предположительно провоцируют антифосфолипидный синдром:

• вирусные и бактериальные инфекции;
• онкологические новообразования;
• узелковый периартериит;
• системная красная волчанка.

Антифосфолипидный синдром – симптомы у женщин

Клиническая картина патологии очень разнообразна и неспецифична, что затрудняет дифференциальную диагностику. Иногда нарушение протекает без каких-либо признаков, но чаще антифосфолипидный синдром проявляется в виде рецидивирующих тромбозов поверхностных и глубоких кровеносных сосудов (артерий или вен):

Распространенные симптомы у женщин:

• выраженный сосудистый рисунок на коже (сетчатое ливедо);
• инфаркт миокарда;
• мигрени;
• удушье;
• боли в грудной клетке;
• варикозная болезнь;
• тромбофлебит;
• инсульт;
• артериальная гипертензия;
• острая почечная недостаточность;
• асцит;
• ишемические атаки;
• сильный сухой кашель;
• некрозы костей и мягких тканей;
• портальная гипертензия;
• желудочно-кишечные кровотечения;
• тяжелые поражения печени;
• инфаркт селезенки;
• внутриутробная гибель плода;
• самопроизвольный выкидыш.

Антифосфолипидный синдром – диагностика

Подтвердить наличие описываемой патологии сложно, потому что она маскируется под другие болезни, имеет неспецифические признаки. Чтобы диагностировать заболевание доктора используют 2 группы классификационных критериев. Обследование на антифосфолипидный синдром сначала предполагает сбор анамнеза. К первому типу оценочных показателей относятся клинические явления:

1. Тромбоз сосудов. История болезни должна содержать один или более случаев повреждения вен или артерий, установленных инструментально и лабораторно.
2. Акушерская патология. Критерий учитывается, если имела место внутриутробная гибель плода после 10 недели вынашивания или наблюдались преждевременные роды до 34 недели беременности при отсутствии хромосомных, гормональных и анатомических дефектов со стороны родителей.

После сбора анамнеза врач назначает дополнительные исследования. Антифосфолипидный синдром подтверждается, когда присутствует сочетание одного клинического симптома и лабораторного критерия (минимум). Параллельно проводится ряд мероприятий дифференциальной диагностики. Для этого специалист рекомендует пройти обследования, исключающие схожие по течению заболевания.

Антифосфолипидный синдром – анализ

Выявить лабораторные признаки представленного нарушения помогает исследование биологических жидкостей. Доктор назначает сдать кровь на антифосфолипидный синдром для определения наличия в плазме и сыворотке антител к кардиолипинам и волчаночного антикоагулянта. Дополнительно могут быть обнаружены:

• криоглобулины;
• антитела к эритроцитам;
• Т- и В-лимфоциты в повышенной концентрации;
• антинуклеарный и ревматоидный фактор.

Как лечить антифосфолипидный синдром?

Терапия данного аутоиммунного расстройства зависит от его формы (первичная, вторичная) и выраженности клинических признаков. Сложности возникают, если у беременной женщины обнаружен антифосфолипидный синдром – лечение должно эффективно купировать симптомы болезни, предупреждать тромбозы, и параллельно не представлять опасности для плода. Для достижения стойких улучшений ревматологи используют комбинированный терапевтический подход.

Можно ли вылечить антифосфолипидный синдром?

Полностью избавиться от описываемой проблемы нельзя, пока не установлены причины ее возникновения. При антифосфолипидном синдроме необходимо применять комплексное лечение, направленное на снижение количества соответствующих антител в крови и предотвращение тромбоэмболических осложнений. При тяжелом течении заболевания требуется противовоспалительная терапия.

Основным способом устранения признаков указанной патологии является использование антиагрегантов и антикоагулянтов непрямого действия:

• ацетилсалициловая кислота (Аспирин и аналоги);
• Варфарин;
• Аценокумарол;
• Фенилин;
• Дипиридамол.

Как лечить антифосфолипидный синдром – клинические рекомендации:

1. Отказаться от курения, употребления алкоголя и наркотических веществ, оральных контрацептивов.
2. Скорректировать диету в пользу продуктов, богатых витамином К – зеленый чай, печень, листовые зеленые овощи.
3. Полноценно отдыхать, соблюдать режим дня.

Если стандартная терапия неэффективна, практикуется назначение дополнительных медикаментов:

• аминохинолинов – Плаквенил, Делагил;
• прямых антикоагулянтов – Клексан, Фраксипарин;
• глюкокортикоидов – Преднизолон, Метилпреднизолон;
• ингибиторов тромбоцитарных рецепторов – Тагрен, Клопидогрель;
• гепариноидов – Эмеран, Сулодексид;
• цитостатиков – Эндоксан, Цитоксан;
• иммуноглобулинов (внутривенное введение).

Народная медицина при антифосфолипидном синдроме

Действенных альтернативных способов лечения нет, единственный вариант – замена ацетилсалициловой кислоты натуральным сырьем. Антифосфолипидный синдром нельзя купировать с помощью народных рецептов, потому что природные антикоагулянты обладают слишком мягким действием. Перед применением любых альтернативных средств важно проконсультироваться с ревматологом. Только специалист поможет облегчить антифосфолипидный синдром – рекомендации врача следует соблюдать строго.

Чай со свойствами аспирина

• сухая кора белой ивы – 1-2 ч. ложки;
• кипяток –мл.

1. Растительное сырье тщательно промыть и измельчить.
2. Заварить ивовую кору кипятком, настоятьминут.
3. Пить раствор как чай 3-4 раза в сутки, можно подсластить по вкусу.

Антифосфолипидный синдром – прогноз

Все пациенты ревматолога с представленным диагнозом должны наблюдаться длительно и регулярно проходить профилактические осмотры. Долго ли можно прожить с антифосфолипидным синдромом, зависит от его формы, тяжести и наличия сопутствующих иммунологических нарушений. Если обнаружен первичный АФС с умеренными симптомами, своевременная терапия и предупреждающее лечение помогают избежать осложнений, прогноз в таких случаях максимально благоприятный.

Отяжеляющими факторами выступает сочетание рассматриваемой болезни с красной волчанкой, тромбоцитопенией, стойкой артериальной гипертензией и другими патологиями. В перечисленных ситуациях часто развивается антифосфолипидный сложный синдром (катастрофический), для которого характерно нарастание клинических признаков и повторяющиеся тромбозы. Некоторые последствия могут окончиться летально.

Антифосфолипидный синдром и беременность

Описанное заболевание является распространенной причиной невынашивания, поэтому все будущие мамы должны проходить профилактическое обследование и сдавать кровь на коагулограмму. Антифосфолипидный синдром в акушерстве считается серьезным фактором, провоцирующим гибель плода и выкидыш, но его наличие – не приговор. Женщина с таким диагнозом способна выносить и родить здорового малыша, если во время беременности будет соблюдать все рекомендации доктора и принимать антиагреганты.

Аналогичная схема применяется, когда планируется искусственное оплодотворение. Антифосфолипидный синдром и ЭКО вполне совместимы, только придется предварительно пройти курс противотромботических препаратов. Использование антикоагулянтов и антиагрегантов будет продолжаться весь период вынашивания. Эффективность такого лечения близка к 100%.

/ terapy / федер рекомендации / федер рекомендации / федеральные рекомендации / кардиология / Федеральные клинические рекомендации по лечению Антифосфолипидного синдрома

Общероссийская общественная организация

Ассоциация ревматологов России

Антифосфолипидный синдром (АФС) - симптомокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы (артериальный и/или венозный), акушерскую патологию (чаще синдром потери плода) и связан с синтезом антифосфолипидных антител (аФЛ): антикардиолипиновых антител (аКЛ) и/или волчаночного антикоагулянта (ВА), и/или антител к 2-гликопротеин I (анти-2-ГП I). АФС является моделью аутоиммунного тромбоза и относится к приобретенным тромбофилиям .

Код МКБ 10 - Д68.8 (в разделе другие нарушения свертывания крови; коагуляционные дефекты, связанные с наличием «волчаночных антикоагулянтов»

О00.0 спонтанные при патологической беременности)

Таблица 1.Диагностические критерии АФС

Один или более клинических эпизодов артериального, венозного или тромбоз мелких сосудов в любой ткани или органе. Тромбоз должен быть подтвержден воспроизведением изображения или допплеровским исследованием или морфологически, за исключением поверхностных венозных тромбозов. Морфологическое подтверждение должно быть представлено без наличия значительного воспаления сосудистой стенки.

а) один или более случаев внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 недель гестации (нормальные морфологические признаки плода документированы на УЗИ или непосредственным осмотром плода) или

б) один или более случаев преждевременных родов морфологически нормального плода до 34 недель гестации из-за выраженной преэклампсии или эклампсии, или выраженной плацентарной недостаточности или

в) три или более последовательных случаев спонтанных абортов до 10 недель гестации (исключение – анатомические дефекты матки, гормональные нарушения, материнские или отцовские хромосомные нарушения)

Антитела к кардиолипину IgGилиIgMизотипов, выявляемые в сыворотке в средних или высоких титрах, по крайней мере, 2 раза в течение 12 нед, с помощью стандартизованного иммуноферментного метода.

Антитела к b2-гликопротеинуIIgGи/илиIgMизотип, выявляемые в сыворотке в средних или высоких титрах, по крайней мере, 2 раза в течении 12 нед, с помощью стандартизованного иммуноферментного метода.

Волчаночный антикоагулянт в плазме, в двух или более случаях исследования с промежутком не менее 12 недель, определяемый согласно рекомендациям Международного Общества Тромбозов и Гемостаза (исследовательская группа по ВА/фосфолипид-зависимым антителам)

а) удлинение времени свертывания плазмы в фосфолипид-зависимых коагулогических тестах: АПТВ, КВС, протромбиновое время, тесты с ядами Рассела, текстариновое время

б) отсутствие коррекции удлинения времени свертывания скрининговых тестов в тестах смешивания с донорской плазмой

в) укорочение или коррекция удлинения времени свертывания скрининговых тестов при добавлении фосфолипидов

д) исключение других коагулопатий, как, например ингибитора VIIIфактора свертывания крови или гепарина (удлиняющих фосфолипид-зависимые тесты свертывания крови)

Примечание. Определенный АФС диагностируется при наличии одного клинического и одного серологического критерия. АФС исключается если менее 12 недель или более 5 лет выявляются аФЛ без клинических проявлений или клинические проявления без аФЛ. Наличие врожденных или приобретенных факторов риска тромбозов не исключает АФС. Больные должны быть стратифицированы с а) наличием и б) отсутствием факторов риска тромбозов. В зависимости от позитивности по аФЛ рекомендовано разделять больных АФС по следующим категориям: 1. выявление более одного лабораторного маркера (в любой комбинации); IIа. Только ВА; IIв. только аКЛ; только антитела к b2-гликопротеину I .

Определённый профиль аФЛ может быть идентифицирован как высокий или низкий риск для последующих тромбозов

Таблица 2. Высокий и низкий риск наличия различных аФЛ для последующих тромбозов

Позитивность по волчаночному антикоагулянту (ВА)

Позитивность трёх типов антифосфолипидных антител (ВА + антител к кардиолипину (аКЛ) + анти-β 2- гликопротеина1 антитела (а- β 2- ГП1)

Изолированная постоянная позитивность по аКЛ в высоких и средних уровнях a

Изолированное периодически повышение каждого из аФЛ в средних и низких уровнях

a Исследовано только для системной красной волчанки (СКВ)

Рекомендации градуированы согласно системе Американской Коллегии торакальных врачей (AmericanCollegeofChestPhisicians(ACCP) : сила рекомендаций исходит из соотношения риск/преимущества: класс 1: «сильная» рекомендация = «мы рекомендуем»; класс 2 «слабая» рекомендация = «мы советуем». Качество доказательств градуируется: научные доказательства высокого качества =А; среднего качества =В; низкого или очень низкого качества = С, таким образом имеется 6 возможных классов рекомендаций: 1А; 1В; 1С; 2А; 2В;2С.

Дифференциальный диагноз АФС зависит от имеющихся клинических проявлений. Имеется ряд генетически детерминированных и приобретенных заболеваний, которые приводят к рецидивирующей потере беременности, тромбоэмболическим осложнениям или одновременно к тем и другим(табл. 3).

Таблица 3. Дифференциальная диагностика антифосфолипидного синдрома

СЛ, дистальная гангрена конечностей, язвы кожи, некрозы кожи, поражение ЦНС, почек

Облитерирующий тромбоангиит (болезнь Бюргера–Винивартера)

Рецидивирующий мигрирующий флебит, дистальная гангрена конечностей, язвы кожи, некроз кожи, инфаркт миокарда, тромбоз сосудов брыжейки, поражение ЦНС

Геморрагические высыпания на коже, язвы и некроз кожи, поражение почек

Височный артериит (болезнь Хортона)

Тромбоз артерий сетчатки, головные боли

Неспецифический аортоартериит (болезнь Такаясу)

Синдром дуги аорты, поражение клапанов сердца

ТТП (болезнь Мошковица)

Рецидивирующие тромбозы сосудов различного калибра, тромбоцитопения, гемолитическая аутоиммунная анемия

Рецидивирующие тромбозы сосудов различного калибра, поражение почек, гемолитическая анемия, геморрагии

Язвы и некрозы кожи, ливедо-васкулит

Острая ревматическая лихорадка

Формирование пороков сердца, тромбозы сосудов различной локализации (чаще ЦНС и конечностей) по механизму кардиогенной тромбоэмболии

Тромбозы, гематологические нарушения, ливедо

Ливедо, дистальная гангрена конечностей, язвы кожи

Наследственные (в результате мутаций свертывающих факторов, плазменных антикоагулянтов)

Рецидивирующие тромбозы сосудов различного калибра и локализации, кожные язвы

Тромбоэмболические осложнения, тромбоцитопения, кожные язвы

Туберкулез, вирусные гепатиты и др.

Тромбоэмболии, поперечный миелит, ливедо

Дифференциальный диагноз с тромбоэмболическими заболеваниями зависит от вовлеченного сосудистого ложа (венозного, артериального или обоих).

При венозных окклюзиях, если определяется только венозный тромбоз или ТЭЛА, в круг дифференциального диагноза включают:

приобретенные и генетические тромбофилии;

неопластические и миелопролиферативные заболевания;

Лица с венозными тромбозами моложе 45 лет с наличием родственников I степени родства с тромбозами в молодом возрасте должны исследоваться на генетическе тромбофилии. На сегодня ясно, что исследование аФЛ следует проводить при некоторых эндокринных заболеваниях: болезни Аддисона и гипопитуитаризме (синдроме Шихена). Хотя указание на венозный тромбоз является показателем тромбофилического статуса, в то же время некоторые сопутствующие клинические проявления могут быть признаком системного заболевания с более высоким риском венозного тромбоза. Например, указание в анамнезе на болезненные язвы слизистых во рту и гениталиях у молодых пациентов с венозными тромбозами должно наводить на диагноз болезни Бехчета, при которой подобно АФС поражаются сосуды любого калибра.

При выявлении тромбоза только артериального русла исключаются следующие заболевания:

эмболии (при мерцательной аритмии, миксоме предсердия, эндокардите, холестероловые эмболы), инфаркт миокарда с тромбозом желудочков сердца;

декомпрессионные состояния (Кессонова болезнь);

Особого внимания требуют молодые пациенты с инсультами, у которых более чем в 18% случаев выявляются аФЛ в крови (Калашникова Л.А.). Некоторые аФЛ-позитивные больные могут иметь клинические проявления, сходные с рассеянным склерозом, которые являются следствием множественных церебральных инфарктов, подтвержденных методами нейровизуализации (МРТ). Подобный тип повреждения ЦНС отмечается при рассеянном склерозе и церебральной аутосомно-доминирующей артериопатии с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией. Этих пациентов необходимо тщательно расспрашивать о наличии в семьях родственников с инсультами и деменцией в молодом возрасте. При исследовании аутопсий подобных случаев находят множественные глубокие мелкие инфаркты мозга и диффузную лейкоэнцефалопатию. Данный генетический дефект сцеплен с 19-й хромосомой.

При сочетанных тромбозах (артериального и венозного) в круг дифференциального диагноза включаются:

нарушения в системе фибринолиза (дисфибриногенемия или дефицит активатора плазминогена);

миелопролиферативные заболевания, полицитемия;

парадоксальная ночная гемоглобинурия;

гипервязкость крови, например, при макроглобулинемии Вальдстрема, серповидноклеточная болезнь и т.д.;

При сочетании рецидивирующих окклюзий микроциркуляторного русла с тромбоцитопенией дифференциальный диагноз проводится между тромботическими микроангиопатиями (табл. 4).

Таблица 4. Основные клинические и лабораторные признаки, связанные с тромбоцитопенией при антифосфолипидном синдроме и тромботическими микроангиопатиями

Антитела к тромбоцитам

Прямая реакция Кумбса позитивна

Примечание: АФС - антифосфолипидный синдром, КАФС - катастрофический АФС, ТТП - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание, АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время, ПДФ - продукты деградации фибриногена, АНФ - антинуклеарный фактор, аФЛ - антифосфолипидные антитела.

*отрицательный тест смешивания (при определении волчаночного антикоагулянта).

# позитивный тест смешивания (при определении волчаночного антикоагулянта).

≠ ТТП может быть ассоциирована с СКВ.

§ ДВС может быть ассоциирован с КАФС.

Дифференциальный диагноз между АФС и тромботическими ангиопатиями часто сложен. Необходимо учитывать, что незначительная тромбоцитопения при АФС может быть связана с активацией тромбоцитов и их потреблением; многие клинические и лабораторные проявления могут быть общими для СКВ и ТТП. ТТП может развиться у больных СКВ и, наоборот, аФЛ могут быть при ТТП, гемолитико-уремическом синдроме и HELLP-синдроме, а ДВС отмечается при КАФС. Исследование аФЛ как скрининговых тестов показано пациентам с тромбоцитопенией неясного генеза, особенно беременным с тромбоцитопенией, когда риск развития геморрагий из-за тромбоцитопении и риск тромбоза из-за аФЛ ухудшает исход, как у плода, так и у матери.

Кожные проявления, среди которых наиболее частое ливедо, может иметь место при различных ревматических заболеваниях. Более того, кожные некрозы, кожные язвы, изменение окраски кожи от бледности до покраснения требует исключения и системных васкулитов, а также вторичных васкулитов на фоне инфекций. Гангренозная пиодермия также часто является кожным проявлением системных ревматических заболеваний, но имеются сообщения случаев.

Патология клапанов сердца требует исключения инфекционного эндокардита, хронической ревматической лихорадки. В таблице 5 и 6 приведены признаки, встречающиеся при этих патологиях. Как видно, имеется ряд схожих признаков. Ревматическая лихорадка (РЛ) и АФС - два заболевания со сходной клинической картиной. Пусковым фактором в обеих патологиях является инфекция. При РЛ доказан инфекционный агент - b-гемолитический стрептококк группыStreptococcus pyogenes . Молекулярная мимикрия между микробом и молекулами ткани сердца объясняет этиологию заболевания РЛ, подобные механизмы имеют место и при АФС. Сроки развития заболевания после инфекции при РЛ и АФС разные. РЛ индуцируется в первые три недели после инфекции, имеется четкая связь с перенесенной стрептококковой инфекцией, тогда как при АФС большинство случаев развивается по механизму «удар и пробег», т.е. развитие заболевание отсрочено во времени. Характер поражения клапанов сердца также различен. При АФС стенозы клапанов развиваются редко и, в отличие от ревматического стеноза, у этих больных, по нашим данным, не отмечалось спаяния комиссур, сужение отверстия обусловливалось большими тромбоэндокардиальными наложениями и деформацией створок.

Таблица 5. Дифференциальный диагноз поражения клапанов сердца при антифосфолипидном синдроме, ревматической лихорадке и инфекционном эндокардите

Диффузное утолщение или локальное средней части створки или основания ее

Ограниченное утолщение клапана с вовлечением верхней части, утолщение хорды и слияние, кальцификация клапана

Ограниченные наложения на предсердной поверхности или аортальной, или предсердно-желудочковой с разрывом клапана

Таблица 6. Схожие проявления антифосфолипидного синдромаи острой ревматической лихорадкой (ОРЛ) (Blank M. и соавт., 2005)

Деформация клапанов сердца

Фиброз (коллаген IV)

Поражение ЦНС (хорея)

Streptococcus pyogenes и др.

Инфильтрация тканей лимфоцитами

Включая Т, реагирующие с М-протеином клетки

Включая Т, реагирующие с b2 ГП1

Экспрессия молекул адгезии

M-протеину и миозину,GlcNA, ламинину,b2 ГП1

b2 ГП1 к кардиолипину и протромбину, аннексину-V, М-протеину

Акушерская патология АФС также требует лабораторного подтверждения и исключения других причин потери беременности. Это и генетические тромбофилии, и воспалительная патология половых органов. АФЛ могут выявляться при инфекционных заболеваниях в низких или средних позитивных уровнях, а для исключения связи с инфекцией необходимы повторные исследования аФЛ через 12 недель.

В заключение следует подчеркнуть, что АФС - это антителоиндуцированный тромбоз, основой диагноза которого наряду с клиническими проявлениями является обязательное наличие серологических маркеров. Акушерскую патологию при АФС следует рассматривать как тромботическое осложнение. Однократное исследование аФЛ не позволяет верифицировать или исключить АФС.

Ведение пациентов с артериальными и/или венозными тромбозами и аФЛ, не набирающих критерий для достоверного АФС (серологические маркёры в низких уровнях), не отличается от ведения аФЛ негативных больных с подобными тромботическими исходами (уровень доказательства 1С)

Комментарии. Данные системного обзора свидетельствуют, что пациенты с венозным тромбоэмболизмом и аФЛ, даже если они не набирают лабораторные критерии для диагноза АФС, лечение антикоагулянтами не отличается от ведения больных с тромбозами, не связанными с аФЛ . Обычно вначале назначаются гепарины: нефракционированный (обычный), или низко-молекулярные, или пентасахариды, с последующим переводом на приём антагонистов витамина К (АВК) (варфарин).

Рекомендовано больным с определённым АФС и первым венозным тромбозом назначение антагонистов витамина К (АВК) с целевым значением международного нормализованного отношения (МНО) в пределах 2,0-3,0 (уровень доказательства 1В)

 

Возможно, будет полезно почитать:

• Патриарх кирилл запретил актеру и священнику ивану охлобыстину служить в церкви Охлобыстин церковный сан ;
• Иван охлобыстин - биография, информация, личная жизнь Почему охлобыстин ушел из священников ;
• Ужин для ребенка 4 лет рецепты меню ;
• Принципы функционирования бюджетной системы РФ ;
• Особенности размещения населения на территории земли Население земли размещается равномерно средняя плотность населения ;
• Тонька-пулеметчица — cтрашная судьба страшного человека Фильм палач тонька пулеметчица реальная история ;
• Как поздравить начальницу с юбилеем? ;
• Российские студенты выиграли чемпионат мира по программированию Вот они, герои ;